Факторы патогенности паразитических простейших

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Факторы патогенности паразитических простейших

Б.А. Тимофеев, Р.Х. Эпельдимова

Приведены данные литературы и итоги собственных исследований авторов по различным факторам патогенности паразитических простейших (токсоплазм, бабезий, трипаносом, амеб, лейшманий, малярийных плазмодиев, саркоспоридий). Рассматриваются молекулярные механизмы действия патогенных факторов (цитоадгезивность, гиалуронидаза, комплекс ферментов, гемолитическая и иммунотропная активность и др.) на клетки и ткани различных органов животных. Охарактеризована токсичность паразитических простейших различных видов. Отражена практическая значимость оценки факторов патогенности в паразитологии.

Pathogenic factors of parasitic protozoa (review)

B.A. Timofeev, R.Kh. Epel'dimova

The authors presented the data of literature and own investigations on different pathogenic factors of parasitic protozoa (toxoplasm, babezia, trypanosome, amoeba, leishmania, malarial plasmodia, sarcosporidium). The molecular mechanism of action of pathogenic factors (cytoadhesiveness, hyaluronidase, enzymes complex, haemolytic and immunotropistic and other) on cells and tissues of different animals organs are considered. The toxicity of parasitic protozoa of different species were characterized. The practical significance of estimation of pathogenic factors in parasitology was emphasized.

патогенность паразитический простейший

Как известно, развитие патологических процессов при протозойных болезнях обусловлено токсическим действием различных веществ, вырабатываемых возбудителями инвазионных болезней человека и животных. Возникает вопрос, чем объяснить наличие патогенных свойств у паразитов в широком понимании? Зильбер писал: «В связи с тем, что токсические действия оказывают вещества весьма разнообразной природы и характера действия, весьма затруднительно дать точное определение токсин» (1). Вместе с тем в настоящее время к токсинам в микробиологии относят любые регуляторные элементы, действующие в гетерологичных клеточных системах вне контроля последних и сдвигающие равновесие физиологических процессов, то есть биомолекулы, которые повреждают клеточные мембраны, ингибируют синтез белков, активируют метаболизм и системы иммунитета, угнетают процессы высвобождения нейромедиаторов и др. (2).

Патогенность как биологический признак паразиты реализуют через инфекциозность, инвазивность и токсигенность (или токсичность) (3). Под инфекциозностью (инфективностью) следует понимать способность вызывать инфекционный процесс в естественных условиях; под инвазивностью -- способность преодолевать защитные приспособления организма и размножаться в нем; под токсичностью -- способность тем или иным путем вмешиваться в метаболические функции хозяина, нарушая постоянство его внутренней среды.

Для сравнения факторов патогенности бактерий и паразитических простейших рассмотрим краткую информацию по этому вопросу у микроорганизмов. К факторам патогенности в микробиологии принято относить следующие: хематаксис и подвижность бактерий; ферменты, разрушающие субстраты слизи; адгезию и колонизацию; инвазию (проникновение в клетку); угнетение и подавление фагоцитоза; защиту и агрессию бактерий; токсины последних (4).

Следует отметить, что эукариоты не обладают способностью встраивания в геном хозяина-жертвы, в отличие от паразитических прокариот и тем более вирусов и бактериофагов, состоящих в основном из информационных молекул. Фрагменты ДНК прокариот могут встраиваться в геном любого свободноживущего хозяина, причем перестройки в организме последнего могут изменять характер существования этих возбудителей.

Для обозначения патогенности как прокариот, так и эукариот существуют два понятия: патогенность -- видовой генетический признак (потенциальная способность паразитов вызывать болезнь) и вирулентность -- мера патогенности возбудителя (1, 3). Безусловным критерием патогенности является вирулентность, благодаря которой токсоплазмы, эймерии, саркоспоридии, амебы способны проникать в клетки, вызывая в них апоптоз, что создает условия для выживания этих возбудителей в организме хозяина и позволяет избегать иммунного ответа со стороны последнего; авирулентные паразиты не способны пенетрировать в клетки (5, 6).

Однако вирулентность очень часто используют для характеристики особенностей разных штаммов паразитов, в том числе простейших, например токсоплазм, лейшманий, балантидий, трихомонад, тейлерий и т.д.

Вместе с тем нельзя игнорировать и реакцию организма хозяина, который обладает способностью ограничивать численное размножение паразита. Результатом взаимодействия этих элементов является интенсивность патологического процесса. Несомненно, необходимо учитывать также и другие особенности организма хозяина -- это восприимчивость, состояние иммунной системы и другие факторы, которые определяют динамику дальнейших взаимодействий паразита и хозяина.

Для объяснения патогенности паразитических простейших нельзя также не учитывать, что цикл развития многих из них (саркоспоридии, токсоплазмы и др.) включает смену хозяев (позвоночных и беспозвоночных) -- гетероксенные. Фазы развития ряда паразитических простейших (балантидии, трихомонады, эймерии птиц, безноитии и др.) проходят только в одном хозяине -- гомоксенные. Тейлерии, бабезии, лейшмании, плазмодии и другие приобретают инвазивность в организме переносчиков (членистоногих).

В настоящее время под патогенностью предлагается понимать способность микроорганизмов вызывать болезнь в результате паразитизма. В этом определении опущен видовой признак, как не позволяющий определять границы природных популяций биологического вида, и учитывается способность возбудителя к паразитизму как одной из форм взаимоотношений видов, сопровождающейся нанесением вреда хозяину (7).

Необходимо отметить возросший интерес к познанию факторов патогенности у паразитов в широком понимании этого термина. Дело в том, что на этом основании возникает возможность создания и скрининга специфических химиотерапевтических препаратов, а также осуществления научно обоснованной патогенетической и симптоматической терапии людей и животных, больных теми или иными инфекционными и паразитарными болезнями.

Для изучения патогенности паразитических простейших и их взаимодействия с организмом позвоночных и беспозвоночных хозяев используют биохимические, цитологические, паразитологические, иммунологические и другие методы. В нашем обзоре отсутствуют материалы по факторам патогенности безноитий, криптоспоридий, тейлерий и некоторых других паразитов в связи с ограниченной и нечеткой информацией по оценке этих простейших.

Трактовка патогенности паразитов обусловлена их различным тропизмом. Мы исходим прежде всего из обнаружения у простейших тех или иных биологических субстанций или морфологических структур, которые характеризуют их вредоносность. У паразитических простейших наряду со специфическими факторами патогенности существуют и общие, в частности, ряд авторов отмечали наличие у токсоплазм, саркоспоридий и эймерий морфологической структуры под названием коноид -- органа, предназначенного для внедрения паразита в клетку (8).

Исследования последних лет подтверждают эти данные (9). Так, при оценке цитопатогенного действия токсоплазм в культуре тканей (in vitro) показано, что паразиты внедряются в клетки, прикрепляясь к мембране передним концом тела, где находится коноид, который может быть вытянутым (активное состояние) или втянутым (покоящийся) (10).

Другие авторы отмечают, что облигатные внутриклеточные паразиты, относящиеся к группе Apicomplex (Toxoplasma gondii), обладают уникальной скользящей подвижностью, что позволяет им проникать в клетки хозяина и инфицировать их (11). Комплекс, обеспечивающий скольжение, состоит из миозина XIV класса, связанного с легкой цепью миозина и белком плазменных мембран паразита, а также трансмембранными комплексами адгезина, секретирующегося на поверхность клеток токсоплазм. Ранее было показано, что цитопатический эффект токсоплазм зависит как от степени вирулентности штаммов, так и от испытуемой культуры клеток (9).

В результате эволюционного приспособления к определенным условиям внешней среды каждый вид паразитов приобрел особый тип обмена веществ. Например, для токсоплазм характерен метаболизм жирных кислот в качестве одного из основных источников питания. Поскольку основное количество жирных кислот в организме теплокровных входит в состав липидов и фосфолипидов, то есть находится в связанном виде, токсоплазмы секретируют ферменты, осуществляющие гидролитическое высвобождение этих кислот из эфиров (12). Перекиси, гидроксидные радикалы, образующиеся при окислении жирных кислот и губительно действующие на все живое, требуют быстрой нейтрализации и удаления из клетки. Для этой цели простейшие, в частности Leishmania chagasi, выработали мощную антиокислительную систему, включающую ген пероксидоксина 1 (LcPxп 1), которая способна обезвреживать гидроксидные радикалы (13). Однако очень часто патогенность паразитов обусловлена выработкой различных биологических субстанций. К таким субстанциям относится комплекс ферментов, обозначенных как гиалуронидазы (14-21).

Гиалуронидаза выявлена у Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Tritrichomonas foetus и Balantidium coli. Имеется сообщение о наличии этого фермента у токсоплазм (21), но получены и противоположные данные (22).

К общим факторам патогенности паразитических простейших относится цитоадгезивность, которая характерна для плазмодиев, трипаносом, токсоплазм, амеб, эймерий, саркоспоридий (5, 6, 23, 24). Цитоадгезивность позволяет паразитам проникать в слизистые оболочки, ткани, экстрацеллюлярный матрикс, клетки крови, прикрепляться, размножаться и персистировать в клетках хозяина.

Цитоадгезия паразитических простейших зависит от локализации: у трипаносом и плазмодиев -- эритроциты, у амеб и эймерий -- эпителиальные клетки кишечника, у токсоплазм -- клетки и ткани многих органов.

Гемолитическими свойствами обладают бабезии и трипаносомы (23, 25). При этом сфингомиэлин эритроцитарных мембран макроорганизмов подвергается гидролизу в присутствии гемолизина, что приводит к термодинамической нестабильности и разрушению значительного количества мембранных зон и в итоге к лизису эритроцитов.

Рассмотрим механизмы действия факторов патогенности у паразитических простейших различных видов.

Т о к с о п л а з м ы и с а р к о с п о р и д и и характеризуются убиквитарным распространением, локализуются в различных клетках органов и тканей человека и животных. Первое сообщение о наличии у токсоплазм фактора, усиливающего проникновение паразитов в клетки Геля, относится к 1965 году (26). На следующий год у токсоплазм было выявлено наличие двух факторов: в надосадочной суспензии -- токсоплазм-фактора, усиливающего проникновение в клетки; в осадке -- фактора, угнетающего проникновение токсоплазм в культуру клеток (27). Первый компонент, по мнению авторов, представлен либо лизоцимом, либо гиалуронидазой, либо -галактозида-зой.

В зоне контакта мышечного волокна и саркоцисты (Sarcocystis sp. из сердечных мышц буйволов и S. ovifelis из мышц языка овцы) была выявлена активность некоторых гидролитических ферментов (28). Кислая фосфатаза локализовалась не только в клетках паразита, но и непосредственно в мембране цистной стенки. Это обстоятельство свидетельствует о возможности пристеночного расщепления биополимеров зараженной мышечной клетки. Кроме того, на некотором удалении от стенки саркоцисты было замечено скопление пузырьков с арилсульфатазной активностью; видимо, сульфатазы участвуют в процессах разрушения пораженных мышечных волокон.

Т р и п а н о с о м ы обладают значительным набором биологически активных соединений: токсические компоненты пелликулы (экзотоксины); факторы, выделяющиеся из клеток паразитов после их разрушения; протеаза; фосфолипаза; липиды; липосахариды; свободные жирные кислоты; токсические факторы неизвестного происхождения; гемолизины; митагены; гепатотоксины и др. (схема) (29). Одной из причин анемии при трипаносомозах является фагоцитоз эритроцитов. Кроме того, отмечена способность трипаносом подавлять синтез интерлейкина-2, что обусловлено антигеном С10 муцина (30).

М а л я р и й н ы е п л а з м о д и и (Plasmodium falciparum). К факторам патогенности относится цитоадгезия и образование розеток в кровеносных сосудах головного мозга при малярии, что обусловлено образованием протеина-1 в мембранах зараженных эритроцитов, которое зависит как от штамма паразита, так и состава сыворотки крови больных людей (31). Инвазия паразита в эритроциты хозяина происходит с участием белка апикальной мембраны, состоящего из трех связанных дисульфидными связями доменов. При этом форма белка домена АМА-1₃₈ преобразуется в форму АМА-1₆₆; в последнем случае сохраняются интактные, трансмембранные и цитоплазматические свойства (32).

Переносчиком плазмодия является малярийный комар. Инвазия малярийного комара плазмодием начинается с проникновения подвижной оокинеты в полость тела насекомого через стенку кишечника. Прохождению оокинеты P. berghei через стенку кишечника переносчика способствует наличие адгезивной молекулы, сходной по строению с циркулиспорозоитным протеином и адгезивным протеином группы тромбоспондина P. falciрarum. Эта молекула экспрессируется не позднее, чем через 10 ч после оплодотворения яйцеклетки, когда зигота начинает трансформироваться в оокинету. У зрелой оокинеты эта молекула находится в основном в цитоплазме в передней части клетки.

Кроме того, у малярийных плазмодиев существуют дополнительные факторы воздействия на организм человека и животных: молекулярные механизмы проникновения плазмодиев в клетки хозяина, реализуемые посредством мембранных рецепторов; действие эндотоксинов (перекиси, лейкотриены, протеазы), вызывающих нарушения гомеостаза и определяющих симптоматику тропической малярии (34).

Л е й ш м а н и и являются облигатными паразитами гистиофагоцитарной системы животных. При этом инфективные стадии лейшманий одновременно обладают и инвазивностью, то есть способностью к проникновению, трансформации и размножению в клетках (35). У лейшманий выявлены различные факторы патогенности: фибринолизин, дерматонекротоксин, плазмокоагулазы, фактор Дюран-Рейнальса и дерматоксин (36). При этом некоторые штаммы лейшманий оказались способными к индуцированному биосинтезу отдельных ферментов при определенных условиях культивирования, что свидетельствует об их адаптивности.

По данным Alves Carlos Roberto с соавт., обнаруженные цитеиновые протеиназы на поверхности клеточных мембран протомастигот Leishmania amazonensis обусловливают действие паразита на живой организм (37). Имеется сообщение о связи обнаруженной у L. infantum ДНК-полимеразы с репарацией оснований ДНК в условиях окислительного стресса в макрофагах организма хозяина (38).

А м е б ы. По данным Комогоровой, цитопатогенный эффект акантамебы (Acanthamoeba) линии СДНГ при культивировании in vitro обусловлен как механическим воздействием самих амеб, так и биологическими субстанциями с молекулярной массой 12,6 и 19,0 кД (6). Апоптоз тимоцитов развивается в результате образования de novo от двухвалентных ионов РНК при синтезе последней у амеб. Предполагается участие этой субстанции в индукции каспаз 3 и 8 и ряда мембранных молекул тимоцитов.

Mann Barabura с соавт. у Entamoeba histolytica идентифицировали гены hgl 1, hgl 2 и hgl 3, кодирующие субъединицу галактозы с молекулярной массой 170 кД (N-ацетил-D-галактозамин-специфический адгезин) (39). При этом были выделены рекомбинантные полипептиды -- продукты всех трех генов, а также фрагменты полипептидов с различной функциональной активностью эпитопов 1-7.

Т р и х о м о н а д ы. Работы по изучению токсинов у Tritrichomonas foetus носят противоречивый характер. По данным одних авторов, токсический эффект трихомонад обусловлен наличием термолабильных токсинов, других -- ферментной активностью (каталаза, амилаза, фосфорилаза, гиалуронидаза и т.д.) (40-43).

Завершая обсуждение факторов патогенности паразитических простейших, следует отметить, что, прежде чем конкретная особь может стать хозяином какого-либо паразита, необходимо наличие триады «факторов становления», к которым относятся следующие: предрасполагающие к заражению и обеспечивающие паразиту инвазирование хозяина, а также возможность завершения очередного этапа жизненного цикла (физиологические особенности организма хозяина); осуществляющие процесс заражения и обеспечивающие попадание паразита в организм хозяина (эволюционно сложившиеся биоценотические связи между потенциальным хозяином и паразитом); закрепляющие процесс заражения, обеспечивающие нормальное течение и завершение биологического цикла паразита в опосредуемых особях (факторы внешней среды, влияющие прямо или косвенно и на хозяина, и на паразита, и на их взаимоотношения) (44).

Заключение

Анализ представленных данных свидетельствует о формировании систем генетической регуляции экспрессии генов, детерминирующих патогенность простейших, включая развитие инфекционного процесса. Все эти механизмы взаимосвязаны между собой, но значимость каждого из них постоянно меняется под влиянием условий внешней среды, обеспечивая адаптацию паразита.

В этой связи нельзя не согласиться с позицией Макарова, что снизить и искоренить заболеваемость в реальных условиях можно только после выявления и устранения специфической причины -- факторно-инфекционных взаимосвязей и взаимодействий -- важнейших условий возникновения болезни (45).

Факторы патогенности паразитических простейших имеют и практическую значимость. Так, производные пара-аминобензойной кислоты (этопабат, акломид), используемые для лечения больных кокцидиозом цыплят, препятствуют взаимосвязи между пара-аминобензойной и глутаминовой кислотами (вторая стадия синтеза фолиевой кислоты) у кокцидий; атоксил, сальварсан, новарсенол, трипарсамид блокируют сульфгидрильные группы цистеина, -глицерилфосфатоксидазы, фосфопируваткиназы и глицеролкиназы трипаносом, что приводит к гибели последних; производное гуанидина робинзден ингибирует активность моноаминооксидазы у кокцидий и токсоплазм, вызывая гибель этих паразитов, и т.д. В качестве примера симптоматической терапии следует отметить применение рефнолина (ФНО-фактора некроза опухолей) как иммунокоррегирующего средства при трипаносомозе животных (46).

Приведенный выше перечень токсических факторов паразитических простейших, безусловно, не является абсолютным. Однако представленная информация свидетельствует о многообразии токсических субстанций у простейших, характеризующих способность вызывать различные патологии у животных и человека.

Литература

З и л ь б е р Л.А. Основы иммунологии. М., 1948.

Б о н д а р е н к о В.М. Токсические биомолекулы патогенных энтеробактерий. Аграрная Россия, 2002, 2: 29-32.

П е т р о в с к а я В.Г. Проблема вирулентности бактерий. М., 1967.

К о р о т а е в С.А., Б а б и ч е в С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СПб, 1998.

Б е й е р Т.В., Р а д ч е н к о А.И. Внутриклеточный паразитизм и проблема саркоцистоза. Изв. РАН, сер. биол., 2002, 2: 157-164.

К о м о г о р о в а М.З. Проявление и некоторые механизмы апоптоза, индуцируемого клетками акантамебы линии СДНГ, и их гуморальные продукты. Автореф. канд. дис. М., 2002.

Р я п и с Л.А., Л и п н и ц к и й А.В. Микробиологические и популяционно-генетические аспекты патогенности бактерий. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол., 1998, 6: 109-113.

З а с у х и н Д.Н., С а в и н а М.А. О критериях штаммовых разлчичий токсоплазм. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 1973, 1: 95-99.

А к и н ш и н а Г.Т., А л и м о в А.Г., Г а л а н б е к т В. Цитоэкологические механизмы реализации потенциала патогенности облигатного внутриклеточного паразита Toxoplasmа gondii (Sporozoa) при моделировании in vitro в клеточных системах. Тр. Ин-та паразитологии РАН. М., 2002, 43: 6-15.

А к и н ш и н а Г.Т. Использование разных типов клеток для культивирования токсоплазм. Бюл. эксп. биол. и мед. М., 1963, 12: 69-74.

O p i t z C o r i n n a, S o l d a t i D o m i n i q u e. The glideosome: A dynamic complex powering gliding motion and host cell invasion by Toxoplasma gondii. Mol. Microbiol., 2002, 45, 3: 597-604.

C h e r r o n A u d r a J., S i b l e y L. D a v i d. Host cells. Mobilizable lipid resources for the intracellular parasite Toxoplasma gondii. J. Cell. Sci., 2002, 115, 15: 3049-3059.

B a r r S t e p h a n D., G e d a m u L a s h i t e w. Cloning and characterization of three differentially expressed peroxidoxin genes from Leishmania chagasi. Evidence for an enzymatic detoxication of hydroxyl radicals. J. Biol. Chem., 2001, 276, 36: 34279-34287.

B r a d i n J. Studies on the production of hualuronidase by Entamoeba histolytica. Exp. Parasitol., 1953, 2, 3: 230-235.

С ч е н с н о в и ч В.В., Г у б е р г р и ц М.В. Влияние гиалуронидазы на заражаемость крыс разными штаммами Entamoeba histolytica. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 1963, 5: 586-589.

М и а г и р е в а М.Ф., Г л е й б е р м а н С.У. Фермент гиалуронидаза в культуре Entamoeba histolytica. Изв. АН Туркменской ССР, сер. биол. наук, 1963, 6: 34-41.

А й л я р о в а С.Т. Сравнительная характеристика гиалуронидазной активности различных штаммов Entamoeba histolytica. Паразитология, 1972, 1: 19-21.

B o n i A., О r s i N. Activita ioluronidasica in Trichomonas vаginalis. Nouvi and igiene microbiol., 1958, 9, 5: 441-445.

Т и м о ф е е в Б.А. Диффузионный фактор и гиалуронидаза у трихомонад свиней и T. foetus (Riedmuller, 1928). Тр. ВИЭВ, 1962, 28: 302-306.

Х а м ц о в В.Г. Обнаружение гиалуронидазы в культуре Balantidium coli. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 1966, 2: 204-206.

К о н о в а л о в а С.И. Биологическая характеристика различных штаммов токсоплазм, выделенных от человека и животных. В сб.: Всесоюзный симпозиум по токсоплазмозу. М., 1976: 13-14.

Т и м о ф е е в Б.А. К вопросу о наличии у токсоплазм гиалуронидазы и диффузионного фактора. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 1971, 4: 438-440.

Т и м о ф е е в Б.А. Основные закономерности патогенеза протозойных болезней сельскохозяйственных животных. С.-х. биол., 1985, 9: 85-88.

P o u v e l l e B., B u f f e t P. Cytoadhesion of Plasmodium falciparum ring-stage-infected erythrocytes. Nature Med., 2000, 6, 11: 1264-1268.

Т и м о ф е е в Б.А. Роль кининовой системы и криофибриногенных комплексов патогенеза протозойных заболеваний животных. С.-х. биол., 1981, XVI, 5: 652-659.

L y c k e E., L u n d E., S t r a n n e g r o A. Enhancement by lysozyme and hyaluronidase of the penetration by Toxoplasma gondii into cultured host cells. Brit. J. Exp. Pathol., 1965, 46: 188-189.

L y c k e E., N o r b y K. Demonstration of a factor of Toxoplasma gondii enhancing the penetration of toxoplasma parasites into cultured host cells. J. Exp. Pathol., 1966, 47: 248-256.

Р а д ч е н к о А.И., Б е й е р Т.В. Локализация и функциональное значение арилсульфатоз у паразитических простейших саркоспоридий в фазе тканевой цисты жизненного цикла. Цитология, 1997, 39, 6: 435-441.

Т и м о ф е е в Б.А. Профилактика протозойных заболеваний сельскохозяйственных животных. М., 1986.

A l c a i d e P I l a r., F r e s n o M a k u e l. Jmmunosuppresive mechanisms in T. cruzi infection: Involvement of nitric oxide production by Gre+/CD 11 cells and JL-2 inhibition mediated by AgC 10, a parasite mucin. International Congress of Immunology (Stockholm 22-27 Juli 2001). Scand. J. Immunol, 2001, 54, 1: 90.

T r e u t i g e r C a r l J o h n, L c h o l a n d e r C a r i n, C o r l s o n J o h a n e.a. Roulaux-forming serum proteins are involved in the rasetting of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Exp. Parasitol., 1999, 93, 4: 215-224.

H o w e l l S t e v e n A., W i t h e r s - M a r t i n e z C r i s l a i n e, K o c k o n C l e -m e n s H. e.a. Proteolytic processing and primary structure of Plasmodium falciparum apical membrane antigen-1. J. Biol. Chem., 2001, 276, 33: 31311-31320.

Y u d a M a s a o, S a w a i T o s h i k i, C h i n z e i Y a s a o e.a. Structure and expression of an adhesive protein-like molecule of mosquito in vasive-stage malarial parasite. J. Exp. Med., 1999, 189: 1947-1952.

П о п о в А.Ф., М а р к о в В.С., Ч и р к о в В.П. О патогенезе тропической малярии. Казанский мед. журн., 2002, 83, 1: 52-54.

К е л л и н а О.И. Патогенность и вирулентность лейшманий. В кн.: Протозоология. Л., 1982, 7: 110-150.

Ю с у п о в К.Н. Факторы патогенности лейшманий. В кн.: Протозоология. Л., 1982, 7: 151-162.

A l v e s C a r l o s R o b e r t o., C o r t e - R e a l S u z a n a., D e - F r e i t a s R o s a M a r c e l o e.a. Detection of cysteine proteinases in Leishmania amazonensis promastigotes using a cross-reactive. FEMS Microbiol. Lett., 2000, 186, 2: 263-267.

T a l a d r i z S o r a y a, H a n k e T o b i a s, R a m i r o M a r i a J. e.a. Nuclear DNA polymerase beta from Leishmania infantum. Cloning molecular analysis and development regulation. Nucl. Acids Res., 2001, 29, 18: 3822-3834.

M a n n B a r a b u r a J., P e t r i W i l l i a m O. Recombinant Entamoeba histolytica lectin subunit peptides and reagents specific for members of the 170 кD subunit multigene family. Пат. 6165469. США, МПК⁷. А61К 39/002. Univ. of Virginia № 08/569214. Заявл. 17.06.94. Опубл. 26.12.00, НПК 424/185.1.

Л ю б и м о в а Л.К. Роль трихомонад в этиологии инфекционного атрофического ринита свиней. Сб. тр. Ленинградского НИВИ. Л., 1961, 9: 115-126.

Т и м о ф е е в Б.А., П е т р о в с к и й В.В. Трихомонады и трихомонозы сельскохозяйственных животных. М., 1967.

H u m m e l K., S c h m i d t k e J. Die Wirkung intravenosen Injektionen von Trichomonaden Extracten auf Leukocyten, Temperatur and Blutsenkungsgeschwingkeit von Kaninchem. Zbl. fьr Bakt. Orig., 1962, 186: 248-258.

R y l e y J., S t a c e y I. Experimental approaches to the chemotherapy of trihomoniasis. Parasitology, 1963, 53: 303-320.

П а в л о в с к и й Е.Н. Общие проблемы паразитологии и зоологии. М.-Л., 1961.

М а к а р о в В.К. О проблеме причинности инфекционных заболеваний. Вест. РАСХН, 2003, 5: 11-14; 6: 11-12.

Т и м о ф е е в Б.А. Противопаразитарные препараты. В кн.: Фармакология. М., 1997.

Размещено на Allbest.ru