Комбіновані протимікробні препарати для застосування у ветеринарній медицині

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державний науково-дослідний контрольний інститут ветеринарних препаратів та кормових добавок

Національне агентство ветеринарних препаратів та кормових добавок

Комбіновані протимікробні препарати для застосування у ветеринарній медицині

Н.В. Остапів, завідувач сектору,

Ю.М. Косенко, д-р біол. наук,

Л.Є. Зарума, канд. фарм. наук

У статті представлені результати аналізу зареєстрованих в Україні комбінованих протимікробних ветеринарних препаратів станом на 01.01.2018 року. Найчастіше в комбінаціях використовують триметоприм і сульфаніламіди (21,8 %), групи пеніцилінів (19,54 %) та тетрациклінів (19,54 %) з різними протимікробними речовинами. Пероральні форми комбінованих препаратів (65 %) переважають над ін'єкційними (35 %). Окремо, за важливістю, виділена група комбінованих протимікробних препаратів, до складу яких входить колістин.

Ключові слова: КОМБІНОВАНІ ПРОТИМІКРОБНІ ПРЕПАРАТИ, РЕЗИСТЕНТНІСТЬ МІКРООРГАНІЗМІВ, КОЛІСТИН, ПЕНІЦИЛІНИ, ТЕТРАЦИКЛІНИ.

COMBINATIONS OF ANTIMICROBIALS FOR APPLICATION IN VETERINARY MEDICINE

Keywords: COMBINATIONS OF ANTIMICROBIAL PREPARATIONS, MICROORGANISMS' ANTIBIOTIC RESISTANCE, COLISTIN, PENICILLIN, TETRACYCLINE.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЕ

В статье представлены результаты анализа зарегистрированных в Украине комбинированных противомикробных ветеринарных препаратов по состоянию на 01.01.2018 года. Наиболее часто в комбинациях используют триметоприм и сульфаниламиды (21,8 %), группы пенициллина (19,54 %) и тетрациклинов (19,54 %) с различными противомикробными действующими веществами. Пероральные формы комбинированных препаратов (65%) преобладают над инъекционными (35 %). Отдельно, по значимости, выделенная группа комбинированных противомикробных препаратов, в состав которых входит колистин.

Ключевые слова: КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ, КОЛИСТИН, ПЕНИЦИЛЛИНЫ, ТЕТРАЦИКЛИНЫ.

У багатьох випадках протимікробні препарати є незамінними засобами у лікуванні захворювань, як у гуманній медицині, так і у ветеринарній. Деякі антибіотики призначені виключно для лікування тварин, але більшість протимікробних препаратів, що застосовують у ветеринарії, належать до тих же антимікробних класів, що і для лікування людей. Тому однією із найбільших загроз для здоров'я людей і тварин є виникнення резистентних штамів мікроорганізмів до антибіотиків. У 1948 році був зареєстрований перший випадок виявлення резистентного штаму до пеніциліну. З цього часу було винайдено та застосовано нові протимікробні лікарські засоби, але антибіотикорезистентність лишається однією із світових проблем [6,7]. Проте протягом останніх 30 років людство не винайшло нових антибіотиків, тому як у гуманній, так і у ветеринарній медицині почали застосовувати препарати з комбінацією протимікробних речовин різних класів. Найбільш відомими серед таких комбінацій є сульфаніламіди-триметоприм, бензилпеніциліни-стрептоміцин, лінкоміцин- спектиноміцин, амоксицилін-клавуланова кислота та інші. Ці комбінації дали можливість ефективно лікувати інфекційні захворювання, які були спричинені кількома мікроорганізмами. Проте виникає загроза появи нових мультирезистентних штамів мікроорганізмів. Тому у Європейському Союзі та Сполучених Штатах Америки рекомендовано до реєстрації та використання у ветеринарній практиці комбіновані протимікробні препарати для системного застосування, які мають у своєму складі не більше двох діючих речовин [11]. В Україні є тенденція до збільшення кількості комбінованих протимікробних препаратів, які у своєму складі містять більше двох діючих речовин [1,2].

Окремо необхідно відзначити комбіновані препарати у складі яких є колістин. Колістин з 1950 р. широко використовується при лікуванні інфекційних захворювань травного каналу, спричинених неінвазивною Escherichia coli спочатку у свиней, а пізніше і у птиці, великої рогатої худоби, овець, кіз та кролів [12]. У звіті ESVAC за 2013 рік, який охоплював 26 країн-членів ЄС, цей антибіотик з групи поліміксинів займав п'яте місце в обсягах продажів із сегментом 6,1% після тетрациклінів (36,7%), пеніцилінів (24,5%), сульфаніламідів (9,6%) і макролідів (7,4%) [14]. Комбінації колістину з іншими протимікробними препаратами застосовуються для лікування інфекційних захворювань у продуктивних тварин при дозуванні груповим методом в Україні та деяких країнах -членах ЄС [1, 2, 14]. Проте у 2014-16 рр. рекомендації ЕМА/CVMP щодо застосування колістину з огляду на дозування і період виведення були переглянуті і Комітет з ветеринарних лікарських засобів (CVMP), враховуючи баланс ризик/користь для громадського здоров'я рекомендує використовувати його у добовій дозі 100 000 МО на 1 кг м.т. для телят, ягнят, свиней і у добовій дозі 75 000 МО на 1 кг м.т. для птиці впродовж 3-5 діб. Максимальна тривалість застосування повинна не перевищувати 7 діб [14]. Не рекомендується застосовувати колістин для лікування коней, для профілактики інфекційних захворювань травного каналу у цільових видів тварин, зазначених вище, а також при інфекційних захворюваннях, спричинених Salmonella spp.

Колістин є критично важливим антибіотиком у гуманній медицині і призначений для лікування важких інфекційних захворювань, спричинених мікрофлорою, резистентною до карбапенемів, особливо у країнах Східної Європи, до яких належить й Україна [16]. Приймаючи список протимікробних речовин від Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) як вихідний з огляду на появу колістин-резистентних штамів Enterobacteriaceae, які можуть передаватись від тварин до людей та співвідношення ризик/користь для громадського здоров'я [16], Європейська Медична Агенція (EMA) підготувала категоризацію HP-CIA на основі ступеня ризику для людей через розвиток резистентності після застосування антибіотиків у тварин в Європі. Згодом у цей список потрапив і колістин [13, 14]. У 2016 році ЕМА рекомендувала зменшити використання його і вилучила із застосування всі ветеринарні препарати в комбінаціях з колістином для перорального застосування [14]. Тому, метою дослідження було: проаналізувати кількість зареєстрованих комбінованих препаратів, їх склад та вид лікарської форми.

Інформацію про кількість комбінованих протимікробних препаратів для системного застосування отримували шляхом інформаційно-пошукового аналізу звітів ESAC-Net, ESVAC, EMA, CVMP, OIE, ВООЗ та Державного реєстру ветеринарних препаратів України для системного застосування з 01.01.2013 по 01.01.2018 року. Застосовані методи дослідження: бібліографічний, структурного аналізу.

У наш час все більше лікарів ветеринарної медицини частіше призначають антибіотики у комбінаціях. Показання до застосування комбінованих препаратів антибіотиків [4, 8]:

1. Лікування змішаних бактеріальних інфекцій. Розширення спектру антибактеріальної активності при інфекціях, які викликані асоційованою мікрофлорою, особливо у випадку проведення емпіричної терапії.

2. Досягнення синергетичної антимікробної дії, щодо особливо стійких штамів (наприклад, Pseudomonas aeruginosa);

3. Зменшення ризику розвитку резистентності мікроорганізмів, особливо при хронічних інфекціях [8].

Як правило, бактеріостатичні речовини діють одна з одною у доповнюваній формі, тоді як бактерицидні речовини часто є синергічними при комбінації [5]. Слід уникати комбінацій антибіотиків з бактерицидною та бактеріостатичною дією через можливі антагоністичні ефекти [5]. В ідеалі, протимікробний відбір повинен ґрунтуватися на різних механізмах дії та на комплементарних спектрах активності. Приклади комбінованої терапії для змішаних інфекцій включають застосування кліндаміцину, метронідазолу або напівсинтетичних пеніцилінів у поєднанні з аміноглікозидами (за їх ефективність проти грамнегативних мікрорганізмів). Синергічну дію спостерігають на прикладі комбінації клавуланової кислоти з амоксициліном, при якій перша діюча речовина запобігає деструкції Я-лактамаз другоїдіючої речовини. Прикладом класичної доповнюваної бактеріостатичної дії можна вважати комбінацію лінкозамідів та спектиноміцину [15].

Нами проаналізовано ринок зареєстрованих протимікробних препаратів для системного застосування за 5 років. З 2013 по 2017 роки в Україні було зареєстровано та перереєстровано 616 протимікробних ветеринарних препаратів, з них 174 комбіновані препарати (28,29 %), серед який 79 препаратів іноземного виробництва (45,4%) та 95 препаратів вітчизняного виробництва (54,6 %) (рис. 1).

Рис. 1. Кількість зареєстрованих протимікробних ветеринарних препаратів в Україні та їх виробників за період 01.01.2013-01.01.2018 рр.

комбінований протимікробний ветеринарний

За цими даними проведено статистичну обробку кількості комбінованих протимікробних препаратів за шляхами (способами) введення препаратів:

- для перорального застосування зареєстровано - 113 препаратів (65 %);

- для ін'єкційного застосування зареєстровано - 61 препарат (35 %) (рис. 2).

Рис. 2. Розподіл зареєстрованих протимікробних ветеринарних препаратів в Україні за видами лікарських форм у період 01.01.2013-01.01.2018 рр.

Перше місце за кількістю позицій і часткою в сегменті займає комбінація сульфаніламідів з триметопримом - 38 (21,8 %) (рис. 3).

Рис. 3. Відсотковий склад комбінованих протимікробних ветеринарних препаратів на ринку України за період 01.01.2013-01.01.2018 рр.

Цю комбінацію діючих речовин застосовують, як перорально, так і ін'єкційно у відповідних лікарських формах (порошках, таблетках, розчинах для ін'єкцій). Комбінації сульфаніламідів з триметопримом застосовують для лікування тварин при захворюваннях травного каналу, органів дихання та сечостатевої системи, шкіри та м'яких тканин, ранової інфекції [9].

На другому місці є комбінація пеніцилінів з іншими протимікробними речовинами (прокаїну бензилпеніцилін-бензатину бензилпеніцилін, прокаїну бензилпеніцилін-неоміцину сульфат, бензилпеніцилін-дигідрострептоміцину сульфат, амоксицилін-клавуланова кислота) - 34 (19,54 %). Найчастіше ці комбінації застосовують у лікарських формах для ін'єкційного введення при лікуванні захворювань травного каналу, органів дихання та сечостатевої системи, суглобів, шкіри та м'яких тканин, а також для попередження післяопераційних інфекцій [3].

На третьому місці - комбінації антибіотиків групи тетрациклінів з іншими протимікробними речовинами (макролідами, сульфаніламідами, флоуорфеніколом, тіамуліном, гентаміцином) - 32 (18,39 %). Такі препарати застосовують для лікування захворювань органів травного каналу та органів дихання [10 ].

Зазначені комбінації протимікробних речовин є обґрунтованими за фармакологічними і терапевтичними характеристиками. Вони володіють подібними фармакокінетичними параметрами (періодами абсорбції, вивільнення, мають практично ідентичні значення біологічної доступності), синергічно впливають на збудників інфекції, тому при комбінованому застосуванні виявляють кращий терапевтичний ефект [13], який забезпечує скорочення періоду лікування. Цей чинник має важливе значення при лікуванні інфекційних захворювань у продуктивних тварин, оскільки сприяє зменшенню економічних збитків, як для виробників продуктів харчування, так і для витрат на лікування захворювання. При оцінці економічної доцільності комбінованих протимікробних препаратів варто зауважити такий важливий параметр як період виведення, який повинен бути встановлений для кожної окремої комбінації активно діючих протимікробних речовин і зазначений для окремих видів тварин (велика рогата худоба, вівці, кози, свині, птиця, риба), а також для окремих продуктів тваринного походження, які призначені для харчування людей (молоко, яйця, м'ясо, печінка тощо).

Як ми вже зазначали, окремою групою за важливістю є комбіновані протимікробні препарати, що містять колістин та інші речовини. В Україні зареєстровано 30 препаратів у різних комбінаціях, 28 з яких призначені для застосування перорально (рис. 4).

Рис. 4. Розподіл зареєстрованих протимікробних ветеринарних препаратів з колістином на ринку України за видом лікарських форм у період 01.01.2013-01.01.2018 рр.

Для підвищення безпеки застосування колістину при лікуванні тварин і зменшення негативного впливу на здоров'я людей важливо дотримуватись рекомендацій ЕМА та ВООЗ [11, 14].

Аналізуючи весь перелік зареєстрованих в Україні комбінованих протимікробних ветеринарних препаратів, нами виявлено, що 53 препарати мають у своєму складі 3 та більше діючих речовин (рис. 5).

Рис. 5. Кількість зареєстрованих багатокомпонентних протимікробних ветеринарних препаратів в Україні за період 01.01.2013-01.01.2018 рр.

Усі ці комбіновані ветеринарні препарати застосовують, в основному, для продуктивних тварин і лише 7 препаратів для собак, котів, голубів та інших непродуктивних тварин. У зв'язку з великим вибором комбінованих протимікробних препаратів необхідно обґрунтовано та раціонально підходити до застосування їх у ветеринарній медицині. Слід враховувати показання до застосування для цільових видів тварин, а також рекомендації міжнародних організацій щодо виваженого використання протимікробних препаратів з метою подолання резистентності мікроорганізмів.

Висновки

1. Аналіз комбінованих протимікробних ветеринарних препаратів дозволив встановити певні закономірності, які підтверджують їх доцільність з огляду на фармакотерапевтичні та економічні параметри, які враховуються при антибіотикотерапії продуктивних тварин.

2. Важливою частиною боротьби з антибіотикорезистентністю є зменшення застосування антибіотиків у ветеринарній практиці, особливо критично важливих для гуманної медицини, яке можливе при виконанні заходів із покращення біобезпеки тварин та їх вакцинації.

3. При експертній оцінці комбінованих протимікробних препаратів, потрібно враховувати рекомендації щодо раціональності композицій з метою недопущення до застосування у ветеринарній медицині необґрунтованих поєднань антибіотиків в одній лікарській формі.

Перспективи досліджень. Планується продовження аналізу зареєстрованих комбінованих протимікробних ветеринарних препаратів та надання рекомендацій, щодо їх застосування у ветеринарній медицині.

Література

1. Довідник ветеринарних препаратів / кол. авт.: В. М. Горжеєв, І. Я Коцюмбас, Ю. М. Косенко та ін.; укладачі: О. С. Везденко та ін. -- Львів. ТзОВ «ВФ «Афіша», 2013. -- 1596 с.

2. Довідник ветеринарних препаратів / кол. авт.: І. Я. Коцюмбас, Ю. М. Косенко, Т. Р. Левицький та ін.; укладачі: М.Ю. Бух, О. С. Везденко та ін. - Львів. ТзОВ «ВФ «Афіша», 2017. - 1632 с.

3. Перспективи застосування антимікробних препаратів у птахівництві / Ю. М. Косенко, І. К. Авдос'єва, В. П. Музика та ін. // Науково-технічний бюлетень Інституту біології тварин та ДНДКІ ветпрепаратів. - Львів, 2010. - Вип. 11, № 1. - С. 190-203.

4. Особливості ефективного застосування протимікробних препаратів при актинобацилярній плевропневмонії свиней / В. П. Музика, І. К. Авдос'єва, І. В. Собко, В. В. Регенчук // Науково-технічний бюлетень ДНДКІ ветпрепаратів і Інституту біології тварин, Львів. 2015. - Вип. 16, № 1. - С. 77-82.

5. Public health consequences of use of antimicrobial agents in food animals in the United States. / A. D. Anderson, J. M. Nelson, S. Rossiter, F. J. Angulo // Microb. Drug Resist. - 2003. - Vol. 9. - P. 373-379. doi: 10.1089/107662903322762815.

6. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. Fifth Edition. / Editors: Giguere S., F. Prescott J. F., Dowling P. M. - 2013. - Wiley @ Sons,Inc. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://ivo.ir/Portal/File/ShowFile.aspx?ID=c33b1dc5-4fce-4576-bea3-34efc43b42ad

7. Antimicrobial resistance: Responsible and prudent use of antimicrobial agents in veterinary medicine / F. Anthony, J. Acar, A. Franklin, et al. // Rev. Sci. Tech. 2001. - Vol. 20. -

P.829-839. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11732425

8. Boothe D. M. Combination Therapy. - MDS Manuals. Veretinary Manual. - 2018. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://www.msdvetmanual. com/pharmacology/chemotherapeutics-introduction/combination-therapy

9. Boothe D. M. Sulfonamides and Sulfonamide Combinations. - MDS Manuals. Veretinary Manual. - 2018. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://www.msdvetmanual. com/pharmacology/chemotherapeutics-introduction/combination-therapy

10. Antibiotics used most commonly to treat animals in Europe. /N. De Briyne, J. Atkinson, S. P. Borriello, L. Pokludova // VetRecord. - 2014. - Vol. 175, № 13. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://veterinaryrecord.bmj.com/content/early/2014/06/04/vr.102462

11. Guidelines for the prudent use of antimicrobials in veterinary medicine (2015/C 299/04) [Електронний ресурс]. - Режим доступу: https://ec.europa.eu/health// sites/health/files/antimicrobial_resistance/docs/2015_prudent_use_guidelines_en.pdf

12. A new antibiotic `colistin'produced by spore-forming soil bacteria Y. Koyama, A. Kurosasa, A. Tsuchiya, K. Takakuta // J Antibiot. - 1950. - Vol. 3. - P. 457-458.

13. Prescription patterns of antimicrobials in veterinary practices in Switzerland G. Regula, K. Torriani, B. Gassner, et al. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol. 63, Issue - P. 805-811, https://doi.org/10.1093/jac/dkp009 [Електронний ресурс]. - Режим доступу: https://academic.oup.com/jac/article/63/4/805/711641

14. Updated advice on the use of colistin products in animals within the European Union: development of resistance and possible impact on human and animal health. - EMA/CVMP/CHMP/231573/2016. Режим доступу: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/07/WC500211080.pdf

15. Use of colistin products in animals within the European Union: development of resistance and possible impact on human and animal health. 19 July 2013 EMA/755938/2012. [Електронний ресурс]. - Режим доступу:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/07/WC500146813.pdf

16. WHO list of critically important antimicrobials (WHO CIA list). - 2016. - Режим доступу: http://www.who.int/foodsafety/publications/cia2017.pdf7uaM.

Размещено на Allbest.ru