Гормоны как биологически активные вещества

Вес щитовидной железы взрослого человека составляет 20-30 г- Железа расположена на шее в виде бугорка впереди верхней части дыхательного горла под гортанью. Она исключительно обильно снабжается кровью. Через кровеносные сосуды щитовидной железы в течение часа проходит вся масса крови организма человека. Железа состоит из фолликулов - полостей, ограниченных слоем кубических эпителиальных клеток. Фолликулы заполнены полужидкой вязкой массой, получившей название ««коллоид» и отделены друг от друга прослойками из соединительной ткани. В состав коллоида входит белок-глобулин, содержащий йод (йодтиреоглобулин).

Функция щитовидной железы оставалась невыясненной до последней четверти прошлого столетия, пока не была установлена связь между атрофией железы и заболеваниями, которые характеризуются недостаточностью ее функции. В 1840 г. Базедов дал полное описание болезни, возникающей в результате гиперфункции щитовидной железы, получившей название базедовой болезни. В конце прошлого столетия впервые был применен экстракт щитовидной железы для лечения больных с недостаточностью функции щитовидной железы. Лечебный эффект был достигнут как при инъекциях экстракта, так и при введении его через рот.

1.1 Химическая природа гормонов щитовидной железы

В 1895 г. Магнус-Леви показал, что экстракты из щитовидной железы при введении их в организм повышают интенсивность процессов обмена веществ. Они повышают потребление кислорода у больных микседемой, у которых понижена функция щитовидной железы, а также у здоровых людей. Исследования с удалением щитовидной железы у животных и опыты с пересадкой железы оперированным животным дали прямые указания на то, что в щитовидной железе образуется активное вещество - гормон, необходимый для нормальной жизнедеятельности человека и животных. Возник вопрос о химической природе этого гормона.

В конце прошлого столетия в составе щитовидной железы был открыт йод. Далее оказалось, что йод находится в железе в составе органических соединений. Полученные из ткани железы препараты тиреоглобулина содержат от 0, 5 до 1% йода. Наряду с тиреоглобулином из щитовидной железы, вернее из ее щелочных гидролизатов, было выделено йодсодержащее кристаллическое вещество - тироксин. В 1929 г. была установлена химическая структура тироксина, подтвержденная затем синтезом. Йод тироксина составляет 20-25% всего йода щитовидной железы.

Веществом, близким к тироксину, в молекуле которого имеются три атома йода, является трийодтиронин.

Трийодтиронин выделен сравнительно недавно из гидролизатов ткани щитовидной железы и из плазмы крови. Он оказался в опытах на мышах и при лечении больных значительно активнее тироксина. Установлено, что Трийодтиронин имеется в больших количествах, чем тироксин, во фракции йодсодержащих белков плазмы крови. Отсюда возникло предположение, что истинным гормоном щитовидной железы является не тироксин, а Трийодтиронин. Из гидролизатов щитовидной железы выделены еще два йодсодержащих вещества: монойод- и дийодтирозин. Около 70% йода щитовидной железы представлено в виде дийодтирозина:

Легко заметить, что все четыре йодсодержащие вещества, полученные из гидролизатов ткани щитовидной железы, являются производным тирозина. Итак, тирозин - предшественник йодсодержащих веществ щитовидной железы.

Трийодтиронин синтезируется из монойод- и из дийодтирозина или же возникает из тироксина при отщеплении от него йода.

В пользу предположения, что дийодтирозин является предшественником тироксина, свидетельствуют следующие факты: дийодтирозин при рН-7 в присутствии кислорода вне организма превращается в тироксин, далее он в сравнительно большом количестве имеется в щитовидной железе; | физиологическое действие его невелико и он, следовательно, не может считаться гормоном щитовидной железы.

Несмотря на то, что химическая природа йодсодержащих веществ щитовидной железы изучена, процессы, обеспечивающие йодирование тирозина и синтез тироксина и трийодтиронина, остаются еще не выясненными. Несомненно одно, что щитовидная железа обладает способностью извлекать йод из притекающей к ней крови и интенсивно его включать в состав тирозина и его производных.

Применение в экспериментах радиоактивного йода дало возможность выявить новые моменты, касающиеся синтеза йодсодержащих веществ в щитовидной железе. Прежде всего была установлена связь между функциональным состоянием щитовидной железы и ее способностью поглощать из крови (концентрировать) поступающий в организм йод. При пониженной функции железы йод в ней концентрируется медленнее, наоборот, при повышенной функции йод концентрируется интенсивнее, чем обычно. Это обстоятельство используется в клинических исследованиях для диагностики функционального состояния железы.

Поступивший в щитовидную железу йод быстро переходит в органическую форму. Он обнаруживается сначала в дийодтирозине, а затем в тироксинё тиреоглобулнна. Интересно отметить, что введенный в организм дийодтирозин не поглощается щитовидной железой и выводится из организма с мочой.

Срезы ткани щитовидной железы способны синтезировать дийодтирозин и тироксин. Обязательным условием для этого является потребление ими кислорода, т. е. дыхание. Факторы, прекращающие дыхание срезов ткани железы, приостанавливают синтез дийодтирозина и тироксина. Эти данные указывают, что синтез гормона щитовидной железы связан с происходящими в ней процессами обмена веществ.

Большой интерес представляет вопрос, какое из йодированных веществ, образующихся в щитовидной железе, обладает гормональной активностью. Принято считать, что этой активностью обладают тироксин и трийодтиронин, которые поступают из щитовидной железы в кровь, связываются белками сыворотки крови, а затем- доставляются к различным органам и тканям. Следует, однако, учитывать, что гормоны щитовидной железы подвергаются расщеплению с образованием промежуточных продуктов. Эти продукты могут обладать той или иной активностью. Установлено, чтотрий-одтируксусная кислота и трийодтирамин, возникающие из трийодтиронина, усиливают дыхание, причем действуют более эффективно, чем трийодтиронин.

Гормоны щитовидной железы обладают разносторонним действием и это, по всей вероятности, связано с тем, что из них образуются различные вещества, каждое из которых обладает определенным гормональным действием.

Установлено, что дийодтирозин тормозит образование в передней доле гипофиза тиреотропного гормона, активирующего деятельность щитовидной железы. В связи с этим дийодтирозин получил применение при заболеваниях, вызываемых гиперфункцией щитовидной железы.

1.2 Образование тироксина при йодировании белков

Белки вне организма легко подвергаются йодированию. Йодирование происходит при слабощелочной реакции и при температуре 40 и 70° С. Связывание йода белками происходит за счет йодирования входящих в их состав остатков молекул тирозина. При щелочном гидролизе йодированных белков (казеина и иных) образуется дийодтирозин и тироксин. Следует, однако, отметить, что искусственное йодирование белков происходит медленнее, чем связывание йода тканью щитовидной железы. Это снова подчеркивает, что синтез гормона щитовидной железы является ферментативным процессом.

1.3 Действие гормонов щитовидной железы

Мозговой слой надпочечников функционирует как железа внутренней секреции. Она состоит из групп полиэдральных клеток, содержащих хромаффиновые гранулы. Группы клеток разделены кровяными синусами, впадающими в центральную вену. Мозговой слой надпочечников обильно снабжается кровью. В течение одной минуты к нему доставляется количество крови, превышающее его вес в 6-7 раз.

В мозговом (адреналовом) слое надпочечников образуются гормоны - адреналин и норадреналин.

Изучению химической природы адреналина предшествовали следующие наблюдения. В 1856 г. было обнаружено, что мозговой слой надпочечников окрашивается раствором FeCIa в изумрудно-зеленый цвет. Такое же, но слабое, окрашивание давала и кровь, оттекающая от надпочечников. Этим было показано, что в надпочечниках имеется какое-то вещество, поступающее в кровь. Раствором FeCIa в изумрудно-зеленый цвет окрашивается пирокатехин (ортодиоксибензол). Отсюда возникло мнение, что в адреналовом слое надпочечников образуется вещество, близкое к пирокатехину и поступающее в кровь.

Первое указание на то, что образующееся в мозговом слое надпочечников вещество обладает физиологической активностью, было получено в 1895 г. Оказалось, что при внутривенном введении водных экстрактов из адреналового слоя надпочечников у животных повышается кровяное давление (прессорное действие). Вещество, обладающее прессорным действием, было выделено в кристаллическом виде из водных экстрактов мозгового слоя надпочечников в 1899 г. Абелем и в 1901 г. - Такамине. Абель назвал его эпинефрином, а Такамине - адреналином. Адреналин явился первым гормоном, выделенным в кристаллическом виде. Изучение химических особенностей адреналина позволило выяснить его строение. Оказалось, что он является метиламиноэтанолпирокатехином:

В 1904 г. адреналин был получен путем синтеза. Из двух его стереоизо-меров активным оказался L- изомер.

2.2 Образование адреналина

Выяснение химической структуры адреналина послужило предпосылкой к постановке исследований по изучению его образования в адреналовом слое надпочечников. Исходя из близости структур адреналина и тирозина, было высказано предположение, что предшественником адреналина является тирозин или же фенилаланин, образующий при своем окислении тирозин. Это предположение получило подтверждение в проведенных опытах с применением фенилаланина, меченного радиоактивным углеродом (С14). Было установлено, что как циклический компонент, так и боковая цепь адреналина возникает из фенилаланина. Далее было установлено, что источником метильной группы, имеющейся в боковой цепи адреналина, является метионин. Следовательно, в процессе синтеза адреналина участвуют две аминокислоты: фенилаланин (или тирозин) и метионин.

Фенилаланин, прежде чем дать начало образованию адреналина, должен подвергнуться определенным превращениям: окислению, декарбоксилированию и метилированию.

Естественно возникает вопрос, сосредоточены ли все этапы превращения в адреналовом слое надпочечников? Опыты с прибавлением фенилаланина и тирозина к мозговому слою надпочечников, а также опыты с пропусканием через изолированные надпочечники питательной жидкости, в которой имелись эти аминокислоты показали, что образование адреналина в этом случае происходит в небольшом объеме. Отсюда возникло предположение, что в синтезе адреналина в организме участвуют не только ферменты адреналового слоя надпочечников, но ферменты и иных органов. Это предположение находит свое подтверждение в том, что фермент, катализирующий декарбоксилирование диоксифенилаланина с образованием окситирамина, отсутствует в адреналовом слое надпочечников, но имеется в почках и в печени. По-видимому, некоторые промежуточные этапы превращения фенилаланина в адреналин происходят вне адреналового слоя надпочечников. Промежуточные продукты доставляются в адреналовый слой надпочечников и там они подвергаются дальнейшему превращению с образованием адреналина.

2.3 Действие адреналина

Как уже упоминалось выше, адреналин обладает прессорным действием. Это объясняется тем, что он, влияя на нервные окончания в стенках кровеносных сосудов, вызывает сужение их просветов. Далее, адреналин вызывает распад гликогена Е печени с образованием глюкозы, которая поступает из печени в. кровь. Введение адреналина приводит к гипергликемии (повышенное содержание глюкозы в крови). Опыты с введением адреналина в организм животных и человека показали, что чем богаче печень гликогеном, тем больше происходит его распад и тем выше становится содержание глюкозы в крови.

Начальный этап превращения гликогена катализируется ферментом фосфорилазой. Этот фермент находится в тканях в двух формах - фосфорилированной, активной (фосфорилаза а) и в дефосфорилированной, неактивной (фосфорилаза б). Обе эти формы взаимопревращаемые. Установлено, что адреналин усиливает переход фосфорилазы а в фосфорилазу б. Происходит это следующим образом. Образование фосфорилазы а из фосфорилазы б происходит путем фосфорилирования последней. Фермент, катализирующий эту реакцию, активируется 3, 5-адениловой кислотой, возникающей в результате ферментативной реакции из аденозинтрифосфорной кислоты. Адреналин усиливает ферментативное образование 3, 5-адениловой кислоты. Изложенное иллюстрируется следующей схемой:

Рис. 1. Схема действия адреналина

Адреналин также влияет на гликоген мышц, усиливая его распад с накоплением молочной кислоты, которая затем подвергается дальнейшим превращениям. Адреналин мобилизует запасы гликогена в печени и в мышцах и благоприятствует их использованию. Это положение находит свое подтверждение в том, что введение адреналина усиливает также потребление организмом кислорода и выделение углекислого газа.

Адреналин оказывает свое действие в организме в очень малых количествах (0, 0001-0, 00001 мг на 1 кг веса тела).

2.4 Продукты превращения адреналина

Адреналин подвергается в тканях организма превращениям с образованием физиологически активных, а также и неактивных веществ. Прибавленный к крови и к тканям адреналин быстро окисляется и теряет свою активность. Глутатион, аскорбиновая кислота предохраняют адреналин от быстрого окисления.

Большой интерес представляет норадреналин, отличающийся от адреналина отсутствием в его молекуле метильной группы. Норадреналин обладает физиологическим действием, несколько отличающимся от действия адреналина. Так, например, он в значительно меньшем объеме вызывает распад гликогена в печени и не приводит к гипергликемии. Он не повышает потребление организмом кислорода. Подобно адреналину, норадреналин обладает прессорным действием.

Норадреналин обнаружен в экстрактах из адреналового слоя надпочечников. Прессорная активность экстрактов из адрепалового слоя надпочечников до 30% обусловлена наличием в них норадреналина. У некоторых животных (например, у кошек) содержание норадреналина в экстрактах из адреналового слоя надпочечников еще выше. У китов активность этих экстрактов на 90-100% зависит от наличия в них норадреналина.

Норадреналин имеется также в экстрактах из сердца, печени, мозга, селезенки и в крови. Все это дает основание считать норадреналин вторым гормоном адреналового слоя надпочечников. Вместе с этим норадреналин можно считать предшественником адреналина. Установлено, что он в адреналовом слое надпочечников подвергается метилированию с образованием адреналина.

Адреналин претерпевает в организме превращения с образованием веществ с иной биологической активностью. На первом этапе окисления адреналина образуется дегидроадреналин.

Благодаря обратимому превращению адреналина в дегидроадреналин возникает окислительно-восстановительная система. Дегидроадреналин не обладает физиологическими свойствами адреналина. Продуктом окисления цегидроадреналина является адренохром, который, в свою очередь, окисляясь дает оксоадренохром. Восстанавливаясь, адреиохром обратимо превращается в лейкоадренохром. :

Адренохром и лейкоадренохром не могут превращаться в адреналин. Они составляют окислительно-восстановительную систему, участвующую в окислительных процессах. Оксоадренохром, возникающий как продукт необратимого окисления адренохрома, обладает физиологическим действием, противоположным адреналину (вызывает расширение кровеносных сосудов).

Изучению роли адреналина и продуктов его превращения в организме посвящены обширные исследования А. М. Утевского. На основании полученных результатов А. М. Утевский пришел к заключению, что физиологическая роль адреналина определяется как непосредственно, так и рядом образующихся из него продуктов.

Адреналин и продукты его превращения по своей химической природе стоят близко к симпатинам - веществам, освобождающимся на концевых аппаратах симпатических нервов при их возбуждении. Симпатины являются химическими медиаторами симпатической нервной системы, так как с их помощью передаются импульсы от симпатических нервов к органам.

Наряду с приведенным выше путем превращения адреналина существует еще один путь, который сопровождается образованием физиологически неактивного вещества - 3, 4-диоксиминдального альдегида. Образование последнего происходит окислительным путем и катализируется ферментом аминоксидазон. От молекулы адреналина отщепляется метилаланин, а от молекулы мор адреналина аммиак:

Адреналин, норадреналин и близкие к ним амины, содержащие в своей структуре катехол, получили название катехоламины.

Метаболизм. Синтезированные гормоны поступают в кровеносное русло. Здесь они соединяются с белками крови и разносятся по организму. Часть гормонов в нервных окончаниях симпатической нервной системы депонируется в виде солей с АТФ. После выполнения специфических функций гормоны инактивируются в печени путем образования парных соединений с серной и уксусной кислотами, которые выводятся из организма с мочой. Кроме того, адреналин инорадреналин подвергаются сложным химическим превращениям, которые приводят к образованию меланоидногопигмента, удаляемого из организма животного с мочой.

Значительное количество гормонов инактивируется метилированием и дезаминированием с образованием продуктов, которые в виде парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами выводятся с мочой из организма.

Биологическое действие. Гормоны вместе с простагландинами влияют на обмен углеводов, белков, липидов и других соединений.

Молекула гормона из кровеносного русла поступает в межклеточную жидкость, а из нее- на поверхность клетки-мишени. Здесь молекула адреналина, как и других гормонов, взаимодействует с рецепторами поверхности клетки. Рецепторы взаимодействуют с ферментом аденилатциклазой, которая находится в неактивной форме. Под влиянием фермента из АТФ образуется цАМФ. Он и является посредником между гормоном и соответствующим ферментом. Если субстратом оказывается гликоген, через цАМФ гормон оказывает действие на молекулу неактивной фосфорилазы, превращая ее в активную форму. Активная фосфорилаза и осуществляет фосфоролиз глюкогена, превращая его в глюкозо-1-фосфат.

Повышенное выделение гормонов или избыточное введение их в организм вызывает гипергликемию и глюкозурию. Гормоны увеличивают скорость расщепления в тканях белков и выделения азотистых продуктов обмена с мочой, активируют липазу жировых депо и ускоряют мобилизацию липидов. Действие адреналина появляется в дозах 0, 0001-0, 00001 мг на 1 кг живой массы. При этом повышается кровяное давление, учащается и усиливается серцебиение, ускоряется ритм дыхания, замедляется перистальтика кишок, увеличивается температура тела и др. Адреналин повышает систолическое давление, норадреналин- систолическое и диастолическое. Норадреналин не учащает пульс и не усиливает потребление тканями кислорода.

Действие гормонов связано с их взаимодействием с адренорецепторами. а-Адренорецепторы связаны с возбуждением, а в-адренанорецепторы-с торможением сокращений мышечных волокон гладких мышц, учащением и усилением сердечных сокращений.

Патология. Мозговое вещество поражается при многих инфекционных, новообразованиях, травмах и других патологических процессах. Атрофируется хромаффинная ткань, уменьшается выделение гормонов, что приводит к торможению всех химических реакций, в которых участвуют катехоламины. Иногда наступает гиперфункция мозгового вещества, когда оно поражается симпатикобластомой. Возникает избыток гормонов и их предшественников, усиливаются реакции обмена, в которых участвуют адреналин и норадленалин. Возникает гипертония, гипергликемия, глюкозурия, развиваются атеросклероз, нефрит, нарушается мозговое кровообращение, угнетается деятельность коры надпочечников, может наступить смерть.

2.5 Корковый слой надпочечников

Вес корковой части надпочечников составляет 2/3 общего веса надпочечников. Корковая часть надпочечников очень богата липндами, особенно холестерином и его эфирами. Обнаружено там также значительное количество стероидов. Холестерин н его эфиры составляют 5% от веса надпочечников. Богаты также надпочечники аскорбиновой кислотой-120-150 мг% в сыром веществе.

Интерес к изучению надпочечников и особенно его корковой части усилился с 1855 г., когда Адднсон описал картину тяжелого заболевания человека, неминуемо кончающегося смертью больного, -бронзовой болезни (она так названа по пигментации кожи). Аддисои высказал мнение, что причиной бронзовой болезни является разрушение надпочечников. В дальнейшем было доказано, что при бронзовой болезни разрушается, обычно в результате туберкулезного процесса, корковая часть надпочечников.

Биосинтез. В клетках клубочковой зоны коры надпочечников образуется альдостерон, в пучковой зоне - гормоны, обеспечивающие регуляцию обмена многих органических веществ и реакцию организма на стрессовые воздействия. Биосинтез кортикостероидов регулируется гормоном гипофиза АКТГ. Здесь из предшественников образуются гормоны.

Между эндокринными железами, участвующими в образовании и регуляции биосинтеза кортикостероидов, существует прямая и обратная связь. Так, при появлении в крови избытка кортикостероидов в гипоталамусе уменьшаются синтез и выделение кортиколиберина, что приводит к уменьшению скорости биосинтеза АКТГ в гипофизе, и наоборот. Некоторые предшественники гормонов образуются в стероидпродуцирующих органах, особенно в половых железах иплаценте, затем поступают в кору надпочечников.

Специфичность в образовании гормонов зависит от вида животного, от активности ферментов, катализирующих данные процессы. Так, разрыв боковой цепи прегнана осуществляется карбоксилазами. Образование гидроксильных групп катализируется гидроксилазами, которые различны в зависимости от места расположения групп --- ОН. Источником водорода чаще бывает витамин С, которым богата кора надпочечников. Водород транспортируется в виде НАДФ.

Метаболизм. Гормоны поступают в кровеносное русло. Около 90% общего количества их находится в виде комплексных соединений с белками. Так, гидрокортизон и кортизон соединяются с а-глобулинами, альдостерон- с альбуминами крови. Это даёт возможность клеткам постепенно использовать гормоны и предохраняет кортикостероиды от разрушения. Период биологической полужизни молекулы гидрокортизона равен 80-110 мин, кортикостерона -60-90 и кортизона- 30 мин.

Основная масса кортикостероидов выделяется из организма в виде их метаболитов. Общее для всех стероидных гормонов - преобладание в их обмене восстановительных реакций. Восстановленные метаболиты в печени образуют парные соединения с глюкуроновой и серной кислотами. Они выделяются из организма с мочой и калом. Около 1% гидрокортизона выводится с мочой в неизменном виде. Кортикостерон выделяется с желчью.

Биологическое действие. Под влиянием глюкокортикоидов увеличивается распад белков и тормозится их синтез, уменьшается масса тела и возрастает выделение с мочой азотсодержащих соединений, возрастает содержание гликогена в мышцах, стимулируется гликонеогенез, повышается уровень глюкозы в крови и накопление гликогена в печени. Уменьшение выделения этих гормонов оказывает обратное действие. Интенсивный синтез глюкокортикоидов способствует увеличению в крови количества лейкоцидов, особенно нейтрофилов, и уменьшению в ней числа эозинофилов и лимфоцитов.

Минералокортикоиды влияют на водно-солевой обмен. Они задерживают в тканях ионы Na и создают предпосылки для удержания организмом воды. При их недостатке уменьшается содержание в тканях ионов Na и хлорид-ионов, падает осмотическое давление, наступает обезвоживание. Минералокортикоиды, особенно альдостерон, обладают слабым глюкокортикоидным действием, влияя на обмен углеводов. Они оказывают некоторое влияние на минеральный обмен. Андрогены и эстрогены в коре надпочечников синтезируются в небольшом количестве. Они не оказывают существенное влияние на обмен веществ.

Патология. При гипофункции коры надпочечников возникает острая и хроническая недостаточность четырех групп гормонов. Причиной первой из них могут быть инфекционно-токсические процессы, новообразования, травмы и другие поражения органа. При этом ослабевает сердечная деятельность и нарушается работа пищевого канала. Причиной хронической недостаточности может быть атрофия коры надпочечников. При этом падает кровяное давление, уменьшается мышечный тонус, возникает бронзовая окраска кожи и слизистых оболочек, наступает глипогликемия и гипоазотемия, нарушается водно-минеральный обмен.

Иногда встречается гиперфункция коры надпочечников. В её основе лежит усиление функционирования клеток какой-то одной зоны. Так, при повышенной функции клубочковой зоны возрастает выделение альдостерона и развивается синдром альдостеронизма (гипертония, гипернатриемия, судороги, парез). Причиной этого могут быть аденомы и карциномы коркового вещества надпочечников или различные инфекционные и токсические процессы. При опухолях пучковой зоны коры начинается избыточное выделение глюкокортикоидов, что приводит к возникновению надпочечно-коркового синдрома обменного типа - затухает синтез белков, возрастает их распад и подавляется иммунобиологическая реактивность организма.

В 1856 г. была впервые произведена у животных операция удаления надпочечников. Операция привела к гибели животных. Хирургическая техника в те годы не позволяла удалять из организма раздельно адреналовую и корковую часть надпочечников. По этой причине нельзя было выяснить, погибают ли животные от удаления всей железы или же какой-либо одной се части. В настоящее время известно, что животные чувствительны к удалению корковой части надпочечников.

2.6 Последствия удаления надпочечников

Обычно, как уже указывалось, удаление надпочечников приводит к гибели животных. Крысы легче переносят удаление надпочечников, но и они погибают через более отдаленный срок после операции. Наиболее характерными расстройствами, возникающими после операции, являются мышечная слабость, неуверенность в движениях (мышечная адинамия), падение температуры тела, рвоты и поносы. Животные погибают при явлениях сердечной слабости. Более детальные исследования оперированных животных показали, что удаление надпочечников вызывает уменьшение содержания глюкозы в крови и гликогена в мышцах и в печени, т. е. нарушение углеводного обмена. В крови повышается содержание мочевины. Изменяется минеральный состав крови: увеличивается количество ионов калия и уменьшается количество ионов натрия. Нарушается обмен воды. Эти изменения особенно характерны в период развития болезни. Установлено, что введение в организм оперированного животного хлористого натрия и уменьшение в пище содержания солей калия улучшают состояние животного и удлиняют его жизнь. Для больных бронзовой болезнью нарушения аналогичны установленным у животных при удалении у них надпочечников.

2.7 Кортикостероидные гормоны

В 1930 г. впервые было установлено, что путем экстрагирования тканей надпочечников органическими растворителями удается получить препараты (экстракты), которые, будучи введенными, в организм собак после удаления надпочечников, предохраняют от их развития заболевания и гибели.

В 1936 г. из экстрактов надпочечников было выделено активное вещество, оказавшееся по своей химической природе стероидом. Начиная с этого года, стали интенсивно проводиться исследования по выделению активных веществ из корковой части надпочечников, по изучению их химической природы и осуществлению их синтеза. Выделенные в кристаллическом виде вещества (их теперь получено свыше тридцати) являются стероидами, и значительное количество из них оказалось биологически активными веществами - гормонами.

Некоторые гормоны корковой части надпочечников по своему действию и по своей химической природе идентичны гормонам, образующимся в половых железах. Другие гормоны оказались по своему действию специфичными для функции корковой части надпочечников и получили название кортикостероидных гормонов. Химическая природа этих гормонов установлена, осуществлен их синтез.

Все стероидные гормоны обладают общей для них химической особенностью: в структуре их имеется циклический компонент в виде циклопентанпергидрофенантрена. Предшественником их является холестерин, включающий такой же циклический компонент.

При изучении стероидных гормонов корковой части надпочечников прежде всего возникает вопрос, обладают ли они все одинаковой активностью? Активность этих гормонов устанавливается в опытах на животных с удаленными надпочечниками. О степени активности их судят по способности поддерживать жизнь оперированных животных, по нормализации углеводного обмена, минерального обмена, устранению адинамии. В таблице приводятся результаты испытания активности стероидных гормонов коры надпочечников на мышах и крысах с удаленными надпочечниками (активность 11-дегидро, 17-оксикортикостерона принята за 100).

Из приведенных данных видно, что различные стероидные гормоны с различной степенью активности восстанавливают отдельные нарушения в организме, вызванные удалением надпочечников. Альдостерон, например, оказывается в 1200 раз более активным в восстановлении нормального содержания ионов натрия в крови, чем 17-дегидро-П-оксикортикостерон.

Активность стероидных гормонов коры надпочечников

Примечание. Использованы данные, приведенные в Principles of Biochemistry A. White и др. 1945, стр. 945.

Перечисленные в таблице гормоны не в одинаковом количестве образуются в корковой части надпочечников и поступают в кровь. Из общего количества всех стероидных кортикальных гормонов около 80% приходится на долю 17-оксикортикостерона, кортикостерона и альдостерона. Эти три гормона способны обеспечить все основные функции коры надпочечников.

Кортикальные стероидные гормоны, поступающие из корковой части надпочечников в кровь, подвергаются в организме превращениям и затем выделяются с калом и с мочой.

У человека продукты превращения этих гормонов выделяются преимущественно с мочой, у некоторых животных (собака, крыса) они в основной своей массе выделяются с калом. Эти продукты уже не обладают гормональной активностью. Наряду с ними выделяется некоторое количество неизмененных или малоизмененных кортикостероидов (17-оксикортикостерон и близкий к нему П-дегидро-17-оксикортикостерон, получивший название кортизон и др.). Количество стероидов в моче человека увеличивается при травмах, при хирургических операциях, а также при некоторых 41изиологи-ческих состояниях организма.

3. Поджелудочная железа и ее гормоны

Поджелудочная железа обладает двоякой функцией. С одной стороны, она является пищеварительной железой, сок которой через выводной проток поступает в двенадцатиперстную кишку, с другой стороны, в ней образуются активные вещества, поступающие непосредственно в кровь. Соответственно этому в поджелудочной железе обнаруживают секреторную часть (основная масса железы) и особые образования, в которых вырабатываются гормоны. Эти образования были описаны впервые в 1869 г. Лангергансом н носят название островков Лангерганса, или островковой ткани. Островковая ткань диффузно распространена в поджелудочной железе н в общей своей массе составляет меньше одного процента всей массы железы. В островковой ткани гистологически различают четыре вида клеток; б-. в-, C- и D-клетки. в-Клетки составляют около 75% всей массы клеток.

До исследований Меринга и Минковского (1889 г.) поджелудочную железу рассматривали только как пищеварительный орган. В 1889 г. Мерниг и Минковский осуществили операцию удаления поджелудочной железы у собак (депанкреатизацию). Совершенно неожиданным оказалось появление у собак после операции расстройства углеводного обмена (повышение содержания глюкозы в крови - гипергликемия и выделение глюкозы с мочой - глюкозурня). Дальнейшие наблюдения показали, что депанкреатизация вызывает у животных явления, характерные для людей, больных сахарной болезнью (сахарным диабетом). Отсюда стало ясным, что поджелудочная железа не только пищеварительный орган, но обладает еще какой-то важной функцией, предохраняющей организм от расстройства углеводного обмена.

3.1 Инсулин

Попытки получения активных экстрактов из поджелудочной железы с помощью которых можно было бы лечить людей, больных сахарным диабетом, а также предохранить от заболевания животных после удаления поджелудочной железы, долго не давали положительных результатов. В 1902 г. Л. Соболев на основании исследований морфологических особенностей поджелудочной железы пришел к заключению, что активное вещество, предохраняющее, организм от сахарной болезни, образуется не по всей железе, а только в островковой ткани. Далее он указал на то, что неудачи в получении активного вещества из островковой ткани объясняются разрушением этого активного вещества протеолитическим ферментом железистой ткани поджелудочной железы. При экстрагировании всей поджелудочной железы в экстракт переходят как ферменты железистой ткани, так и активное вещество из островковой ткани. Соболев предложил метод, позволяющий вызвать перерождение железистой ткани с сохранением островковой ткани. Это достигается путем перевязки протока поджелудочной железы. В перерожденной железистой ткани прекращается образование ферментов, разрушающих при получении экстрактов активное вещество островковой ткани. Далее Соболев указал что материалом для получения активного вещества из островковой ткани могли бы явиться поджелудочные железы новорожденных животных и эмбрионы, так как у них железистая ткань слабо развита, в то время как островковая ткань развита хорошо.

Перевязка выводного протока, а также заполнение его парафином выключает пищеварительную функцию железы, но не вызывает у животных признаков сахарного диабета.

Сравнительно недавно был предложен способ, вызывающий перерождение островковой ткани поджелудочной железы при сохранении функции железистой ткани. Это достигается введением в организм животного аллоксана:

В результате перерождения островковой ткани наступает заболевание животных, получившее название аллоксанового диабета (в результате удаления поджелудочной железы наступает панкреатический диабет). Аллоксановый диабет можно рассматривать как модель сахарной болезни человека и им широко пользуются для изучения особенностей нарушения обмена веществ при сахарной болезни.

Еще до получения активного вещества из островковой ткани в 1909 г. а затем в 1916 г. для него было предложено название инсулин (insula- остров).

В 1921 г. Бантинг и Бест, использовав операцию перевязки протока получили из поджелудочной железы собаки активные экстракты, которые, будучи введенными, в кровь, снижали у животных содержание в ней глюкозы. В результате разработки приемов очистки экстрактов в 1926г. инсулин был получен в кристаллическом виде.

Инсулин оказался белковым веществом, и отсюда стали понятными неудачи исследователей, пытавшихся получить активные экстракты из поджелудочной железы: белок-инсулин расщеплялся трипсином железистой ткани железы и инактивировался. Для получения инсулина в производственных масштабах стали применять экстракцию измельченных поджелудочных желез крупного рогатого скота подкисленным спиртом. При кислой реакции действие трипсина и химотрипсина поджелудочной железы прекращается.

В настоящее время благодаря исследованиям Сангера выяснена химическая природа инсулина. Макромолекула инсулина построена из мономеров. Каждый мономер в свою очередь построен из двух полипептидов. Один из них состоит из 21 аминокислотного остатка (цепь А), а другой из 30.

В полипептиде А аминокислоты в цепи расположены так: Глиц-Изо-Лейц-Вал-Глут-Цист-Цист-Алан-Сер-Вал-Цист-Сер-Лейц-Тир-Глут-Лейц-Глут-Глут-Асп-Тир-Цист-Аспарагин. N-концевой аминокислотой в этом полипептиде является глицин. С-концевой аминокислотой - аспарагин.

В полипептиде расположение аминокислот в цепи такое: Фен-Вал-Асп-Глут-Гист-Лейц-Цист-Глиц-Сер-Гист-Лейц-Вал-Глут-Алан-Лейц-Тир-Лейц-Вал-Цист-Глиц-Глут-Арг-Глиц-Фен-Фен-Тир-Треон-Прол-Лиз-Алан. Всего 30 остатков аминокислот.

N-концевой аминокислотой в этом полипептиде является фенилаланин. С-концевой аминокислотой - аланин. Молекулярный вес мономера инсулина равен 6000. в инсулине полипептиды соединены друг с другом через дисульфидные мостики. Схематически соединение их может быть представлено следующим образом:

Известно, что препараты инсулина, изолированные из островковой ткани поджелудочной железы, содержат цинк (около 0, 3%). Долго оставалось неизвестным, какое положение занимает цинк в молекуле инсулина. В настоящее время установлено, что с помощью цинка соединяются друг с другом два мономера инсулина с образованием димера с молекулярным весом - 12000. Два димера с помощью электростатических и вандерваальсовских сил соединяются друг с другом с образованием молекулы весом 24000. Соединение трех димеров дает молекулу с весом в 36000 и, наконец, соединение четырех димеров образует молекулу весом 48000. Эти макромолекулы инсулина (весом в 12000, 24000, 36000 и 48000) находятся в организме в состоянии подвижного равновесия. Физиологической активностью обладают мономер, димер, соединение двух, трех и четырех димеров инсулина.

Препараты инсулина, полученные из поджелудочной железы различных видов животных, несколько отличаются друг от друга по своему аминокислотному составу. В пептидной цепи В различных по своему происхождению инсулинов аминокислоты в положении 8, 9 и 10 представлены следующим образом:

Инсулин оказался первым белком, химическое строение которого выяснено до конца. В 1964 г. удалось осуществить синтез инсулина из отдельных аминокислот.

Установление химической структуры инсулина и осуществление его синтеза является выдающимся достижением биохимии.

Биологическое действие. Гормон влияет на углеводный, белковый, липидный и нуклеиновый обмены. Основная функция инсулина заключается в регуляции обмена углеводов. При недостатке гормона возникают гипергликемия и глюкозурия, что связано с уменьшением проницаемости клеточных мембран к глюкозе, ингибированием глюкокиназы и гликогенсинтетазы. Деятельность пентозного пути нарушается, а это отрицательно отражается на биосинтезе жирных кислот, так как нет должного количества НАД восстановленного. Наличие нужной концентрации инсулина обеспечивает преобладание синтеза белков и липидов над их распадом, отложение в тканях гликогена. Инсулин участвует в биосинтезе клеточных мембран и стимулирует связывание иРНК с рибосомами. Повышение проницаемости мембран связано со способностью дисульфидных групп гормона взаимодействовать с сульфгидрильными группами мембран. Инсулин стимулирует процессы клеточного дыхания и его сопряжение с фосфорилированием.

Патология. При недостатке или отсутствии в организме инсулина возникает сахарный диабет. Причиной могут быть инфекции, токсикозы, панкреатиты, опухоли гипофиза и др. Наступает общая слабость, исхудание, гипергликемия, глюкозурия, полиурия, возникает диабетическая катаракта, помутнение и изъявление роговицы, кома и гибель.

Инсулин получил широкое применение в клинике при лечении сахарного диабета. Его применяют также при лечении некоторых других заболеваний. Инсулин вводят подкожно; при введении через рот он разрушается протеолитическими ферментами. Инсулин легко соединяется с щелочными белками (протаминами) с образованием стойких комплексов. Эти комплексы обладают более продолжительным действием в организме, чем свободный инсулин (депо-препараты).

Инсулин вызывает снижение содержания глюкозы в крови и усиливает синтез гликогена в печени и в мышцах. Инсулин, создавая благоприятные условия для проявления активности фосфоферазы, активирующей реакцию перенесения фосфатного остатка от аденозинтрифосфорной кислоты на глюкозу, усиливает процессы потребления глюкозы тканями организма. Инсулин, по-видимому, действует также и на окислительную фазу превращения органических веществ. Наряду с этим инсулин усиливает проницаемость тканей по отношению к глюкозе.

3.2 Глюкагон

Наряду с инсулином, обладающим способностью снижать содержание глюкозы в крови (вызывать гипогликемию) и стимулировать синтез гликогена в печени, в островковой ткани образуется гормон, вызывающий повышение содержания глюкозы в крови (гипергликемию) и распад гликогена в печени. Гормон вначале получил название гипергликемический - гликогенолитический фактор, а затем глюкагон.

Гормон глюкагон был открыт недавно ч предпосылкой к этому послужили следующие наблюдения.

В ряде случаев было замечено, что введение в организм инсулина вызывает в первые 10-30 минут гипергликемию, а затем уже гипогликемию. Отсюда возникло предположение, что препараты инсулина содержат какое-то вещество, вызывающее до начала действия инсулина гипергликемию, которая, оказалось, сопровождается распадом гликогена в печени. Отсюда возникло название-гнпергликемическнй глико-генолнтнчсскии фактор. В пользу предположения об образования подобного фактора в поджелудочной железе свидетельствовали также и следующие данные. Аллоксаи при введении его в организм животного (например, собаки) вызывает у него так называемый аллоксановый диабет в результате перерождения в-клеток островковой ткани поджелудочной железы. Гипергликсмню при аллоксановом диабете можно устранить путем инъекций в организм животного инсулина. В опытах на собаках было установлено, что для устранения гипергликемяи при аллоксановом диабете приходится вводить в организм больше инсулина, чем в том случае, когда у тех же собак с аллоксановым диабетом удаляется поджелудочная железа. Приведенные факты указывали на то, что в поджелудочной железе, кроме инсулина, образуется еще какое-то активное вещество. Его удалось получить в кристаллическом виде из препаратов инсулина и из экстрактов поджелудочной железы, и оно получило название глюкагон.

Глюкагон образуется в б-клетках островковой ткани поджелудочной железы и является полнпептидом.

Молекула глюкагона построена из 29 аминокислот.

N-концевой аминокислотой этого полипептида является гистидин, С-концевой группой - треонин. Последовательность размещения аминокислот в молекуле глюкагона следующая: