Дендритні клітини, їх функції та роль

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вступ

Дендритні клітини (ДК) або дендроцити (англ. дендритні клітини, DC) - важливий, але поки мало вивчений елемент імунної системи. ДК являють собою різновид лейкоцитів (білих кров'яних клітин). Морфологічно ДК - великі клітини (15-20 мкм) круглої, овальної або полігональної форми з ексцентрично розташованим ядром, численними розгалуженими відростками мембрани. В останні роки з'ясувалося, що вони допомагають імунній системі виявляти проникаючі в організм потенційно небезпечні агенти, ініціюють і регулюють відповідь імунної системи. У багатьох біотехнологічних компаніях з їх допомогою розробляються методи лікування раку. Вони також забезпечують роботу механізмів імунологічної толерантності, що запобігають атаці імунної системи на здорові тканини.

Однак з ними пов'язані не тільки позитивні явища. Вірус ВІЛ, проникаючи в ДК, потрапляє разом з ними в лімфатичні вузли, де заражає і губить хелперні Т-лімфоцити, що обумовлює розвиток імунодефіциту. Рання активація ДК нерідко стає причиною виникнення різних аутоімунних захворювань, наприклад системного червоного вовчака. Придушення активності цих клітин є одним з перспективних методів лікування цих захворювань.

1. Історія

ДК складають всього лише 0,2% від загального числа лейкоцитів. Вперше вони були виявлені в шкірі в 1868 р. німецьким вченим Паулем Лангергансом, який помилково прийняв їх за нервові закінчення. У 1973 р.

Ральф Стейнмен (Ralph M. Steinman) з Рокфеллерівського університету (США) знову відкрив ДК в селезінці у мишей і встановив їх приналежність до імунної системи. В експериментах на тваринах ці клітини виявляли надзвичайно високу здатність у стимулюванні імунного захисту. Стейнмен назвав їх дендритними (від грец дендрон -. Дерево) за шиповидні відростки, схожі на дендрити нервових клітин. ДК в зовнішньому шарі шкіри -. Епідермісі і донині носять ім'я Лангерганса)

Протягом двох наступних десятиліть робилися численні спроби виділити ДК з живих тканин. У 1992 р. Жак Баншеро (Жак Banchereau) з колегами імунологічна лабораторія фірми Schering-Plough в Дарден (Франція) вдалося розробити метод їх масового вирощування в культурі зі стовбурових клітин кісткового мозку людини. У той же час Стейнмен і Кейо Інаба (Кайо Інаба) з Кіотського університету (Японія) отримали культуру мишачих ДК.

У 1994 р. дослідницька група під керівництвом Антоніо Ланцавекья (Antonio Lanzaveccia), виростила їх з клітин крові моноцитів. У процесі диференціювання моноцити стають або ДК, або макрофагами-клітинами-«мусорщиками», що знищують мертві клітини і мікроби.

2. Функції

У периферичної лімфоїдної тканини є типи спеціалізованих клітин, які здатні засвоювати антиген і представляти його в імуногенній формі на своїй поверхні для розпізнавання. В основному це макрофаги, дендритні (розгалужені) клітини і B-клітини Всі вони отримали назву антигенпрезенттуючих клітин (АПК), функція яких - представлення антигенних пептидів в комплексі з молекулами MHC, тобто надання проникненому антигену імуностимулюючих властивостей.

До дендритних АПК належать: 

- Клітини Лангерганса,

- Інтердігітатні (переплетені) клітини (ІДК), 

- Інтердигітатні клітини центрів розмноження, 

- Дендритні клітини центрів розмноження.

Залежно від походження виділяють мієлоїдні (CDllc +) і плазмоцитоїдні (CDllc ~ CD123b) ДК, які мають спільних попередників з макрофагамі і лімфоцитами, відповідно, і володіють різними фукціональними властивостями. Популяції різняться по експресії TLR, але здатні стимулювати наївні Т-лімфоцити. ДК широко представлені в організмі. Мієлоїдні ДК знаходяться в дермі, епідермі, дихальних шляхах, кишечнику, тимусі, селезінці, печінці, лімфоїдної тканини. Плазмоцитоїдні ДК локалізуються в лімфоїдних органах, печінці, легенів, шкірі. У своєму розвитку мієлоїдні ДК поділяються принаймні на 3 клітинні лінії: клітини Лангерганса, інтерстиціальні ДК, що знаходяться переважно в різних тканинах, і ДК, що походять з моноцитів.

Клітини Лангерганса описані Паулем Лангергансом в 1868 р. Початково клітини Лангерганса як незрілі ДК локалізуються вище базального шару епітеліальних клітин у шкірі, в усіх варіантах шаруватого епітелію порожнини рота, носа, стравоходу, легенів, піхви і товстої кишки, тобто в покривних тканинах. Клітини Лангерганса походять з CD34, CLA +-попередників і специфічно експресують ряд молекул (білок адгезії Е-кадгедрин, CDLA, інтегрин CDllc, CD13, CD14, CD33, лектинового лангерін CD207 і ендоцітарний рецептор, індукуючий утворення гранул Бербека, важливих для захоплення антигенного матеріалу) . Після захоплення і переробки антигену клітини Лангерганса транспортують антигенні пептиди в регіональні лімфатичні вузли через аферентні лімфатичні судини і беруть участь в диференціювання Т-лімфоцитів-хелперів з нативних Tho-попередників.

Дендритні клітини процесують і презентують антигени і стимулюють реакції з "наївних" або непраймованних Т-клітин і Т-клітин пам'яті. Зокрема, дендритні клітини мають високу здатність до сенсибілізації МНС-рестриктованих Т-клітин і є дуже ефективними у презентації антигенів Т-клітинам, як аутоантигенів під час розвитку Т-клітин і Т-клітинної толерантності, так і чужорідних антигенів під час імунної реакції. Крім їх ролі у презентації антигенів, дендритні клітини також безпосередньо взаємодіють з нелімфатічною тканиною і здійснюють нагляд за нелімфатіческой тканиною щодо сигналу пошкодження (наприклад, ішемії, інфекції або запалення) або пухлинного росту. Після передачі сигналу дендритні клітини ініціюють імунну відповідь вивільненням цитокінів, які стимулюють активність лімфоцитів і моноцитів.

Юн Цзюнлі (Ен-Jun Liu) з Науково-дослідного інституту компанії DNAX в Пало-Алто (шт. Каліфорнія, США), з'ясував, що деякі незрілі ДК можуть атакувати віруси безпосередньо, виділяючи інтерферон. Поглинений незрілої дендритной кліткою, чужорідний елемент піддається розщеплення. Утворені фрагменти (антигени) розпізнаються імунною системою за допомогою спеціальних білків, розташованих на поверхні дендритних клітини. Дендритная клітина являє антигени іншим клітинам імунної системи за допомогою розташованих на її поверхні білків головного комплексу гістосумісності (скорочено МНС - білки, від англ головного комплексу гістосумісності.). Вони мають форму вилки і поділяються на дві групи: клас I і клас II, що розрізняються за структурою і характером взаємодії з антигеном. Кожен білок МНС підходить до певного антигену, як ключ до замка, і завдяки структурному відповідністю пов'язує його.ДК багато в чому схожі з антигенами: вони вловлюють і представляють антиген, навіть якщо його концентрація в організмі мізерно мала. Поки в ДК йде розщеплення і переробка антигену з метою представлення імунній системі, вони переміщаються з потоком крові або ж по лімфатичних судинах в лімфовузли. Там вони досягають повної зрілості і являють пов'язані з білками МНС антигени «ненавченим» хелперно Т-лімфоцитам, ще не стикалися з антигенами. Навчившись таким чином розпізнавати конкретний антиген, Т-хелпери стимулюють В-лімфоцити, а ті виробляють антитіла - білки, звані імуноглобулінами, які пов'язують і інактивують даний антиген. Дендритні і хелперні клітини також активують цитотоксичні Т-лімфоцити (Т-кілери - клітини-«вбивці»), що знищують заражені клітини. Деякі з «навчених» лімфоцитів стають клітинами імунологічної пам'яті, які живуть в організмі роками і щоразу, коли антиген знову з'являється в організмі, вони виявляють вторглися мікроби і ініціюють імунну відповідь.

3. Участь у протираковому захисті

У вересні 2001 р. Жак Баншеро з колегами повідомили про результати лікування меланоми за допомогою ДК, навантажених антигенами. Такі клітини вводили 18 випробуваним із запущеною формою меланоми, і у 16 з них відзначалося посилення імунної відповіді більш ніж двом Меланомной антигенів, а зростання пухлин сповільнився. Вакцини на основі ДК застосовувалися тільки на останніх стадіях раку. Є підстави вважати, що на ранніх стадіях вони будуть більш ефективні. Однак справа ускладнюється деякими обставинами. По-перше, вакцина може помилково спонукати імунну систему атакувати здорові тканини. Наприклад, у хворих меланомою, які отримали першу протиракову вакцину, спостерігалося вітіліго (білі плями на шкірі), тому що ін'єкція викликала руйнування нормальних меланоцитів - клітин, що виробляють пігмент шкіри меланін. По-друге, пухлинні клітини можуть видозмінитися і в результаті уникнути впливу імунної системи, ініційованого препаратом. Якщо в пухлині перестане утворюватися антиген, взятий за основу для створення вакцини, то й сама вакцина виявиться марною. Власне, ця проблема - зміна властивостей пухлинних клітин - загальна для всіх методів лікування раку. Отримання протиракової вакцини з ДК є вкрай складним і дорогим методом. Дослідники прагнуть спростити і здешевити цей процес. Один з напрямків - вплив на наявні в організмі хворого попередників ДК, що спонукає їх диференціюватися та ініціювати протипухлинний імунну відповідь. Девід Лінч (David H.Lynch) відкрив цитокін, стимулював у піддослідних мишей освіта дендритних клітин, що призводило до відторгнення трансплантованою пухлини. За даними Дрю Пардолла (Drew М. Pardoll) з Університету Джонса Гопкінса (США), пухлинні клітини, генетично модифіковані таким чином, що виділяють велику кількість цитокінів, що активують дендритні клітини, можуть служити потужної протиракової вакциною.

4. Придушення імунної активності

дендритний клітина імунний толерантність

Існує феномен так званої центральної (тимической) толерантності: в розташованій за грудиною вилочкової залозі (тимусі) знищуються ті лімфоцити, які з якихось причин реагують на власні компоненти організму, як на чужорідні антигени. Завдяки цьому потенційно небезпечні клітини не надходять в кровотік і не завдають організму шкоди. Однак деяким з них вдається уникнути загибелі. На цей випадок існує дублюючий механізм периферичної (посттіміческіх) толерантності, який не дозволяє агресивним клітинам заподіювати шкоду. При аутоімунних захворюваннях - ревматоїдному артриті, цукровому діабеті типу I (інсулінозалежному), системний червоний вовчак (ВКВ) та ін - Цей механізм, мабуть, порушений. У 2001 р. були опубліковані дані, що у хворих ВКВ ДК в крові ненормально активні. Вони виділяють у великих кількостях інтерферон, стимулюючий диференціювання клітин-попередників, і в результаті дозрівання дендритних клітин завершується прямо в кровотоці. Зрілі ДК поглинають ДНК, зміст якої при ВКВ надзвичайно велике, та ініціюють імунну відповідь: в організмі утворюються антитіла проти його власної ДНК. Вони обумовлюють прояви вовчака: ураження нирок, суглобів, судин, шкіри і інш. Резонно припустити, що якщо блокувати дію - інтерферону, то ДК НЕ будуть активуватися. Це може стати основою нового методу лікування ВКВ і одним із способів боротьби з відторгненням чужорідних тканин після трансплантації органів. У 2000 р. Карл Фігдор (Карл Г. Figdor) і Іветт ван Койк (Іветт ван Kooyk) з Медичного центру Неймегенского університету (Нідерланди) ідентифікували дендритні клітини, що виробляють речовину, що позначається DC-SIGN, яке може пристати до зовнішній оболонці ВІЛ (вірусу, що викликає СНІД) . Ці клітини, «патрулюють» у слизових оболонках і внутрішніх тканинах, потім переносяться в лімфовузли, де вірус опиняється серед Т-клітин, вражаючи які, він послаблює імунний захист, що і є сутністю СНІДу - синдрому набутого імунодефіциту. Ліки, що блокують взаємодію DC-SIGN з ВІЛ, забарилися б розвиток СНІДу. Збудники інших інфекційних захворювань, у тому числі цитомегаловірус, малярійний плазмодій і вірус кору, теж використовують дендритні клітини в своїх цілях. Так, при малярії еритроцити (червоні кров'яні клітини), що містять паразитів, зв'язуються з дендритними клітинами, не даючи їм досягти зрілості і сигналізувати імунній системі про наявність чужорідних речовин.

Не дивлячись на очевидні успіхи у вивченні ДК, в даний час їх вивчення триває з усе зростаючим інтересом.

Размещено на Allbest.ru