Влияние микотоксинов на ультраструктуру кортикальных элементов нефрона свиней

Размещено на http://www.allbest.ru/

Казанский (Приволжский) федеральный университет

Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности

Казанский национальный исследовательский технологический университет

Влияние микотоксинов на ультраструктуру кортикальных элементов нефрона свиней

Н.В. Шакурова, Э.И. Семенов, В.Б. Савва

г. Казань, Россия

Аннотация

В статье представлены результаты электронно-микроскопических исследований патоморфологических изменений почек свиней в условиях сочетанной интоксикации микотоксинами из группы фузариотоксинов (Т-2 токсин, дезоксиниваленол, зеараленон). Проанализированы цитологические изменения гломерул и проксимальных извитых канальцев нефрона при хроническом отравлении трихотеценами и зеараленоном. Выделен комплекс ультраструктурных изменений клеточных элементов, участвующих в ультрафильтрации и реабсорбции, указывающих на развитие нефропатии в условиях хронической интоксикации.

Ключевые слова: микотоксин, нефрон, ультраструктура, фузариотоксины, Т-2 токсин, дезоксиниваленол, зеараленон, электронная микроскопия

Abstract

Effect of Mycotoxins on the Ultrastructure of Cortical Elements in Pig Nephrons

N. V. Shakurova a, E.I. Semenov b , V.B. Savva c

aKazan Federal University, Kazan, 420008 Russia bFederal Center for Toxicological, Radiation, and Biological Safety, Kazan, 420075 Russia cKazan National Research Technological University, Kazan, 420015 Russia

This paper reports the results of an electron microscopic study of pathomorphological changes in the kidneys of pigs exposed to the combined intoxication with fusariotoxins (T-2 toxin, deoxynivalenol, and zearalenone). Mycotoxicosis-related cytological changes of the glomeruli and proximal convoluted tubules were analyzed. A series of ultrastructural changes that occurred in the cellular elements involved in ultrafiltration and reabsorption were observed and ascribed to the development of nephropathy under chronic mycotoxication.

Keywords: mycotoxin, nephron, ultrastructure, fusariotoxins, T-2 toxin, deoxynivalenol, zearalenone, electron microscopy

Figure Captions

Fig. 1. Chromato-mass spectrum of T-2 toxin (Fermentek ltd., Israel).

Fig. 2. Chromato-mass spectrum of T-2 toxin (FSBSI “FCTRBS-RRVI”, Russia).

Fig. 3. Renal corpuscle. Capillary network encircled with podocytes: a - combined intoxication with fusariotoxins, b - control (norm). On the right part of the images - a fragment of the capillary glomerulus. Endothelial plasmalemma forms villous outgrowths facing the vessel lumen. BM - trilaminar basal membrane separating the vessel from podocytes of the capsule. MT - mitochondria, ER - endoplasmic reticulum. Scale bar: 1 pm.

Fig. 4. Renal corpuscle (norm). Slit diaphragm formed by the cytopedicles of podocytes and the trilaminar basal membrane (BM). Scale bar: 1 pm.

Fig. 5. Proximal tubule. Apical surface of the epitheliocytes: a - combined intoxication with fusariotoxins, b - control (norm). Bush-border tubules localized to the base of the microvilli (MV). Scale bar: 1 pm.

Fig. 6. Proximal tubule. Basal labyrinth: a - combined intoxication with fusariotoxins, b - control (norm). Abbreviations: N - epitheliocyte nucleus, BL - basal labyrinth, BM - basal membrane. Scale bar: 1 pm.

Введение

Контаминация генотоксичными микотоксинами пищевых растительных продуктов представляет серьезную опасность здоровью животных и человека [1, с. 96-97]. Одно из главных мест среди микотоксинов занимают фузариотоксины из группы трихотеценов (Т-2 токсин, дезоксиниваленол) и зеараленон, которые характеризуются широким распространением и высокой токсичностью [2, 3]. Фузариотоксины провоцируют развитие нефропатий, дерматозов, поражение печени, репродуктивных органов [4; 5, с 62]. В основе этих патологий, как предполагается, лежит цитотоксическое действие фузариотоксинов, сопряженное с развитием мембранопатий, нарушением трансмембранного транспорта и регуляции процессов биосинтеза белка [6-9]. Однако работ на ультраструктур- ном уровне, посвященных цитоморфологическим аспектам микотоксикозов, на сегодняшний момент очень мало. В отличие от гистологических данных, результаты ультраструктурных исследований, посвященных влиянию фузариозных микотоксинов, редко публикуются [10]. В основном это исследования по изучению влияния микотоксинов на ультраструктуру клеток головного мозга, печени, селезенки, сердца, [11-14]. Данные о влиянии фузариотоксинов на ультраструктуру почек пока отсутствуют. В настоящей статье представлены результаты электронно-микроскопических исследований патоморфологических изменений кортикальных элементов нефрона почек у свиней в условиях комплексной интоксикации фузариотоксинами (Т-2 токсин, дезоксиниваленол, зеараленон).

Материал и методы

В качестве модельного объекта были использованы молодые животные Sus scrofa domestica Linnaeus, 1758, поскольку свиньи считаются в ветеринарной токсикологиии наиболее чувствительными животными к фузариотоксинам (см. [5, с. 63]).

Настоящее исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ «Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности» (протокол № 1 от 22 ноября 2017 г.).

Эксперименты проведены на шести клинически здоровых поросятах из одного помета 8-недельного возраста (порода «Крупная белая»). Поросята были разделены на две группы, расхождение массы тела животных внутри и между группами не превышало 5%. Перед постановкой опытов животных выдерживали на 2-недельном карантине, кормление проводили согласно нормам, принятым в зоотехнии. Корма предварительно были протестированы по санитарно-гигиеническим требованиям на отсутствие микотоксинов и других регламентированных ксенобиотиков. Первая группа поросят в течение 30 сут подвергалась интоксикации смесью фузариотоксинов следующего состава и концентрации: трихотецен типа А - Т-2 токсин (0.07 мг/кг корма), трихотецен типа А - дезоксиниваленол (1.0 мг/кг корма), микотоксин зеараленон (0.05 мг/кг корма). Для экспериментальных исследований использовали кристаллические Т-2 токсин, дезоксиниваленол и зеараленон, полученные в лаборатории микотоксинов ФГБНУ «Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности» (ФГБНУ «ФЦТРБ-ВНИВИ») (г. Казань), с чистотой микотоксинов 99.8%, 96.7% и 98.3% соответственно. В качестве продуцента Т-2 токсина и зеараленона использовали гриб Fusarium sporotrichioides штамм 2М15, любезно предоставленный доктором биологических наук А.Н. Котиком (Украинский Научно-исследовательский институт птицеводства). В качестве продуцента дезоксиниваленола использовали Fusarium graminearum штамм W32 из коллекции изолятов микроскопических грибов ФГБНУ «ФЦТРБ-ВНИВИ». Микотоксины очищали колоночной хроматографией по методике, описанной А.И. Сергейчевым [15]. Завершающую очистку токсинов проводили с помощью препаративной хроматографии.

Качество полученных токсинов не уступали кристаллическим токсинам производства Fermentek ltd (Израиль) (рис. 1, 2).

Рис. 1. Спектр Т-2 токсина производства Рис. 2. Спектр Т-2 токсина производства Fermentek ltd. (Израиль) в ХМ-МС «ФЦТРБ-ВНИВИ» в ХМ-МС

Микотоксины включали в рацион методом тщательного ступенчатого смешивания. Использованные концентрации микотоксинов находятся на официально регламентированном максимально-допустимом уровне [16], но превосходят на 30-60% допустимый по версии проекта Технического регламента Таможенного союза уровень [17, с. 27] (табл. 1). Комплексное использование токсинов в эксперименте моделировало реальную ситуацию сочетанной контаминации кормов при комбинированном рационе питания сельскохозяйственных животных [18, 19]. Вторая группа поросят (биологический контроль) содержалась в сходных условиях, получала тот же корм, но без введения микотоксинов.

Табл. 1 Нормативы содержания микотоксинов для поросят в возрасте до 4 месяцев, по [17]

Экспериментальная интоксикация животных проведена в лаборатории микотоксинов ФГБНУ «ФЦТРБ-ВНИВИ».

Цитоморфология почек в норме (контрольная группа) и при микотоксикозе (экспериментальная группа) была изучена методом электронной микроскопии. Биоптат кортикальной зоны почек экспериментальной и контрольной групп подвергался двойной фиксации. В качестве первоначального фиксатора использован 1%-ный раствор глютарового альдегида на 0.1 М фосфатном буфере (pH 7.4; Т = 4 °С); постфиксация биоматериала проводилась в 1%-ном растворе OsO4 на том же буфере в течение 2 ч при 20 °С. После дегидратации в ряду спиртов и ацетона материал был помещен в смесь эпоновых смол. Предварительный просмотр материала проводился на препаратах полутонких срезов (толщиной 3-4 мкм), полученных на микротоме Ultratome III (LKB, Швеция). В качестве красителя использован метиленовый синий. Тонкие срезы (толщиной 600 нм), полученные на ультрамикротоме Ultracut E (Reichert, Австрия), просмотрены и отсняты на электронном микроскопе JEM 100 СХ (JEOL, Япония). Морфометрические данные получены по оцифрованным электроннограммам с помощью программы Axio Vision (Carl Zeiss).

Результаты

Для анализа цитоморфологических изменений в почках при интоксикации нами были исследованы элементы нефрона, расположенные в корковом слое, - почечные тельца и проксимальные извитые канальца.

Почечное тельце. Почечное тельце образовано двумя основными элементами - капиллярным клубочком из фенестрированных капилляров и капсулой нефрона, слагаемой подоцитами. Функция почечного тельца - ультрафильтрация плазмы крови с образованием первичной мочи. Электронно-микроскопически установлено, что под действием фузариотоксинов меняется ультраструктура сосудистой сети: правильная округлая форма утрачивается, а синусы приобретают полигональную конфигурацию (рис. 3). Отмечается и сокращение размеров сегмента капиллярной сети на порядок (с 40-50мкм в норме до 2-4 мкм при интоксикации). Сужение сосудов тельца нефрона при комплексной интоксикации микотоксинами должно приводить к падению плазмотока.

Рис. 3. Почечное тельце. Капиллярная сеть в окружении подоцитов: а - комплексная интоксикация фузариотоксинами, б - контроль (норма). В правой части снимков - фрагмент капиллярного клубочка. Плазмалемма эндотелиоцитов образует ворсинчатые выросты, обращенные в просвет сосуда. БМ - базальная трехслойная мембрана, отделяющая сосуд от подоцитов капсулы. МТХ - митохондрии, ЭПР - эндоплазматический ретикулум. Масштаб 1 мкм

Помимо сокращения размеров сегмента капиллярной сети апикальная мембрана эндотелиоцитов клубочка сильно ламеллизуется, образуя густую сеть длинных микровиллярных выростов (рис. 3, а). Подобная деформация эпителиальных клеток капилляров клубочка является, по нашему мнению, цитоморфо- логической реакцией неспецифической защиты при микотоксикации. Хорошо известно, что формирование многочисленных выростов, способствующих адгезии лейкоцитов, - универсальный ответ эндотелиоцитов на поражающее воздействие любой этиологии [20].

Рис. 4. Почечное тельце (норма). Щелевая диафрагма, образованная цитопедикулами подоцитов и трехслойной базальной мембраной (БП). Масштаб 1 мкм

Наряду с ламеллизацией при комплексной интоксикации отмечаются уль- траструктурные изменения фенестр - поровых отверстий в эндотелиоцитах, через которые осуществляется ультрафильтрация плазмы крови и блокируется прохождение крупных молекул (белков плазмы) в субподоцитарное пространство при образовании первичной мочи. При микотоксикации выявлено нарушение регулярного расположения фенестр и увеличение их просвета по сравнению с контролем (при микотоксикозе среднее значение пор ц = 185 нм, тогда как в контроле ц = 68 нм) (рис. 3). Такие изменения цитоморфологии эндотелиоцитов клубочка позволяют предполагать увеличение клубочковой проницаемости для макромолекул плазмы, отток белковых молекул из крови в синусы почечного тельца. Однако ожидаемое на фоне снижения концентрации белка в плазме увеличение скорости клубочковой фильтрации, купируется сужением сосудов гломе- рулы при микотоксикации, отмеченным выше. Таким образом, при хроническом воздействии низких доз фузариотоксинов фиксируются два противоположных по эффекту события - протеинизация первичной мочи, с одной стороны, и падение плазмотока, с другой, совместно поддерживающие на относительно постоянном уровне скорость клубочковой фильтрации.

Рис. 5. Проксимальный каналец. Апикальная зона эпителиоцитов: а - комплексная интоксикация фузариотоксинами, б - контроль (норма). У основания микроворсинок (МВ) располагаются каналы щеточной каймы. Масштаб 1 мкм

Еще одним элементом ультрафильтрации первичной мочи является щелевая диафрагма (рис. 4). Она представляет собой область в гломерулярной части не- фрона, образованную тонкими отростками (цитопедикулами) подоцитов и базальной мембраной, общей для эндотелия и подоцитов. Базальная мембрана имеет трехслойную композицию: срединный электронно-плотный слой (lamina densa) выступает в качестве физического фильтра для макромолекул, а наружные электронно-прозрачные слои (lamina rara interna/externa) выполняют функцию барьера для ионов. Поэтому толщина мембраны и ее слоев имеет диагностическое значение при оценке нефротоксического эффекта. У поросят при хронической интоксикации фузариотоксинами нами выявлено утолщение базальной мембраны щелевой диафрагмы до 220 нм (тогда как средний размер в норме - 170 нм).

Установлено, что основной вклад в такую гипертрофию базальной мембраны вносит lamina densa - центральный электронно-плотный слой, увеличивающийся до 100 нм (с 60 нм, в норме). При этом lamina densa выглядит рыхлой и более светлой по сравнению с контрольным вариантом. Отростки подоцитов, формирующие щелевую диафрагму, утрачивают четкость расположения, ориентированы хаотично, расстояние между ними увеличивается в два раза по сравнению с контрольным вариантом и достигает 80 нм. Выявленные изменения ультраструктуры элементов щелевой диафрагмы указывают на нарушение процессов ультрафильтрации и развитие протеинурии.

Проксимальные извитые канальца. В проксимальных канальцах нефрона происходит, как известно, обязательная реабсорбция из ультрафильтрата воды, ионов, а также бикарбонатов, фосфатов, глюкозы, аминокислот и др. Для целей реабсорбции эпителиоциты проксимальных канальцев нефрона на люминал ь- ной поверхности имеют микроворсинки и каналы щеточной каемки, для транс- целлюлярного и интрацеллюлярного транспорта веществ - базолатеральные интердигитации и базальные выросты (базальный лабиринт).

Щеточная каемка эпителиоцитов проксимальных канальцев в норме представлена тонкими (160-170 нм) микроворсинками, в основания которых располагаются каналы щеточной каймы. На фоне микотоксикации микроворсинки и каналы уменьшаются в диаметре, среднем в 1.5 раза (рис. 5), что должно приводить к снижению реабсорбционной функции мембран эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев.

Базально эпителиоциты проксимальных канальцев формируют множественные выросты, которые в совокупности представляют собой базальный лабиринт (рис. 6). Высокая концентрация митохондрий в этой области является свидетельством энергозатратных процессов активного транспорта ионов и веществ, происходящих на уровне базального лабиринта проксимальных каналов нефрона. При комплексной интоксикации фузариотоксинами может нарушаться вертикальная арочная композиция базального лабиринта, характерная для нормы (рис. 6, б): выросты базального лабиринта лежат под углом или почти параллельно базальной пластинке (рис. 6, а).

Рис. 6. Проксимальный каналец. Базальный лабиринт: а - комплексная интоксикация фузариотоксинами, б - контроль (норма). Обозначения: Я - ядро эпителиоцита проксимального канальца, ЛБ - базальный лабиринт, БМ- базальная мембрана. Масштаб 1 мкм

В заключение можно сказать, что при фузариотоксикозе, отмечается комплекс ультраструктурных изменений, указывающих на развитие нефропатии. Эти цито- морфологические нарушения затрагивают зону ультрафильтрации (сосудистую систему гломерулы, фенестры, щелевую диафрагму) и зону обратного всасывания на уровне проксимальных канальцев (микроворсинки эпителиоцитов, базальный лабиринт).

Выраженной цитопатологией гломерулярной зоны является ультраструктурная деформация сосудов капиллярного клубочка, увеличение размеров фенестр и снижение плотности срединного слоя базальной пластины, арегулярность расположения цитоподий и увеличение расстояния между ними, приводящие к проницаемости стенок сосудов и капсулы для крупных молекул и в итоге к протеинурии. Частичная деградация щеточной каемки и базального лабиринта эпителио- цитов проксимальных канальцев указывает на снижение эффективности реаб- сорбционных процессов.

Таким образом, выявленные в ходе электронно-микроскопического исследования изменения цитоморфологии элементов кортикального слоя почек поросят свидетельствуют о цитотоксичном эффекте фузариотоксинов, сопряженном с развитием мембранопатий, затрагивающих эндотелиоциты, подоциты гломерулярной зоны, а также эпителиоциты проксимальных почечных канальцев и приводящих к нарушениям трансмембранного и трансцеллюлярного транспорта.

патоморфологический почка микотоксин гломерула

Литература

1. Food and Health in Europe: A New Basis for Action / Ed. by A. Robertson, C. Tirado, T. Lobstein, M. Jermini, C. Knai, J.H. Jensen, A. Ferro-Luzzi, W.P.T. James. - 2004.

2. Gereza J.R., Pinton P., Callud P.а Grosjeand F., Oswaldb I.P., Bracarensea A.P. Deoxynivalenol alone or in combination with nivalenol and zearalenone induce systemic histological changes in pigs // Exp. Toxicol. Pathol. - 2015. - V. 67, No 2. - P. 89-98.

3. Semenov E.I., Tremasov M.Y., Matrosova L.E., Tarasova E.Y., Kryuchkova M.A., Smo- lentsevS.Y., Korosteleva V.P. Joint effect of the mycotoxins T-2 toxin, deoxynivalenol and zearalenone on the weaner pigs against a background of the infection load // Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. - 2016. - V. 7, No 1. - P. 1860-1868.

4. Antonissen G., Martel A., Pasmans F., Ducatelle R., Verbrugghe E., Vandenbroucke V., Li Sh., Haesebrouck F., Van Immerseel F., Croubels S. The impact of Fusarium mycotoxins on human and animal host susceptibility to infectious diseases // Toxins (Basel). - 2014. - V. 6, No 2. - P. 430-452.

5. Иванов А.В., Фисинин В.И., ТремасовМ.Я., Папуниди К.Х. Микотоксикозы (биологические и ветеринарные аспекты). - М.: Колос, 2010. - 392 с.

6. Meky F.A., Hardie L.J., Evans S. W., Wild C.P. Deoxynivalenol-induced immunomodulation of human lymphocyte proliferation and cytokine production // Food Chem. Toxicol. - 2001. - V. 39, No 8. - P. 827-836.

7. Mowaffaq A.A.A., Yasser M.T., Khirun B.M., Doblin A.S. Effects of different mycotoxins on humans, cell genome and their involvement in cancer (Review) // Oncol. Rep. - 2017. - V. 37, No 3. - P. 1321-1336.

8. Vidal D.R. Propriйtйs immunosuppressives des mycotoxines du groupe des trichothecenes // Bull. Inst. Pasteur. - 1990. - V. 88, No 2. - P. 159-192.

9. Smith T.K., MacDonald E.J., Haladi S. Current concepts in feed-borne mycotoxins and the potential for dietary prevention of mycotoxicoses // Science and Technology in the Feed Industry: Proc. Alltech's 17-th Annual Symposium / Ed. T.P. Lyons, K.A. Jacques. - Nottingham, UK: Nottingham Univ. Press, 2001. - P. 183-190.

10. Basso K., Gomes F., Loureiro Bracarense A.P. Deoxynivanelol and fumonisin, alone or in combination, induce changes on intestinal junction complexes and in E-cadherin expression // Toxins (Basel). - 2013. - V. 5, No 12. - P. 2341-2352.

11. Сальникова М.М., Идиятов И.И., Саитов В.Р. Исследования ультраструктуры клеток коры головного мозга свиней при воздействии диоксина, Т-2 токсина и применении лекарственных средств // Ветеринарный врач. - 2015. - № 5. - С. 3-8.

12. Саитов В.Р., Иванов А.В., Сальникова М.М. Изучение ультраструктуры гепатоцитов свиней при воздействии диоксина, Т-2 токсина и применения лекарственных препаратов // Ветеринарный врач. - 2013. - № 6. - С. 2-5.

13. Осянин К.А., Папуниди К.Х., Саитов В.Р., Сальникова М.М. Морфометрический анализ митохондрий белой пульпы селезенки свиней и кроликов при отравлении токсикантами и на фоне применения лекарственных средств // Учен. зап. Казан. гос. акад. ветеринар. медицины им. Н.Э. Баумана. - 2014. - № 217. - С. 200-205.

14. Саитов В.Р., Сальникова М.М., Кадиков И.Р. Изучение ультраструктуры кардиомиоцитов овец при воздействии диоксина и Т-2 токсина // Материалы V Междунар. науч.-практ. конф. посвящ. 85-летнему юбилею Горно-Алтайского науч.-исслед. ин-та сельского хозяйства: «Актуальные проблемы сельского хозяйства горных территорий». - 2015. - С. 123-129.

15. Сергейчев А.И. Обеспечение стандартными образцами лабораторий по индикации микотоксинов // Материалы междунар. симпозиума «Научные основы обеспечения защиты животных от экотоксикантов, радионуклидов и возбудителей опасных инфекционных заболеваний», 28-30 нояб., 2005 г. - Казань, 2005. - Ч. 1. - С. 240-243.

16. Инструктивное письмо «О МДУ микотоксинов в кормах» ГУВ СССР от 01.02.1989 г. № 434-17.

17. Методические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению микотоксикозов животных. - М.: ФГБНУ «Росинфармагротех», 2017. - 68 с.

18. Obremski K., Zielonka L, Gajзcka M., Jakimiuk E., Bakuta T., Baranowski M., Gajзcki M. Histological estimation of the small intestine wall after administration of feed containing deoxynivalenol, T-2 toxin and zearalenone in the pig // Pol. J. Vet. Sci. - 2008. - V. 11, No 4. - P. 339-345.

19. Labuda R., Parich A., Berthiller F., Tancinova D. Incidence of trichothecenes and zearalenone in poultry feed mixtures from Slovakia // Int. J. Food Microbiol. - 2005. - V. 105, No 1. - P. 19-25.

20. Jansen A., Cook T., Taylor M., Largen P., Riveros-Moreno V., Moncada S., Cattell V.

21. Induction of nitric oxide synthase in rat immune complex glomerulonephritis // Kidney Int. - 1994. - V. 45, No 4. - P. 1215-1219.

References

22. Food and Health in Europe: A New Basis for Action. Robertson A., Tirado C., Lobstein T., Jermini M., Knai C., Jensen J.H., Ferro-Luzzi A., James W.P.T. (Eds.). 2004, xvi + 388 p. WHO Regional Publications, European Series, no. 96.

23. Gereza J.R., Pinton P., Callud P., Grosjeand F., Oswaldb I.P., Bracarensea A.P. Deoxynivalenol alone or in combination with nivalenol and zearalenone induce systemic histological changes in pigs. Exp. Toxicol. Pathol., 2015, vol. 67, no. 2, pp. 89-98.

24. Semenov E.I., Tremasov M.Y., Matrosova L.E., Tarasova E.Y., Kryuchkova M.A., Smolentsev S.Y., Korosteleva V.P. Joint effect of the mycotoxins T-2 toxin, deoxynivalenol and zearalenone on the weaner pigs against a background of the infection load. Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci., 2016, vol. 7, no. 1, pp. 1860-1868.

25. Antonissen G., Martel A., Pasmans F., Ducatelle R., Verbrugghe E., Vandenbroucke V., Li Sh., Haesebrouck F., Van Immerseel F., Croubels S. The impact of Fusarium mycotoxins on human and animal host susceptibility to infectious diseases. Toxins (Basel), 2014, vol. 6, no. 2, pp. 430-452.

26. Ivanov A.V., Fisinin V.I., Tremasov M.Ya., Papunidi K.Kh. Mikotoksikozy (biologicheskie i veterinarnye aspekty) [Mycotoxicoses (Biological and Veterinary Aspects)]. Moscow, Kolos, 2010. 392p. (In Russian)

27. Meky F.A., Hardie L.J., Evans S.W., Wild C.P. Deoxynivalenol-induced immunomodulation of human lymphocyte proliferation and cytokine production. Food Chem. Toxicol., 2001, vol. 39, no. 8, pp. 827-836.

28. Mowaffaq A.A.A., Yasser M.T., Khirun B.M., Doblin A.S. Effects of different mycotoxins on humans, cell genome and their involvement in cancer (Review). Oncol. Rep., 2017, vol. 37, no. 3, pp. 1321-1336.

29. Vidal D.R. Propriйtйs immunosuppressives des mycotoxines du groupe des trichothecenes. Bull. Inst. Pasteur, 1990, vol. 88, no. 2, pp. 159-192. (In French)

30. Smith T.K., MacDonald E.J., Haladi S. Current concepts in feed-borne mycotoxins and the potential for dietary prevention of mycotoxicoses. Science and Technology in the Feed Industry: Proc. Alltech's 17th Annu. Symp. Lyons T.P., Jacques K.A. (Eds.). Nottingham, UK, Nottingham Univ. Press, 2001, pp. 183-190.

31. Basso K., Gomes F., Loureiro Bracarense A.P. Deoxynivanelol and fumonisin, alone or in combination, induce changes on intestinal junction complexes and in E-cadherin expression. Toxins (Basel), 2013, vol. 5, no. 12, pp. 2341-2352.

32. Salnikova M.M., Idiyatov I.I., Saitov V.R. Brain cortex ultrastructure in pigs exposed to dioxin, T-2 toxin, and therapeutic drugs. Vet. Vrach, 2015, no. 5, pp. 3-8. (In Russian)

33. Saitov V.R., Ivanov A.V., Salnikova M.M. Hepatocyte ultrastructure in pigs exposed to dioxin, T-2 toxin, and therapeutic drugs. Vet. Vrach, 2013, no. 6, pp. 2-5. (In Russian)

34. Osyanin K.A., Papunidi K.Kh., Saitov V.R., Salnikova M.M. Morphometry of white pulp mitochondria in pigs and rabbits after intoxication and treatment with therapeutic drugs. Uch. Zap. Kazan. Gos. Akad. Vet. Med. im. N.E. Baumana, 2014, no. 217, pp. 200-205. (In Russian)

35. Saitov V.R., Salnikova M.M., Kadikov I.R. Cardiomyocyte ultrastructure in sheep exposed to dioxin and T-2 toxin. Mater. V Mezhdunar. nauch.-prakt. konf. posvyashch. 85-letiyu Gorno- Altaiskogo nauch.-issled. inst. sel'sk. khoz. "Aktual'nye problemy sel'skogo khozyaistva gornykh territorii” [Proc. V Int. Sci. Pract. Conf. Celebrating the 85th Anniversary of Gorno-Altaysk Research Institute of Agriculture “Urgent Problems of Agriculture in Mountainous Areas”], 2015, pp. 123-129. (In Russian)

36. Sergeichev A.I. Providing reference samples to laboratories for mycotoxin studies. Mater. mezhdunar. simp. "Nauchnye osnovy obespecheniya zashchity zhivotnykh ot ekotoksikantov, radionuklidov i vozbuditelei opasnykh infektsionnykh zabolevanii”, 28-30 noyab., 2005 g. [Proc. Int. Symp. “Scientific Basis for the Protection of Animals from Ecotoxicants, Radionuclides, and Agents of Dangerous Infections”, Nov. 28-30, 2005”]. Pt. 1. Kazan, 2005, pp. 240-243. (In Russian)

37. Letter of Instruction 434-17. On the MRL of mycotoxins in fodder. USSR General Directorate for Veterinary, 1989. (In Russian)

38. Metodicheskie rekomendatsii po diagnostike, profilaktike i lecheniyu mikotoksikozov zhivotnykh [Guidelines for Diagnosis, Prevention, and Treatment of Animal Mycotoxicoses]. Moscow, FGBNU “Rosinfarmagrotekh”, 2017. 68 p. (In Russian)

39. Obremski K., Zielonka L., Gaj^cka M., Jakimiuk E., Bakula T., Baranowski M., Gaj^cki M. Histological estimation of the small intestine wall after administration of feed containing deoxynivalenol, T-2 toxin and zearalenone in the pig. Pol. J. Vet. Sci., 2008, vol. 11, no. 4, pp. 339-345.

40. Labuda R., Parich A., Berthiller F., Tancinova D. Incidence of trichothecenes and zearalenone in poultry feed mixtures from Slovakia. Int. J. Food Microbiol., 2005, vol. 105, no. 1, pp. 19-25.

41. Jansen A., Cook T., Taylor M., Largen P., Riveros-Moreno V., Moncada S., Cattell V. Induction of nitric oxide synthase in rat immune complex glomerulonephritis. Kidney Int., 1994, vol. 45, no. 4, pp. 1215-1219.

Размещено на Allbest.ru