Старение организма

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Старение организма: роль генетических факторов: общебиологический аспект

Некоторые исследователи пытаются решить эту проблему путем поиска продлевающих жизнь генов у относительно простых организмов.

Майкл Р. Роуз из Калифорнийского университета в Ирвине, вывел линию Drosophilf melanogaster, живущих, вдвое дольше, чем их обычные сородичи. Располагая линиями необычно долгоживущих и здоровых мушек, Роуз и его сотрудники приступипили к идентификации генов, обусловливающих различия между долгоживущими и обыкновенными особями.

После того как Роуз вывел своих особо жизнестойких плодовых мушек, он и его коллеги сравнили белки экспериментальных и обычных насекомых. Одно отчетливое различие заключается в том, что у большинства мух-долгожителей присутствует необычно активная форма антиокислительного фермента супероксиддисмутазы. Это означает наличие у них как-то измененного гена, кодирующего данный белок. Характерно то, что они вырабатывают высокоактивную форму фермента, типичную для цитоплазмы. Конечно, варианты супероксиддисмутазы - это только один из многих факторов, влияющих на скорость старения у плодовых мушек.

Обнаружено, например, что долгоживущие мухи более устойчивы к голоданию, поскольку у них больше запас жира. Эти мухи также легче переносят обезвоживание, отчасти благодаря большим запасам гликогена . Аналогичные результаты были получены также и в лаборатории Джонсона в Колорадском университете. Джонсон и его коллеги путем селекции получили долгоживущую форму почвенного червя Caenorhabditis elegans. Продления жизни им удалось добиться, вызывая случайные мутации у этого вида.

Группа Джонсона, так же как и группа Роуза, пытается идентифицировать гены, по-разному зкспрессирующиеся у нормальных и долгоживущих особей. В 1988 г. он сообщил, что мутация единичного гена age-l C. elegans увеличивает продолжительность жизни на 70%. Оказалось, что у мутантных животных повышен уровень антиоксидантов (как цитоплазматической супероксиддисмутазы, так и другого фермента, называемого каталазой) и они более устойчивы к токсическому действию гербицида, известного под названием "паракат", который вызывает образование супероксидных радикалов. Мутация гена age-l, похоже, инактивирует его, и соответствующий белок больше не синтезируется. Если исчезновение этого белка ведет к усилению образования актиоксидантов, то возможно, что в норме он подавляет синтез таких веществ. Почему в организме существует специальный механизм ингибирования синтеза столь важных агентов? Повидимому, это ингибирование может быть нежелательным побочным эффектом другой, еще не известной важной функции; иными словами, имеет место антагонистическая плейотропия.

В свете того, что человек имеет много общих генов даже с еще более простыми одноклеточными организмами, Язвински сосредоточил свое внимание на пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Им идентифицировано несколько генов, которые обеспечивают продление жизнидрожжей. Наиболее изучен из них ген LAG1 (от англ. longevity assurancee gene 1), который более активен в молодых клетках, чем в старых. Дополнительная индукция активности LAG1 в постаревших клетках после того, как его нормальная экспрессия уже закончена, продлевает жизнь этих клеток примерно на треть. Следует отметить, что старые дрожжевые клетки с такой дополнительной активностью этого гена не становятся бессмертными (в отличие от раковых клеток в многоклеточных организмах), а просто дольше функционируют как молодые. Язвински пока не установил, какова функция соответствующего белка. Тем не менее он обнаружил, что подобный ген зкспрессируется в определенных клетках человека.

Один из ключевых вопросов геронтологии заключается в выяснении роли генетических факторов в старении. Другими словами, определяется ли генами продолжительность жизни животных и человека? Казалось бы, существенные различия в продолжительности жизни животных различных видов однозначно положительно решают этот вопрос. Однако большая вариабельность продолжительности жизни организмов одного вида ( табл. 1 ) не может быть интерпретирована однозначно [ Finch ea 1997 ].

Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи, включая приемных детей (для учета роли условий среды), а также у близнецов. Несмотря на большие трудности в интерпретации подобного материала, связанные прежде всего с существенными различиями условий жизни у представителей разных поколений и смертями от несчастных случаев, некоторые выводы все же можно сделать. Простые расчеты коэффициентов корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей показали крайне низкую, если вообще какую-либо наследуемость по этому признаку [ Гаврилов ea 1991]. К аналогичным выводам приводит и анализ результатов подобных исследований на животных.

В исследовании, включающем 7000 взрослых людей, дольше жили потомки родителей с большей продолжительностью жизни. Лица, чьи родители прожили более 81 года, прожили по крайней мере на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия [ Abbott ea 1978 ].

Для выявления роли вклада наследственности и факторов среды исследовали частоту различных заболеваний и смертность у приемных детей [ Ryan ea 1981 ]. Оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин. Если причиной ранней смерти одного из биологических родителей было заболевание сердца , человек, воспитанный в семье приемных родителей, все равно имел повышенный в 4 раза риск умереть от инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с воспитывавшимися в тех же семьях биологическими детьми своих родителей. Аналогичные закономерности прослежены также в отношении смерти от инфекционных заболеваний. Исследования на монозиготных и гетерозиготных близнецах позволяют оценить роль собственно генетических факторов. Было установлено, что у монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, тогда как у двуяйцовых близнецов различие достигает более 6 лет [ Jarvik ea 1980 ]. Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Важно отметить, что различия в продолжительности жизни фибробластов монозиготных близнецов в культуре были существенно ниже таких различий между культурами фибробластов, полученных от двуяйцовых близнецов [Sorensen ea 1986 ].

Если убедительных данных, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека, не описано, то наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения ( прогериях ) [ Михельсон ea 1996 ].

2. Старение организма: эволюционный аспект

генетический старение мутация

Многие ученые согласны в том, что для понимания физиологических основ старости необходимо разобраться, почему в ходе эволюции сложился процесс старения [ Rose M.R., 1991 ]. Иными словами, эволюционная теория является основой для представлений о функционировании и угасании организма и для обнаружения генов, определяющих продолжительность жизни. Говоря о геронтологических исследованиях в целом, отмечается, что биохимия занимает значительную часть этой работы, но не может обеспечить ее концептуальный фундамент.

Еще в XIX в. многие ученые разделяли мнение, что старость возникла потому, что исчезновение стариков способствует выживанию более молодых особей, возможно, благодаря уменьшению истощения необходимых запасов. В таком случае старение должно быть запрограммировано в генах, назначение которых - разрушение организма.

Но это предположение теряет сторонников, поскольку в природных условиях большинство животных не живут достаточно долго, чтобы иметь шанс состариться. На протяжении большей части истории человечества люди тоже умирали молодыми. В настоящее время обычный человек, рожденный в индустриальной стране, может рассчитывать прожить примерно 75 лет, тогда как прежде средняя продолжительность жизни была близка к 30-40 годам.

Альтернативные эволюционные гипотезы также предполагают, что старение находится под генетическим контролем, но отбора аллелей специально для этой цели не было. Согласно таким теориям, гены старения , называемые иногда геронтогенами, сохраняются в хромосомах человека, так как естественный отбор не препятствует их распространению. Вредоносные аллели продолжают существовать внутри вида, если они проявляют себя только через значительное время после начала размножения особи. См. Эволюционная теория старения

Дело осложняется тем, что, как предположил в 1950-е годы Дж. Уильямс из Университета шт. Нью-йорк в Стони-Брук, аллели, которые в каком-то возрасте действуют разрушительно, могут сохраняться, если они в чем-то улучшают приспособленность организма в более ранний период его жизни; эта двойственность называется антагонистической плейотропией . Такую переменную роль вполне могут играть гены, определяющие синтез репродуктивных гормонов.

Как полагает С. Остад из Гарвардского университета, примером этого является увеличение с возрастом заболеваемости раком молочной железы : длительное существование в женском организме определенного уровня эстрогенов, необходимого для процесса оплодотворения, предрасполагает ткань молочной железы к злокачественному перерождению.

Аналогично, К. Финч из Университета Южной Калифорнии обнаружил, что некоторые нормальные гормоны и другие регуляторные вещества способны причинять вред клеткам и тканям, на которые они влияют. Так, у грызунов гипоталамус и гипофиз, которые управляют функционированием яичников, вносят, по-видимому, вклад и в их старение. В свою очередь яичники, посылающие сигналы в гипоталамус и гипофиз, способствуют, судя по всему, старению этих органов. Финч рассматривает эти плейотропные свойства как свидетельство того, что старение в некоторой степени проистекает из активности и взаимодействия нервной и эндокринной систем.

Можно предположить, что старение возникает в популяции в том случае, когда находящиеся под генетическим контролем системы обеспечения жизнедеятельности достаточно эффективны для того, чтобы особи успевали размножаться и тем самым продолжалось существование популяции, но не способны вечно поддерживать существование отдельного организма.

Открытие системы АПОПТОЗА дало новый импульс идее о том, что старение это средство

генетический старение ген

3. Старение организма человека: введение

Рассмотрены результаты фундаментальных исследований, выполненных, главным образом, в 90-х гг и посвященных выяснению природы и механизмов старения. Основное внимание уделено генетическим и молекулярным факторам старения, в частности, роли теломер и теломераз ,свободных радикалов , соматических мутаций и репарации ДНК в механизмах старения и непосредственной их связи с процессами дифференцировки и клеточной гибели ( апоптоз ) излокачественного роста . Проанализированы современные сведения о возможности замедления старения животных (от нематод до приматов) ограничением калорийности питания. Представлены данные о важной роли шишковидной железы в механизмах старения и возможности увеличения продолжительности жизни животных разных видов при введении пептидных препаратов эпифиза и мелатонина .

Существенное старение населения экономически развитых и развивающихся стран в конце XX века, т.е. увеличение в его структуре доли пожилых [ Доклад ВОЗ 1998 , Epidemiology ea 1996 ,Schulz-Aellen ea 1997 ] вызвало закономерное и значительное возрастание интереса кгеронтологии , прежде всего, к изучению первичных механизмов старения организмов и популяций, а также факторов, определяющих продолжительность жизни.

В течение последних десятилетий наблюдается беспрецедентное внедрение методов молекулярной биологии и генной инженерии в изучение живой природы, определившее кардинальные изменения в представлениях о природе старения, ставящие на повестку дня вмешательство в генетическую программу развития и старения человека.

Существует большое число теорий и гипотез, претендующих на объяснение механизмов старения. Следует, однако, согласиться с мнением Соэла и Вейндрука [ SohalR.S., ea 1996 ], что любая теория должна отвечать по крайней мере на три вопроса:

1) почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

2) почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?

3) почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни животных?

Не менее важно получить ответ и на четвертый вопрос - почему факторы, вызывающиебессмертие клеток (т.е. факторы, ведущие к развитию новообразований), ускоряют процесс старения организма [ Anisimov ea 1987 , Anisimov ea 1998 ]?

В данной работе внимание будет уделено тем теориям и концепциям старения, которые определяют лицо современной экспериментальной геронтологии, основные тенденции ее развития в начале XXI в.

Статистические наблюдения показывают, что вероятность смерти (как следствия предшествующей ей заболеваемости) весьма быстро снижается после рождения, достигая минимума в период, близкий моменту полового созревания, а затем начинает неуклонно расти - в развитых странах практически по экспоненте в возрасте старше 28-30 лет ( Harman, 1991 ), Отдельные этапы жизни - и те, которые характеризуют период раннего развития и расцвета, и те, которым свойственно угасание функциональной деятельности по многим ее направлениям, проходят в соответствии с определенными закономерностями. Природа последних и механизмы, по которым они осуществляются, - предмет многолетних, а может быть, и многовековых споров.

Ученые, работающие над проблемой старения имеют своей целью объяснить, почему люди стареют - почему человеческий организм неизбежно изнашивается и умирает.

Участвующие в решении этой задачи ученые рассчитывают, что в результате их усилий могут быть найдены способы замедления процесса старения, который, по их мнению, управляется неким внутренним механизмом, непременно приводящим организм к смерти даже в отсутствие инфекции, несчастного случая или иной насильственной причины. Если такой естественный процесс действительно существует и может быть замедлен, то открывается возможность предотвращения многих раковых и сердечных заболеваний, а также других лишающих трудоспособности и вызывающих смерть болезней, которым взрослые люди по мере старения становятся все более подвержены. Многие исследователи постепенно приходят к убеждению, что исчерпывающее понимание процесса старения вполне достижимо. В 70х гг большинство полученных данных о старении носило описательный характер. Заметным исключением было доказательство того, что ограничение калорийности пищи продлевает жизнь грызунов и других животных. (Каким образом такая диета оказывает свое действие, остается неясным.)

Существвует много теорий старения [ Warner H.R., ea, 1987 ].

В настоящее время основным предметом этих споров является вопрос о том, подчиняются ли упомянутые закономерности преимущественно каким-либо локальным внутриклеточным сигналам, или регуляция осуществляется на общем (системном, или организменном) уровне. При всей схоластичности такой постановки проблемы выясняется, что, когда речь идет о возрастных изменениях, и в частности о процессе старения, в действительности имеются сторонники и той и другой точки зрения. "Клеточники", сталкиваясь с тем, что по мере старения происходит накопление соматических мутаций, увеличивается степень модификации и сшивки белков и возрастает риск заболеваемости и смерти, чаще всего ссылаются на роль свободнорадикальных процессов, разнообразных дефектов на уровне хромосом и на возможность существования специальных генов (один из недавних примеров - теломераза и повреждение ее генетического контроля, - Shay, 1999 ).

"Системники" (по самому определению) являются апологетами утверждения, что без закономерных изменений в регуляторных системах организма не было бы ни самого старения, ни связанных с ним болезней, и подтверждают такое заключение (помимо использования традиционных подходов к решению данной проблемы в соответствии с современными требованиями к "высоким технологиям") указанием на существование генов, контролирующих процессы более общего порядка, например интенсивность метаболизма ( Wood, 1998 ). Логика и огромный фактический материал подсказывают, что многие механизмы возрастных изменений реализуются параллельно друг другу и, следовательно, комбинируются между собой ( Гаврилов, Гаврилова, 1991 ; Kirkwood, Kowald, 1997 ). Большинство исследоватеей сходятся в том, что старение не имеет единой причины. Накопившиеся сведения указывают на множество параллельных или часто взаимодействующих процессов, многие из которых находятся под генетическим контролем. В совокупности эти процессы приводят в итоге к одряхлению организма

4. Старение организма и старение клеток

В 1950-е годы считалось, что человеческие клетки, способные к пролиферации в организме, могут бесконечно долго воспроизводиться в культуре. Если бы это было так, то, значит, люди стареют и умирают не в соответствии с присущей им программой клеточной деградации, а в силу внеклеточных процессов, происходящих на некотором более высоком уровне физиологической организации.

Это представление рухнуло в 1961 г., когда Л. [ Хайфлик и П. Мурхед, 1961 ] работавшие в то время в Вистаровском институте, сообщили, что нормальные фибробласты человека размножаются ограниченное число раз, и этот предел запрограммирован. А именно, популяция фибробластов, взятых из раннего эмбриона, может удваиваться фиксированное число раз - приблизительно 50.

Существование этого предела с тех пор неоднократно подтверждалось. Можно ожидать, что изучение причин прекращения пролиферации человеческих клеток в культуре станет ключом к разгадке причин угасания организма в целом.

Ряд открытий создал поддержку тому утверждению, что старение клеток in vitro имеет прямое отношение к старению целого организма. Оказалось, что число удвоения культуры уменьшается с возрастом донора клеток. Аналогично, фибробласты больных синдромом Вернера не могут размножаться столько раз, сколько клетки здоровых людей такого же возраста. Таким образом, все изученные типы человеческих клеток в культуре имеют характерные пределы пролиферации.

За последние несколько лет идентифицированы гены, экспрессия которых систематически изменяется по мере того, как фибробласты в культуре утрачивают способность удваиваться - как раз так должно быть при наличии генетической программы старения.

Есть данные, свидетельствующие, что гены в 1-й и 4-й хромосомах имеют отношение к этой потере активности. Как установила Дж. Камписи , "выключение" гена c-fos предшествует ряду других идентифицированных изменений и, вероятно, влияет на них. Когда ген c-fos неактивен, фибробласты не способны к удвоению своей ДНК и, следовательно, к клеточному делению. Предполагаеся, что сам ген c-fos может выключаться под действием какого-то еще более первичного процесса.

Еще одной важной причиной клеточного старения может быть укорачивание теломер - специфических длинных последовательностей ДНК на концах хромосом;

Размещено на Allbest.ru