Пирролизидиновые алкалоиды растений семейства бурачниковых и их гепатотоксическое действие на животных

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПИРРОЛИЗИДИНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ РАСТЕНИЙ СЕМЕЙСТВА БУРАЧНИКОВЫХ И ИХ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЖИВОТНЫХ

Е.Г. Яковлева

Рассматривается гепатотоксическое действие растений семейства бурачниковых, попадающих в корма сельскохозяйственных животных. Описаны клинические признаки и физиологические нарушения при отравлении животных различных видов пирролизидиновыми алкалоидами. Обсуждается возможность использования лабораторного анализа крови и оценки ботанического состава кормов для диагностики отравлений алкалоидами ядовитых растений. Предложены меры профилактики отравления животных, а также ветеринарно-врачебного контроля за содержанием алкалоидов и их биотрансформатов в мясе, молоке, меде и других продуктах, потребляемых человеком.

PYRROLIZIDINE ALKALOIDS FROM BORRAGINACEAE FAMILY AND THEIR HEPATOTOXIC ACTION ON ANIMALS

ирролизидиновые алкалоиды -- это гетероциклические соединения, производные пирролизидина, имеющего в своей структуре два пятичленных кольца с общим для них третичным азотом. Разнообразие соединений создается радикалами при атомах углерода главным образом в положениях 3 и 4:

пирролизидиновые алкалоиды растение животное

Известно около 150 алкалоидов этого ряда, которые подразделяют на три группы: неэфирные (например гелиотридин, у которого С в положениях 2 и 5 связан с Н, Н в положении 3 замещен остатком СН2ОН, а в положении 4 -- гидроксилом); эфирные -- С в положениях 3 и 4 связан с монокарбоновыми кислотами (гелиотрин, линделофин, саррацин); макроциклические диэфиры (триходесмин, платифиллин, сенецифиллин и др.).

В процессе метаболизма в печени животных при участии монооксигеназ и других ферментов происходит N-окисление и деградация алкалоидов. Образующийся при этом реактивный электрофильный пиррол оказывает токсическое действие как на ткани печени, так и других органов, в частности легких. Биотрансформаты пирролизидинов в итоге экскретируются с мочой, желчью и калом (1).

Пирролизидиновые алкалоиды содержатся в растениях семейства бурачниковых (гелиотропин -- в гелиотропе; лазиокарпин, циноглоссин -- в чернокорне и окопнике; триходесмин -- в триходесме и др.), крестовника (сенецифиллин, якобин, платифиллин, саррацин) и некоторых других. Это стойкие к внешним воздействиям соединения, в связи с чем содержащие их растения и растительные корма не теряют своей токсичности ни после высушивания или длительного хранения, ни после силосования или термической обработки. Однако эти алкалоиды легко гидролизуются при действии кислот и щелочей и на этой основе могут быть разработаны способы их инактивации.

Мишенью действия пирролизидинов в организме животных являются холинергические синапсы и печень (2-4). При этом затрудняется передача импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы, блокируются М-холинорецепторы гладких мышц, нарушается микроциркуляция в печени и возникают токсические гепатиты, причем пирролизидины обладают кумулятивными свойствами и могут повреждать иммунокомпетентные органы (5). Будучи производными третичного азота, эти соединения преодолевают гемато-энцефалический барьер и, блокируя центральные М-холинореактивные системы, способны нарушать функции структур мозга.

Гепатотоксическое действие настолько специфично, что один из пирролизидинов -- гелиотрин предложено использовать вместо тетрахлорида углерода при моделировании острой токсической дистрофии печени, острого или хронического гепатита и даже цирроза печени (4). Не исключено, что пирролизидины и их N-окиси могут накапливаться в продуктах животного происхождения (мясе, яйцах, молоке, меде) и вызывать хронические поражения печени у людей, длительно или в больших количествах потребляющих эти продукты (6). Опасно и то, что при действии пирролизидинов и афлатоксинов наблюдается синергизм (7).

К пирролизидинам чувствительны все виды сельскохозяйственных животных, но большинство алкалоидоносов травостоя, как правило, не поедается, поэтому пастбищные отравления в острой форме встречаются крайне редко. Обычно отравления происходят при потреблении животными зерновых кормов, засоренных семенами, а также скошенной зеленой массы, сена, силоса, сенажа, содержащих надземные части растений.

Наиболее исследована токсикология гелиотропа (Heliotropium lasiocarpum), произрастающего преимущественно в Центральной Азии и длительное время вызывавшего неидентифицированное массовое хроническое заболевание людей и животных (8, 9). Основными признаками этого заболевания были поражение печени и асциты. Со времени первого описания массовых вспышек заболевания понадобилось более двух десятилетий, прежде чем была установлена его истинная причина -- отравление семенами гелиотропа, остающимися в хлебном или фуражном зерне при недостаточной очистке после обмолота колосьев пшеницы, ячменя, проса и других зерновых культур, убранных с засоренных полей. Другое растение из того же семейства бурачниковых, произрастающее в Центральной Азии, -- триходесма седая (Trichodesma incana) также является ядовитым; отравление протекает в трех формах -- печеночной, легочной и смешанной. Описаны массовые случаи триходесмотоксикоза лошадей, крупного рогатого скота и других животных. В последние годы в России и других странах появляются сообщения об отравлениях лошадей, крупного рогатого скота, яков и овец растениями чернокорня лекарственного (Cynoglossum officinale), синяка обыкновенного (Echium vulgare) и крестовника (Senecio vulgaris) (10-12); пчел -- чернокорня; кроликов и людей -- окопника (Symphytum officinale) (13).

В соответствии с филогенетической закономерностью распределения действующих начал в растениях одного рода и семейства следует ожидать того, что и другие представители семейства бурачниковых также могут быть ядовитыми. Однако достаточно убедительной научной информации на этот счет нет, а имеющиеся сведения обычно фрагментарны. Так, установлено, что растения воробейника лекарственного (Lithospermum officinale) нарушают половую цикличность самок различных видов животных, действуют антиандрогенно, могут вызвать аборты; под влиянием растений незабудки (Myosotis arvensis) и воловика (Anchusa officinalis) изменяется окраска молока (14, 15).

На основании данных литературы и собственных исследований автора общую клиническую картину отравлений можно описать следующим образом: через 3-4 нед после поедания кормов, засоренных растениями, содержащими пирролизидиновые алкалоиды (а иногда и позже в зависимости от количества ядовитого растения), понижается рефлекторная возбудимость, появляются депрессия, перемежающаяся диарея, общая слабость, мышечная дрожь, шаткая походка, у жвачных -- гипотония преджелудков; затем наступает исхудание (нередко раньше, чем теряется аппетит), причем температура тела остается в норме, но наблюдается ослабление сердечной деятельности (12). В начале отравления печень увеличивается в размерах, что можно установить клинически по расширению ее перкуторных границ. Из-за нарушений внутрипеченочной циркуляции (вплоть до тромбоза) и оттока венозной крови возникает печеночная гипертензия, усиливаются процессы транссудации: при скоплении большого количества транссудата увеличивается объем брюшной полости (асцит). При этом в крови снижается количество эритроцитов и содержание гемоглобина, в сыворотке крови -- альбумино-глобулиновый коэффициент и концентрация общего белка; для сыворотки крови характерна положительная реакция на пробу Вельтмана (реже на тимоловую пробу). С развитием в печени некробиотических и аутоиммунных процессов возможна гипериммуноглобулинемия.

После прекращения алиментарного поступления пирролизидинов в организм клинические признаки не проявляются, и животное может выглядеть здоровым, однако при нагрузках наблюдаются нарушения физиологических процессов (быстрая утомляемость, снижение работоспособности и физической выносливости, изменение половой цикличности, осложнения при отелах и др.); продуктивность остается низкой. При тяжелых поражениях печени или легких возможен падеж животных. На вскрытии внутренности имеют «мышиный запах», размер печени в начале отравления увеличен, а в хронических случаях, наоборот, уменьшен (цирроз), консистенция -- плотная. Желчный пузырь может содержать избыточное количество желчи, брюшная полость бывает заполнена асцитической жидкостью. На гистологических срезах тканей печени выявляются дегенеративные изменения паренхимы -- от незначительной деструкции до явлений амилоидоза, тканей двенадцатиперстной кишки, рубца и канальцев нефронов -- множественная десквамация клеток эпителия; в селезенке отмечены нарушения, характерные для состояния иммунодефицита третьей степени (16).

Приведенные примеры свидетельствуют о несомненной токсичности растений, содержащих пирролизидиновые алкалоиды. В связи с тем, что поражение печени развивается медленно и характеризуется отдаленными последствиями, следует очень осторожно подходить к рекомендациям о введении в культуру в качестве медоносов таких растений, как бурачник лекарственный Borago officinalis (при разных высевах которого можно создать «нектарный конвейер»), чернокорень, синяк, незабудка, и других представителей этого семейства. В местах обильного произрастания перечисленных растений опасно располагать пасеки, так как алкалоиды присутствуют не только в пыльце, но и в меде (17).

В ряде работ обсуждается возможность использования окопника как медоноса и в качестве кормовой культуры (18-22). Как известно, помимо поражения печени алкалоиды окопника -- лазиокарпин и симфитин -- оказывают мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие (23, 24). Создание безалкалоидных сортов окопника или использование его природных видов, не содержащих алкалоидов, не решает проблему надежной безопасности для человека, так как биосинтез вторичных метаболитов у растений чрезвычайно изменчив и в значительной степени определяется предшественниками, погодными условиями в период вегетации, составом почвы, удобрениями и другими абиотическими факторами. Поэтому скармливание окопника животным как монокорма следует исключить из практики. Окопник может служить в качестве ингредиента корма для корректировки протеинового питания, но при обязательном ветеринарно-врачебном контроле за физиологическим состоянием животных и возможным накоплением алкалоидов или их биотрансформатов в мясе, молоке и других продуктах, потребляемых человеком.

Для диагностики отравлений животных используют данные анамнеза, анализа ботанического состава кормов, осмотра посевов кормовых трав на их засоренность представителями семейства бурачниковых и крестовником. Особое внимание следует уделять кормам из эспарцета и его посевам, так как при многолетнем использовании последние спонтанно засоряются чернокорнем. Семена чернокорня и эспарцета внешне очень похожи и первые могут попадать на поля с посевным материалом при его недостаточной очистке, причем засоренность может достигать 70 % (25). При подозрении на отравление пирролизидинами необходим клинический анализ печени и лабораторный анализ крови. Диагностическими показателями могут служить следующие: концентрация эритроцитов и общего белка, гемоглобин, гиперглобулинемия и гипериммуноглобулинемия, удлинение коагуляционной ленты Вельтмана, а также данные патолого-анато-мического вскрытия. При этом решающее значение имеет количественное определение алкалоидов в содержимом желудка и крови, однако простых и надежных методов для этого пока нет. Необходимо исключить ряд заразных болезней, протекающих со сходной симптоматикой: фасциолез, дикроцелиоз, лептоспироз, паратуберкулез, анаэробные инфекции.

Поскольку методы лечения животных при отравлениях пирролизидиновыми алкалоидами не разработаны, применяют лишь симптоматические средства. При этом профилактика отравлений должна быть направлена на предотвращение попадания в корм ядовитых растений, уничтожение их на лугах, пастбищах и в посевах кормовых культур с помощью гербицидов, прополок, выкапывания, скашивания перед плодоношением. Следует проводить тщательную очистку семян кормовых и продовольственных культур от семян сорных растений, уничтожать сорняки по обочинам дорог, обкашивать края полей, до того как ядовитые растения дадут семена, перепахивать сильно засоренные участки эспарцета с последующим их использованием под культуры сплошного сева.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pyrrolizidine alkaloids. Enuiron. Health Criteria, 1988, 80: 1-345.

2. Машковский М.Д. Фармакология нового алкалоида -- супинина. Фармакол. и токсикол., 1948, 12, 6: 24-30.

3. МашковскийМ.Д. О парасимпатолитических свойствах нового алкалоида -- линделофина. Фармакол. и токсикол., 1947, 10, 4: 16-21.

4. АбдуллаевН.Х., КаримовХ.Я. Печень при интоксикации гепатотропными ядами. Ташкент, 1989.

5. АбдуллаходжаеваМ.С. Пирролизидиновые алкалоиды и их влияние на иммунокомпетентную ткань. В сб.: Морфология внутренних органов при краевой патологии. Ташкент, 1988: 3-5.

6. Deveze L. Hepatotoxicite de certaines plantes medicinales. Cah. Techn. Boil., 1995, 10, 38: 5-7.

7. SchcentalR. Reflections on the environmental factors thаt can modify the pyrrolizidine alkaloids. J. Appl. Toxicol., 1991, 11, 1: 75.

8. БурксерГ.В. Этиология, клиника, профилактика гелиотропного токсикоза сельскохозяйственных животных. Автореф. докт. дис. Алма-Ата, 1959.

9. АбсалямовИ.Ф. Патологическая анатомия и патогенез отравления каракульских овец гелиотропом волосистым. Автореф. докт. дис. М., 1972.

10. МандрыкаИ.И. Чернокорень лекарственный -- ядовитое растение. Ветеринария, 1979, 9: 69-70.

11. БабенкоО.В., ГоршковГ.И., СубботинВ.Н. и др. Отравление крупного рогатого скота чернокорнем лекарственным. Ветеринария, 1999, 6: 11-12.

12. ПавловМ.Е., ЯковлеваЕ.Г. Клиническая оценка показателей биохимического состава крови при отравлении коров чернокорнем. Вест. ветеринарии, 2001, 4: 41-43.

13. НигматуллинР.М. Травы, ядовитые для кроликов. Кролиководство и звероводство, 1971, 4: 28-33.

14. ГолосницкийА.К. Профилактика отравлений животных растительными ядами. М., 1979.

15. КузнецовЛ.И., ЛабиновС.А., ИбрагимоваА.Х. и др. Ядовитые сорные растения в Чувашской республике. Чебоксары, 1997.

16. ЯковлеваЕ.Г. Патоморфологические изменения во внутренних органах телят при экспериментальном циноглоссотоксикозе. В сб.: Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях. Воронеж, 2002: 662-664.

17. НаумкинВ.П. Огуречная трава. Пчеловодство, 2001, 4: 24-25.

18. НайдаН.М. Медоносная ценность окопника. Пчеловодство, 1994, 4: 20-21.

19. Фролов Ю.М. Перспективы использования крупнотравных видов окопника. В сб.: Интродукция кормовых растений в Коми ССР. Тр. Коми научного центра УрО АН СССР. Сыктывкар, 1991, 123: 18-30.

20. СвешниковаН.Н., ГончароваВ.П. Разнотравные культуры в Северном Казахстане. В сб.: Проблемы развития животноводства и кормопроизводства Северного Казахстана в современных условиях. Петропавловск, 1992: 85-86.

21. СафиуллинМ.З. Интродукция окопника лекарственного в Чувашии. В сб.: Экологические проблемы интродукции растений на современном этапе. Краснодар, 1993, 2: 400-402.

22. ВарламоваК.А., ПриходькоЕ.А. Зеленый конвейер с привлечением альтернативных культур на юге Украины. В сб.: Эколого-популяционный анализ кормовых растений естественной флоры, интродукция и использование. Мат. 9-го Междунар. симп. по новым кормовым растениям. Сыктывкар, 1999: 30-32.

23. WinshipK.A. Toxicity of comfrey. Adverse Drug React. and Acute Poison Riw., 1991, 10, 1: 47-59.

24. FreiH., WirglerF.E. Genotoxicity of pyrrolizidine alkaloids assessed unter conditions of enhouced cytochrome P-450 -- dependent metabolism in the wing spot test oof Drosophila. Mutat. Res. Environ. Mutagen and Relat. Subj., 1996, 36, 3: 289-290.

25. Бузаджи А.В. Яды растительного происхождения и кормление животных. В сб.: Повышение продуктивности сельскохозяйственных животных и птиц. Персиановка, 1980, 15, 3: 124-127.