Токсикокинетика как раздел токсикологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

2

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Санкт-Петербургский государственный технологический институт

Кафедра инженерной защиты окружающей среды

Контрольная работа № 1

Учебная дисциплина: Токсикология

Вариант №3

Факультет 5

Курс 4

Группа 9032

Санкт-Петербург 2014

1. Токсикокинетика, общие понятия, пути поступления ксенобиотиков и их распределение, биотрансформация и элиминация, количественные характеристики

токсикокинетика желудочный кишечный биотрансформация

Токсикокинетика (от токсико... и греч. kinetikos -- приводящий в движение, движущий) - «раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации, т.е. скорость и механизмы действия ядов, закономерности протекания токсических эффектов во времени, миграции яда в организме» [13, с. 163]. Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос: каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т.д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами.

Кинетика веществ в организме ? это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры. Конкретные характеристики токсикокинетики определяются как свойствами самого вещества, так и структурно-функциональными особенностями организма.

Всасывание чужеродных соединений может происходить в ротовой полости, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу.

Всасывание в ротовой полости ? происходит методом простой диффузии через слизистую оболочку. При этом лекарственные вещества сразу попадают в кровеносную систему. Они не подвергаются воздействию желудочно-кишечных пищеварительных соков, не поступают в печень. Всасывание из ротовой полости задерживает метаболизм и может продлить активность лекарственных веществ (поэтому некоторые лекарства рассасывают).

Всасывание из желудка ? идет путем простой диффузии неполярных молекул через слизистую. Всасывание является функцией растворимости соединения в липидах и прямо пропорционально концентрации раствора в желудке.

Всасывание из тонкого кишечника ? эпителий кишечника легко пропускает недиссоциированные молекулы путем простой диффузии. Высокоионизированные молекулы всасываются медленно. Изменение рН среды меняет степень ионизации, соответственно, степень всасывания. Всасывание из толстого кишечника ? слабые кислоты и основания всасываются легко, а высокоионизированные молекулы очень медленно.

На всасывание чужеродных соединений из ЖКТ влияют следующие факторы:

1. Продвижение пищи ? ускоренное опорожнение желудка уменьшает всасывание в желудке, но увеличивает всасывание из кишечника.

2. Скорость кровотока во внутренних органах ? усиление кровотока, связанное с пищеварением и всасыванием пищи, увеличивает скорость всасывания чужеродных веществ.

3. Желудочно-кишечная секреция ? может привести к изменению рН степени ионизации молекул лекарства и их всасывания. Слизь также влияет на всасывание. Ферменты (эстераза и амилаза) могу вызвать гидролиз эфиров и амидов.

4. Присутствие других веществ ? некоторые катионы металлов (например, Са2+, Fe2+) могут образовать нерастворимые хелатные комплексы и уменьшить всасываемость.

5. Размер частиц чужеродных веществ ? влияет на степень растворения и всасываемость[16, с. 117].

Всасывание через кожу ? липидорастворимые вещества проникают быстро, а ионизированные и нерастворимые в липидах очень медленно.

Всасывание из легких ? липидорастворимые газы и пары всасываются легко (анестезирующие газы, ингаляционные пары).

Транспорт веществ через биологические мембраны осуществляется 4 путями:

1) простая диффузия ? пассивный транспорт через мембраны в направлении градиента концентрации.

2) фильтрация ? через водные поры мембраны проникают небольшие гидрофильные молекулы: вода, мочевина.

3) пиноцитоз ? клеточные стенки поглощают капли внеклеточной жидкости в вакуолях, так осуществляется транспорт питательных веществ внутрь клетки и из нее.

4) активный транспорт ? перенос соединений через мембрану против градиента концентрации (требует затраты энергии).

5) простая диффузия ? это основной механизм переноса чужеродных соединений в клеточные мембраны [16, с. 120]. Скорость диффузии (СД) прямо пропорциональна площади поверхности, через которую переносится вещество, и градиенту концентрации этого вещества и определяется законом Фика:

СД=К*А*(С1-С2)/d,

где К ? коэффициент диффузии данного соединения,

C1 - С2 ? разность концентраций по обе стороны мембраны,

А ? площадь поверхности мембраны, через которую осуществляется транспорт,

d ? толщина мембраны.

Коэффициент диффузии К зависит от молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ионизации, растворимости вещества в липидах. При транспорте чужеродных соединений простой диффузией только жирорастворимые (неполярные) молекулы легко проникают в мембраны. При транспорте ионизированных молекул необходимо учитывать рН и константу диссоциации рКа.

Степень ионизации органических электролитов рассчитывается по уравнению Гендерсона:

pKa-pH = logCm/Ci- для кислот,

pKa-pH = logCi/Cm - для оснований,

где Cm - концентрация молекулярной формы,

Ci - концентрация ионизированной формы [2, с. 36].

Если две системы имеют одинаковые значения рН (например, плазма, спинномозговая жидкость), то концентрация чужеродного соединения будет одинаковой по обе стороны мембраны. Если значения разные с разных сторон мембраны (например, желудок и кишечник), то концентрации ксенобиотика будут различными.

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение ? накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.

Конвекция ? механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах ? 0,03-0,05 см/сек; в аорте ? 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном, осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия ? перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния ? от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм ? 100 с, для 10 мм ? 10000 с, т.е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация ? движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.

Осмос ? процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.

К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:

1) агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т.е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;

2) коэффициент распределения в системе «масло/вода». Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые ? в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;

3) размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т.д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150000) для этого требуются часы;

4) наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 ? всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3 ? нет;

5) величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды;

6) химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов [10, с. 219].

Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров. Основными свойствами компартментов являются:

а) соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жироая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.

б) наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т.д.).

Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец). К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т.д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры ? гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе «масло/воды» (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат «поры» ? заполненный водой «каналы» в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

1) толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Среди барьеров, «образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких.......

Список литературы

1. Авцын, А.П. Биогеохимические эндемии (микроэлементозы) человека / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков // Руководство по медицинской географии / Под ред. АА. Кеплера. - СПб., 2003. - С. 56-72.

2. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека / А.П. Авцын // Клиническая медицина. - 2007. - № 6. - С. 36.

3. Александров, В.Н. Отравляющие вещества / В.Н. Александров, В.И. Емельянов. ? М., Военное издательство, 2009. ? 271 с.

4. Алехин, Е.К., Лазарева, Д.Н., Сибиряк, С.В. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, С.В. Сибиряк. - Уфа, БГМИ, 2006. ? 208 с.

5. Арион, В.Я. Принципы иммунокоррегирующей терапии препаратом тимуса Т-активином / В.Я. Арион, Е.Ф. Иванушкин // Хирургия. ? 2004. ? № 11. ? С. 44-48.

6. Балуев, О.Т. Радиобиология, радиоэкология и радиационная безопасность теплокровных / О.Т. Балуев. ? М.: Изд-во ЦПП, 2007. - 179 с.

7. Бертрам, Г. Базисная клиническая фармакология / Г. Бертрам. - СПб.: Невский диалект, 2010. ? Т. 2. ? 672 с.

8. Бухарин, О.В., Сетко, Н.П., Желудева, Г.Н. Иммунологические сдвиги у экспериментальных животных при воздействии комплекса химических веществ / О.В. Бухарин, Н.П. Сетко, Г.Н. Желудева // Гигиена труда. ? 2008. ? № 3. ? С. 45-46.

9. Гамаюрова, В.С. Мышьяк в экологии и биологии / В.С. Гамаюрова. ? М., Наука, 2007. ? 208 с.

10. Еремин, С.А., Калетин, Г.И., Калетина, Н.И. Токсикологическая химия / под ред. Р.У. Хабриева, Н.И. Калетиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. ? 752 с.

11. Келина, Н.Ю. Токсикология в таблицах и схемах / Н.Ю. Келина, Н.В. Безручко. ? Ростов н/Д: Феникс, 2006. ? 144 с.

12. Клековкин, Г.В. Радиоэкология / Г.В. Клековкин. - Ижевск: Удмуртский университет, 2009. - 206 с.

13. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. ? СПб.: Март, 2010. - 420 с.

14. Парк, Д.Б. Биохимия чужеродных соединений / Д.Б. Парк. ? М.: Медицина, 2006. - 334 с.

15. Скальный, А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение) / А.В. Скальный. - М.: Мир, 2009. - 128 с.

16. Токсикологическая химия / под ред. Т.В. Плетневой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. ? 512 с.

17. Ярмоненко, С.П. Радиобиологич человека и животных / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон. - М.: Высшая школа, 2009. -549 с.

Размещено на Allbest.ru