Вплив гідратації на динамічні властивості нуклеїнових кислот

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вплив гідратації на динамічні властивості нуклеїнових кислот

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фізико-математичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Моделювання конформаційної динаміки в зволожених зразках нуклеїнових кислот (НК), а також вивчення молекулярних механізмів або природи гістерезисних явищ, які виникають при зміні ступеня гідратації НК, мають загальнобіологічне значення й належать до актуальних задач з'ясування механізмів функціонування НК в біологічних системах. Моделюванню конформаційної динаміки НК, головним чином ДНК, присвячена значна кількість досліджень. Але побудова математичної моделі конформаційних переходів НК, яка б безпосередньо враховувала гідратне оточення макромолекули, залишається нерозв'язаною задачею. Це здається тим більш необхідним, що зміна вмісту води в зразку ДНК призводить до зворотніх конформаційних переходів, серед яких має місце й біологічно вагомий АВ перехід.

Вивчення сорбційних ізотерм, як загальних, інтегральних характеристик взаємодії НК з водою, необхідно для розуміння фізичної природи процесів, які при цьому відбуваються. Проте на цей час не існує моделі, яка б адекватно описувала сорбційні ізотерми у всьому можливому інтервалі змін відносної вологості (ВВ). Тому, побудова моделі, яка одночасно описувала би конформаційну динаміку зволожених зразків НК і їх сорбційні ізотерми є актуальною задачею, яка природно витікає з сучасних уявлень про систему НК - вода.

При вивченні структурних переходів НК в залежності від ВВ, із-за наявності сорбційного й конформаційного гістерезису, виникає проблема однозначності визначення термодинамічних параметрів переходів. Крім того, пояснення гістерезисних явищ само по собі становить інтерес як для розуміння біофізичної природи функціонування таких важливих макромолекул як НК, так і для практичного застосування, при розв'язуванні таких задач як збереження генетичного матеріалу в зволожених зразках ДНК при низьких температурах і ліофілізації, розробка молекулярних логічних систем, тощо.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась у відповідності з планом науково-дослідних робіт кафедри молекулярної та прикладної біофізики за проектом Державного фонду фундаментальних досліджень №2.4/764 (договір №Ф4/280-27) «Дослідження молекулярних механізмів дії гамма-опромінення на ДНК, фібриноген та міжклітинні взаємодії», та за програмою Міносвіти «Здоров'я людини» за коорд. планом «Взаємодія електромагнітного випромінювання та потоків заряджених частинок з речовиною» (тема «Дослідження гідратації макромолекул і механізмів їх взаємодії з іонізуючим випромінюванням» № держреєстрації 01970016740).

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було з'ясування механізмів впливу на молекулярному рівні гідратного оточення спіральних нерозгалужених НК на динаміку їх конформаційних перебудов і виникаючих при цьому гістерезисних явищ. Для досягнення цієї мети вирішувались наступні задачі:

1. Розробка математичних моделей процесів сорбції й конформаційних переходів, індукованих зміною вмісту води в зразках НК.

2. Експериментальне отримання, методом гравіметрії, ізотерм сорбції й десорбції зразків ДНК у повному та обмежених циклах зміни відносної вологості.

3. Розробка методів і алгоритмів отримання чисельних оцінок умов стаціонарних станів і характеру часової еволюції системи НК - вода.

Наукова новизна одержаних результатів. Наукова новизна запропонованих у дисертації моделей полягає в тому, що в них вперше в явному вигляді врахована залежність конформації НК від формування її гідратної оболонки. Теоретичний підхід, використаний у роботі, дозволяє враховувати термодинамічну відкритість системи НК - вода, й описати часову еволюцію конформаційного стану макромолекули при зміні зовнішніх параметрів. Такий підхід широко використовується для описування процесів самоорганізації в різних фізичних і хімічних системах і вже був застосований до моделювання макромолекулярних систем, але, для описування конформаційної динаміки в зволожених зразках нуклеїнових кислот він застосовується вперше. В роботі дістало подальший розвиток теоретичне дослідження сорбції НК; запропоновані моделі описують як ізотерми сорбції, так і ізотерми десорбції у всьому можливому інтервалі змін ВВ (0-100%). Більш повно й детально, порівнюючи з відомими з літератури роботами, проведено експериментальне дослідження сорбційного гістерезису ДНК. Визначені фізичні умови, які викликають гістерезисні явища в циклі гідратація - дегідратація НК. Показано, що причина гістерезису - метастабільні стани, які виникають при конформаційних переходах НК. Встановлено, що при конформаційних перебудовах у зволожених зразках НК, розповсюдження нової конформації є автохвильовим процесом типу біжучого фронту.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані в роботі результати можуть використовуватися для оцінки значень термодинамічних параметрів системи НК-вода, таких як вільні енергії зв'язування молекул води з матрицею біополімеру для різних конформацій НК, факторів кооперативності структурних переходів, індукованих зміною вмісту води в зразку НК, тощо. Моделі, які запропоновані в роботі, можуть бути використані для описування конформаційних переходів, викликаних зміною ВВ, сорбційних і десорбційних ізотерм, в гомо- і гетерогенних за нуклеотидним складом зразках НК, таких як ДНК, нерозгалужені спіральні ділянки молекул РНК, незалежно від їх довжини. Моделі також можуть бути поширені на описування інших лінійних полімерів. Алгоритми і програмне забезпечення, які були розроблені при виконанні роботи можуть використовуватися для чисельного моделювання конформаційної динаміки зразків НК і інших об'єктів при проведенні подальших досліджень. Результати роботи також можуть бути використані при розробці режимів консервації та збереження генетичного матеріалу в біотехнології, для врахування впливу гістерезисних явищ на конформаційний стан НК у зволожених зразках при низьких температурах, тощо.

Особистий внесок здобувача. В опублікованих з співавторами наукових працях особистий внесок здобувача полягає:

в роботах [1, 3, 6, 7] в участі в виборі теоретичного підходу до рішення поставленої задачі, розробці, математичному дослідженні й аналізі моделей.

в роботах [2, 4, 5, 9, 10] - в участі проведенні експериментів, обробці отриманих результатів та їх аналізі, побудові відповідних математичних моделей. Йому належить весь обсяг роботи, пов'язаний з проведенням чисельного моделювання й розробкою алгоритмів і програмного забезпечення.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи за темою дисертації доповідались і обговорювались на:

III Международной конференции «Физические явления в твердых телах», Харьков, 1997;

2^nd International Symposium «Algorithms for Macromolecular Modelling», Berlin, Germany, 1997;

International Conference «Applied Nonlinear Dynamics near the Millennium», San Diego, USA, 1997;

Kharkov Biophysical Workshop of Young Scientists, Кharkov, 1997;

Workshop on the Structure of Biological Macromolecules, Trieste, Italy, 1998;

II З'їзді Українського біофізичного товариства, Харків, 1998;

Conference «Physics of Biological Systems», Kyev, 1998;

Семінарі Харківського відділення біофізичного товариства України, Харків, 1998.

Публікації. Результати дисертації опубліковано в 10 наукових працях, у тому числі в 5 статтях у наукових журналах і збірниках наукових праць та в 1 матеріалах і 4 тезах конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, додатку і списку використаних літературних джерел (122 найменування). Повний обсяг дисертації складає 154 сторінки з них додаток займає 31 стор., список використаних літературних джерел - 13 стор., ілюстрації - 21 стор.

Основний зміст роботи

сорбція нуклеїновий кислота гравіметрія

У вступі обгрунтовано актуальність обраної теми, сформульована мета і задачі дослідження, наведена загальна характеристика дисертації.

Розділ 1 присвячений огляду літератури за темою роботи. В ньому розглядаються сучасні погляди на структуру та конформаційну динаміку НК, а також аналізуються сили, які стабілізують її спіральні конформації. На підставі аналізу літературних джерел показано тісну взаємозалежність процесів конформаційних перебудов зволожених зразків НК та ступеню їх гідратації. Детально розглянуто процеси формування гідратної оболонки та схеми конформаційних переходів індукованих зміною вмісту води в зразках різних НК, які супроводжуються гістерезисом у циклі гідратація-дегідратація. Показано, що такий гістерезис відображає взаємодію води та НК на молекулярному рівні, а не є макроскопічним ефектом.

Проаналізовано існуючі підходи до моделювання конформаційної динаміки ДНК. У цьому напрямку досягнуті досить важливі результати, але пряме врахування гідратної оболонки макромолекули ще не було зроблено. Таким чином наступним кроком до адекватного описування динаміки ДНК була б розробка моделі з врахуванням процесів гідратації. Ця мета примушує використовувати апарат теорії відкритих термодинамічних систем, так як вміст зв'язаної води в молекулі НК може змінюватися. Далі в розділі наводяться існуючі застосування такого підходу до макромолекулярних систем і обгрунтовується можливість його використання у випадку системи НК-вода.

В розділі 2 наведено модель кооперативних конформаційних змін у молекулі НК, які відбуваються за принципом «все або нічого». Запропонована модель відноситься до тригерного типу. Цьому типу моделей присвячена велика кількість досліджень. Але, у нашому випадку в тригерній моделі реалізується позитивний зворотний зв'язок між змінними. Такий тип тригерних моделей вивчений недостатньо. У цьому розділі представлений детальний аналіз моделі такого типу, включаючи аналіз можливих автохвилевих процесів і стохастичний аналіз, який дозволяє врахувати флуктуації, які виникають у системі.

Модель розроблена для системи постійного кінцевого об'єму. Система сполучена з зовнішнім джерелом, яке є безграничним резервуаром молекул води, що дозволяє у всіх випадках підтримувати постійну концентрацію вільних молекул води в об'ємі. Молекула НК моделюється послідовністю N однотипних структурних одиниць - ланок. Ланка відповідає парі основаній у реальній макромолекулі (рис. 1). Структурні одиниці можуть знаходитися в двох станах: упорядкованому й неупорядкованому, і здатні здійснювати зворотні переходи з одного стану в інший.

Процеси сорбції і структурних переходів схематично можуть бути представлені таким чином:

; , (1)

де - константи, які характеризують імовірності того, що відповідний процес відбудеться за одиницю часу, Х_е - «концентрація» молекул води в експериментальному об'ємі, - доля мономірних ланок в упорядкованому стані, U - доля мономірних ланок у неупорядкованому стані, X - доля зайнятих місць зв'язування для молекул води, F - доля вільних місць зв'язування.

Ми припускаємо, що ланцюги НК не розходяться в процесі конформаційного переходу й, тому, моделюємо кінетику конформаційного переходу за допомогою формалізму одномолекулярної реакції.

У рамках моделі, яка розглядається, при рівновазі процес сорбції молекул води може бути охарактеризований константою, яка має вигляд:

, (2)

де F_w - зміна вільної енергії при сорбції моля води, - вільна енергія за рахунок створення водних місточків у процесі впорядкування мономірних ланок зв'язаними молекулами води, X - вільна енергія за рахунок кооперативності процесу сорбції.

Таким чином, зміна вільної енергії при сорбції моля молекул води місцями зв'язування на матриці біополімеру представлена у вигляді суми трьох членів: зміни вільної енергії за рахунок створення зв'язків молекул води з місцями зв'язування, зміни вільної енергії за рахунок створення водневих зв'язків між сорбованими молекулами води й вільної енергії за рахунок кооперативності сорбції води.

Константа рівноваги для процесу переходу мономірних ланок із одного стану до іншого може бути представлена як:

, (3)

де F_p - зміна вільної енергії при переході моля мономірних одиниць біополімеру з неупорядкованого стану до упорядкованого, Х - вільна енергія за рахунок стабілізуючої дії водневих зв'язків сорбованих молекул води на упорядковану форму біополімеру, -вільна енергія за рахунок кооперативності конформаційних переходів.

Зміну вільної енергії при конформаційному переході також представлено у вигляді суми трьох членів: зміна вільної енергії полімерного ланцюга, вільна енергія за рахунок кооперативності переходу й зміна вільної енергії гідратної оболонки НК.

Процеси (1) з врахуванням (2) і (3) можна описати системою рівнянь:

 (4)

Для аналізу системи (4) використовувався метод якісного аналізу систем диференційних рівнянь. Фазові портрети системи (4) представлено на рис. 2, а залежності стаціонарних станів від керуючого параметру Х_е - на рис. 3.

а - <4, м<4; б - г>4, м<4; в - г<4, м>4; г - г>4, м>4;

Видно, що у відповідному інтервалі значень Х_е існують два стійких (типу вузлів) стаціонарних стана системи (точки 1 і 3). Така бістабільність дозволяє пояснити явище сорбційного й конформаційного гістерезису. Методами стохастичного аналізу на основі фундаментальних (керуючих) рівнянь показано, що гістерезис пов'язаний з метастабільними станами, які виникають при конформаційних перебудовах у НК. Причому, імовірність створення зародку нової конформації в такому метастабільному стані залежить від коефіцієнта дифузії зв'язаних молекул води вздовж матриці біополімеру.

Також в розділі розглянуті автохвильові процеси, які є можливими в системі, а саме - біжучі фронти, які відповідають за розповсюдження нової конформації вздовж ланцюга НК.

В розділі 3 наведено результати експериментального дослідження гістерезисних явищ у зволожених волокнах ДНК із тимусу теляти. Методом гравіметрії отримані ізотерми гідратації й дегідратації волокон ДНК. Зразок у кюветі з металевої фольги, розміщувався у ізольованому контейнері, в якому підтримувався постійний рівень ВВ за допомогою насиченого розчину відповідної солі. Температура в ході експериментів була постійною (21 ^оС). Зразок витримувався в атмосфері з сталою ВВ протягом трьох діб. Цього часу було досить для усталення маси і конформаційного стаціонарного стану. Після експозиції зразок зважувався з точністю ± 0,05 мг. За результатами вимірювань визначався вміст води в молекулі ДНК (кількість молекул води на нуклеотид) з точністю до 0,1, 0,2, 0,3 молекули води на нуклеотид в області низьких, середніх і високих значень ВВ відповідно.

Для дослідження були вибрані такі три цикли зміни ВВ: 0-100-0%, 0-90-0%, 0-65-0%. В першому інтервалі відбуваються два зворотних конформаційних переходи: неупорядкований стан - А-форма й А-В конформаційний перехід; в другому - тільки перехід неупорядкований стан - А-форма, а в третьому - конформаційних переходів не відбувається зовсім. Результати вимірювань представлені точками на рис. 4 а-в, де видно, що гістерезисні явища пов'язані з конформаційними переходами ДНК.

Для визначення часу існування гістерезису, зразки ДНК спочатку були гідратовані до 100% ВВ, а потім ВВ у камері змінювали до 56%. При цьому значенні ВВ зразки витримувалися протягом більш ніж 250 діб. Таке значення ВВ обиралось тому, що при ньому гістерезис має максимальну величину. З часом величина гістерезису поступово зменшувалася, до деякого значення, середнього між значеннями кількості зв'язаних молекул води при сорбції й десорбції.

Час існування гістерезисних явищ, за оцінками по 5 зразкам, складає приблизно 180 діб. Тому можна припустити, що біологічно важливим процесам регуляції, в яких приймають участь і НК, притаманний гістерезисний характер, тобто вони відбуваються за тригерним механізмом. Отримані результати обговорені й співставленні з даними відомими з літератури.

В розділі 4 запропонована математична модель конформаційних змін у молекулі ДНК, які пов'язані з перебудовою її гідратної оболонки та супроводжуються гістерезисом.

Модель враховує взаємозалежність процесів сорбції й конформаційних переходів молекули ДНК, а також кооперативність цих процесів. ДНК моделюється послідовністю мономірних ланок, які можуть виконувати зворотні переходи між трьома конформаціями. Ми розглядаємо дві трійки конформацій: неупорядковану форму, А - та В-конформації і неупорядковану форму, С - та В-конформації. Вибір шляху конформаційної динаміки не залежить від відносної вологості, а обумовлений іншими факторами, головним чином типом протиіонів. На кожній ланці існує набір двох типів первинних центрів зв'язування молекул води: ленгмюрівского (сорбція з насиченням) і генрієвського (сорбція без насичення), а також можлива мультишарова сорбція. Конформаційні переходи в рамках наведеної моделі описуються як динамічний процес. Можливе описування як кооперативних, так і некооперативних конформаційних переходів ДНК, а також процес розповсюдження нової конформації при структурному переході.

Якщо припустити, що ланцюги не розходяться у процесі конформаційних переходів у зволожених зразках нуклеїновых кислот, то можна моделювати конформаційні переходи як мономолекулярні реакції:

, (5)

де U - неупорядкована форма, А, С і В - відповідні конформації, kI - кінетичні константи відповідних процесів, тобто імовірності того, що даний процес відбудеться протягом одиниці часу.

Введемо безрозмірні змінні U, A, С і B, які позначають імовірності знайти довільну мономерну ланку у відповідній конформації.

Між константами швидкостей конформаційних переходів у стані конформаційної рівноваги:

, (6)

де FUA(С), FA(С)В - зміни вільної енергії системи ДНК-вода при конформаційних переходах.

Наступна система диференційних рівнянь, яка може бути одержана після деяких математичних перетворень, відповідає схемі (5) і описує конформаційну динаміку полімерного ланцюга.

, (7)

де F^pUA(С), F^pA(С)В - зміни вільної енергії моля ланок полімерного ланцюга при конформаційному переході з неупорядкованого стану в А(С) - форму та з А(С) - в В-форму відповідно;

F^wUA(С), F^wAВ(С) - зміни вільної енергії гідратної оболонки при конформаційних переходах;

_IJ - вільна енергія за рахунок виникнення границі разподілу між конформаціями. Для спрощення моделі при чисельному моделюванні значення _IJ вважалися однаковими для всіх конформаційних переходів (_UА = _AВ = _ВU = ; _СВ = 0, бо конформаційний перехід С-В не є кооперативним).

Усі параметри моделі залежать від просторової координати вздовж ланцюгів мономерів. Залежність параметрів від просторової змінної є дискретною, тобто значення всіх параметрів не можуть змінити свою величину в межах пари основ а 6.5 , що відповідає середній відстані (вздовж ланцюга ДНК) між фосфатами в А- і В-формах. Така залежність параметрів від просторової змінної визначає природню просторову дискретизацію при проведенні чисельного моделювання. Сорбційні процеси описуються наступною системою диференційних рівнянь:

(8)

Константи швидкостей сорбційних процесів можуть бути зображені через параметри моделі в такому вигляді:

;

, (9)

де ^А(С),В, ^А(С),В, ^А(С),В - різниці між вільними енергіями ленгмюрівської, генрієвської та мультишарової гідратних оболонок неупорядкованої та відповідної упорядкованої конформації ДНК. У рівняннях (8) фігурує член, який описує дифузію зв'язаних молекул води вздовж матриці біополімеру з коэфіцієнтом дифузії DX.

Тепер ми можемо в явному вигляді записати зміни вільної енергії гідратної оболонки при конформаційних переходах ДНК, які фігурують у (7):

 (10)

Залежність стаціонарних значень сорбційних змінних системи (7) від керуючого параметру моделі Хе (який відповідає ВВ) визначається ізотермою гідратації, яка є сумою ленгмюрівського, генрієвського членів і члена, який описує мультишарову сорбцію:

(11)

Аналіз моделі показує наявність інтервалу мультистабільності, при зміні ВВ зразка, що дозволяє описати як конформаційний, так і сорбційний гістерезис. Розроблені оригінальні програми чисельного моделювання для отримання даних про залежність стаціонарних станів системи від відносної вологості зразка. Результати чисельного моделювання добре узгоджуються з експериментом (рис. 4 а-в).

Можна зробити висновок, що явище гістерезису пов'язано з конформаційними переходами, які індуковані формуванням гідратної оболонки ДНК. Причому гістерезис викликають тільки кооперативні конформаційні переходи (рис. 4 г).

Для дослідження розповсюдження конформаційного фронту було проведено чисельне моделювання для послідовності з 200 однотипних мономірних ланок, 140 з яких знаходились у А-формі, а посередині розміщувались 60 мономерів у В-формі (значення конформаційних змінних відповідали стаціонарним). Початкові умови для сорбційних змінних задавались однорідними й відповідали А-формі ДНК. Граничні умови були вибрані у відповідності до умови відсутності потоків на границі. На рис. 5 а, б приведені результати чисельного моделювання при значеннях параметру Хе рівних, відповідно, 0.805 і 0.915.

З одержаних результатів видно, що змінюється відносна стабільність А- і В-форм при зміні відносної вологості зразка. Якщо А-форма більш стабільна, тобто їй відповідає більш глибокий мінімум потенційного рельєфу, то фронти початкового збудження рухаються у напрямку один до одного і збудження зникає за кінцевий час (Хе = 0.805, рис. 5а). У випадку більш стабільної В-форми, фронти рухаються у протилежних напрямках і вся молекула нуклеїнової кислоти переходить у В-форму (Хе = 0.915, рис. 5б).

Аналогічні результати були отримані для інтервалу бістабільності 0.25<Хе<0.78, де одночасно можуть існувати неупорядкована і А-форми.

Таким чином у роботі запропонована математична модель, яка описує конформаційну динаміку ДНК при зміні відносної вологості зразка. Модель придатна для опису як однорідних, так і гетерогенних зразків ДНК; як коопертивних, так і некооперативних конформаційних переходів. Вона пояснює гістерезисні явища як наслідок кооперативних структурних змін молекули ДНК.

Процеси конформаційних переходів моделюються як біжучі конформаційні фронти, що узгоджується з моделлю «застіжки-блискавки». Поведінка системи при виникненні конформаційного збудження залежить від відносної стабільності конформаційних станів, яка, в свою чергу, визначається відносної вологістю. Дифузія зв'язаних молекул води вздовж матриці біополімеру вносить вклад у визначення таких параметрів, як ширина і швидкість розповсюдження біжучого фронту.

Висновки

Запропоновані математичні моделі, яки описують конформаційну динаміку й ізотерми сорбції нуклеїнових кислот, а також гістерезисний характер сорбції та структурних перебудов при зміні відносної вологості середовища. Розповсюджені моделі можуть описувати як гомо-, так і гетерогенні за первінною структурою зразки нуклеїнових кислот.

За допомогою методу стохастичного аналізу показана можливість існування в системі нуклеїнова кислота-вода метастабільних конформаційних станів, що призводить до виникнення гістерезису в циклі гідратація-дегідратація.

Методом гравіметрії експериментально отримані сорбційні й десорбційні ізотерми для волокон ДНК з тимусу теляти у повному та обмежених циклах гідратація-дегідратація. Визначено час існування гістерезису у цих зразках, який складає кілька місяців.

На основі співставлення теоретичних та експериментальних даних як отриманих у роботі, так і літературних стверджуються що гістерезисні явища в системі нуклеїнова кислота-вода пов'язані з кооперативними конформаційними перебудовами молекули біополімеру.

Показано, що розповсюдження нової конформації при структурному переході в молекулі нуклеїнової кислоти представляє собою автохвильовий процес типу біжучого фронту.

Встановлено, що поведінка системи при виникненні в ній конформаційного збудження залежить від відносної стабільності конформаційних станів, що, в свою чергу, відзначається вмістом води у зразках.

Розроблені методи та створенні програми, за допомогою яких отримані кількісні характеристики існування різних стаціонарних станів у зволожених зразках нуклеїнових кислот, яки задовільно узгоджуються з експериментальними даними.

Список опубликованих праць за темою дисертації

Толсторуков М.Е., Гасан А.И., Гаташ С.В., Малеев В.Я. Молекулярные механизмы сорбционного гистерезиса в системе ДНК-вода // Биофизика. - 1997. - Т.42. - вып. 4. - С. 844-854.

Толсторуков М.Е., Гаташ С.В., Малеев В.Я. Распределенная модель конформационных переходов, индуцированных изменением относительной влажности в образцах нуклеиновых кислот // Вісн. Харк. ун-ту. - 1998. - №410. Біофізичний. вісн. Вип.1. - С. 33-40.

Толсторуков М.Є., Гаташ С.В., Малєєв В.Я. Математическая модель конформационной динамики нуклеиновых кислот в увлажненных образцах // Весн. Проблем биол. и.мед. - 1998. - №16. - С. 6-12.

Tolstorukov M. Ye. Virnik K.M. Mathematical Model of the Nucleic Acids Conformational Transitions with Hysteresis over Hydration-Dehydration Cycle // Lecture Notes in Computational Science and Engineering. - V.4. Computational Molecular Dynamics: Challenges, Methods, Ideas. - Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. - 1998. - P.116-128.

Толсторуков М.Е., Вирник К.М. Экспериментальное изучение явления гистерезиса в процессе гидратации-дегидратации NaДНК // Биополимеры и клетка. - 1998. - Т.14. - №6. - С. 524-528.

Tolstorukov M. Ye., Gatash S.V. Self-organization and nonlinear dynamics of nucleic acid-water system // Proc. International Conf. on Nonlinearty, Bifurcation, Chaos: The Doors to the Future (ICNBC' 96). - Lodz-Dbieszkow (Poland). - 1996. - P.231-234.

Толсторуков М.Е., Гаташ С.В., Малеев В.Я. Конформационные переходы с гистерезисом в системе нуклеиновая кислота-вода // Труды III Междунар. Конф. «Физические явления в твердых телах». - Харьков: Изд-во ХГУ. - 1997. - С. 115.

Tolstorukov M. Ye. Mathematical model of the conformational transitions and nonlinear dynamics of the nucleic acid - water system // Proc. 2^nd International Symp. «Algorithms for macromolecular modelling» (MMM' 97). - Berlin (Germany). - 1997. - P.25-26.

Толсторуков М.Є., Гаташ С.В., Малєєв В.Я. Модель конформаційних переходів нуклеїнових кислот при зміні відносної вологості зразка // Тези доповідей ІІ З'їзду Укр. біофіз. тов. (УБФТ-98). - Харків. - 1998 - С. 23.

Tolstorukov M. Ye., Gatash S.V., Maleev V. Ya. Effect of hydration on conformational dynamics of nucleic acid molecule. Spatially distributed model // Conf on Physics of Biological Systems (PBS 98). - Kyev (Ukraine). - 1998. - P.25.

Размещено на Allbest.ru