Особенности противовирусного иммунитета

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности противовирусного иммунитета

Иммунную защиту макроорганизма при вирусных инфекциях осуществляет противовирусный иммунитет. Его особенности обусловлены двумя формами существования вируса: внеклеточной и внутриклеточной. Основными факторами, обеспечивающими противовирусный иммунитет, являются специфические антитела, Т-киллеры, интерферон и сывороточные ингибиторы вирусных частиц. Специфические противовирусные антитела способны взаимодействовать только с внеклеточным вирусом, внутриклеточные структуры прижизненно для них недоступны. Антитела нейтрализуют вирусную частицу, препятствуя ее адсорбции на клетке-мишени, инфицированию и генерализации процесса, и обеспечивают иммунный фагоцитоз «маркированных» вирусных частиц. Специфические антитела также связывают вирусные белки и нуклеиновые кислоты, которые попадают в межклеточную среду и секреты после разрушения зараженных вирусами клеток.

Клетки, инфицированные вирусом и приступившие к его репликации, экспрессируют (представляют) вирусные белки на поверхности цитоплазматической мембраны в составе молекул антигенов гистосовместимости -- HLA I класса. Изменение структуры этих антигенов гистосовместимости служит сигналом для активации Т-киллеров. Последние специфически распознают клетки макроорганизма, зараженные вирусом и приступившие к биосинтезу его компонентов, и уничтожают их. Мощным противовирусным действием обладает интерферон. Он не влияет непосредственно на внеклеточный и внутриклеточный вирус, а адсорбируется на мембране клеток и индуцирует ферментные системы, подавляющие синтез компонентов вируса. Сывороточные ингибиторы неспецифически связываются с вирусной частицей и нейтрализуют ее, тем самым препятствуя адсорбции вируса на клетках-мишенях. Напряженность противовирусного иммунитета оценивают преимущественно в серологических тестах -- по нарастанию титра специфических антител в парных сыворотках в процессе болезни. Иногда определяют концентрацию интерферона в сыворотке крови. Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Знание механизмов трансплантационного иммунитета необходимо для решения одной из важнейших проблем современной медицины -- пересадки органов и тканей. Многолетний опыт показал, что успех операции по пересадке чужеродных органов и тканей в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологической совместимости тканей донора и реципиента. Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их составе содержатся генетически чужеродные для организма антигены. Эти антигены получили название трансплантационных, или антигенов гистосовместимости. Комплекс антигенов гистосовместимости наиболее полно представлен на цитоплазматической мембране лейкоцитов крови -- в системе HLA.

Реакция отторжения не возникает в случае полной совместимости донора и реципиента по антигенам гистосовместимости -- такое возможно лишь у однояйцовых близнецов. Выраженность реакции отторжения во многом зависит от степени чуже-родности и объема трансплантируемого материала. При контакте с чужеродными трансплантационными антигенами организм реагирует факторами клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Основным фактором трансплантационного иммунитета являются Г-киллеры. Эти клетки после сенсибилизации антигенами донора мигрируют в пересаженную ткань (трансплантат) и оказывают на нее цитолитическое действие. Механизм иммунного отторжения пересаженных клеток и тканей имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе сенсибилизированных Т-киллеров.

Во второй фазе клетки трансплантата разрушаются Т-киллерами, возникают воспаление и тромбоз кровеносных сосудов, нарушается питание трансплантата и последний гибнет. Погибшие клетки утилизируются фагоцитами. Формируется клон Т-клеток иммунологической памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и тканей вызывает вторичный иммунный ответ, который протекает очень бурно и быстро заканчивается реакцией отторжения трансплантата. Этот феномен назван кризом отторжения.

Особенности иммунитета при вирусных инфекциях

Особенности вирусов как облигатных внутриклеточных паразитов определяют характер иммунитета при вирусных инфекциях. Специфические антитела против вирусных антигенов могут нейтрализовать внеклеточные формы - вирионы, препятствуя их взаимодействию с клетками организма. Против внутриклеточных форм - вирусов - антитела неэффективны. Наиболее существенно действие секреторных антител класса А, обеспечивающих местный противовирусный иммунитет во входных воротах инфекции. Очевидна также защитная роль вируснейтрализующих антител в кровяном русле в периоды вирусемии. Однако основной механизм противовирусного иммунитета связан с клеточным иммунным ответом. Поскольку клетки, зараженные вирусом, несут на своей мембране его антигенные детерминанты, они становятся клетками-«мишенями» для, Т-киллеров и клеток, участвующих в реакциях антителозависимой цитотоксичности (АЗЦТ). При этом зараженные клетки погибают вместе с вирусами.

О напряженности противовирусного иммунитета судят преимущественно по нарастанию титра специфических антител в сыворотке крови больного в динамике заболевания или после специфической вакцинации. Защитные механизмы специфического, противовирусного иммунитета обеспечиваются также клетками-эффекторами (Т-киллеры, NK-клетки и другие клетки, участвующие в АЗЦТ). Специфические антитела против различных вирусных антигенов нередко присутствуют в сыворотках здоровых людей, что объясняется всеобщей иммунизацией населения против ряда вирусных инфекций (полиомиелит, корь, грипп и др.), а также возможностью скрытого (латентного) течения некоторых из них (герпес, гепатит и др.).

Особенностью взаимодействия вирусов с иммунной системой организма является способность некоторых вирусов паразитировать непосредственно в клетках иммунной системы, вследствие чего развиваются иммунодефицитные состояния инфекционной природы. За последние годы подробно изучен наиболее тяжелый иммунодефицит вирусной природы - СПИД

Неспецифические факторы иммунитета

Они защищают организм человека от всех заболеваний и обусловлены врожденными свойствами организма, которые способствуют уничтожению самых различных микроорганизмов на поверхности тела и его полостях К. неспецифическим факторам иммунитета относят:

Тканевые (клеточные) факторы. Среди тканевых факторов важную роль выполняют:

Иммунологические барьеры, к которым относят защитные свойства кожи, слизистых и лимфоузлов. Кожа и слизистые являются механическим барьером, секрет потовых, сальных желез и секрет слизистых угнетают многие виды патогенных микроорганизмов. Лимфоузлы препятствуют распространению микроорганизмов в макроорганизме, являясь мощным естественным барьером

Фагоцитоз - процесс активного поглощения клетками макроорганизма попавших в него чужеродных веществ (в т.ч. микроорганизмов) с последующим их перевариваем с помощью внутриклеточных ферментов. Стадии фагоцитоза: 1) приближение фагоцита к объекту - положительный хемотаксис; 2) прилипание микроорганизма к фагоцитам - адгезия; 3) поглощение (инвагинация) микроорганизмов фагоцитами и образование фагосомы; 4) образование фаголизосомы, переваривание и гибель микроорганизма - киллинг-инактивация. Различают завершенный фагоцитоз (заканчивается полным разрушением и гибелью микроорганизма) и незавершенный (микроорганизмы внутри фагоцита не только не гибнут, но даже размножаются). Фагоцитарной активностью обладают микрофаги (это гранулярные лейкоциты - нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и макрофаги (подвижные - моноциты крови, фиксированные - гистиоциты, эндотелиальные и ретикулярные клетки внутренних органов и костного мозга)

Видовая реактивность клеток - отсутствие рецепторов на поверхности клеток делает невозможным адсорбцию и проникновение инфекционного агента или яда в клетку

Нормальные киллеры (клетки убийцы, NK) - это большие лимфоциты с относительно рыхлым почковидным крупным ядром и обильной цитоплазмой с содержанием большого количества цитотоксических веществ, узнающие с помощью специальных рецепторов клетки-мишени, инфицированные вирусами, онкогенные клетки и разрушающие их.

Гуморальные факторы неспецифической защиты. Многочисленны, содержатся в крови и других жидкостях организма человека, вырабатываются Т-лимфоцитами и макрофагами. К ним относят:

Комплемент - неспецифическая ферментная система крови, состоящая из 9 различных протеиновых фракций, адсорбирующихся в процессе каскадного присоединения на комплексе антиген + антитело и оказывающих лизирующее действие на связанные антителами клеточные антигены

Лизоцим - белок, содержащийся в слюне, крови, слезной и тканевой жидкости, активен в отношении грамположительных бактерий, т.к. нарушает синтез муреина в клеточной стенке.

в-лизины - освобождаются из лейкоцитов и более активны по отношению к грамотрицательным бактериям

лейкины - протеолитические ферменты, освобождающиеся при разрушении лейкоцитов и нарушающие целостность поверхностных белков микробных клеток

интерферон - б и в, продуцируются соответственно мононуклеарными фагоцитами и фибробластами и обладают противовирусной активностью

пропердин - комплекс белков, обладающих противовирусной, антибактериальной активностью в присутствии солей магния, вызывая лизис микроорганизмов и усиливая фагоцитарную реакцию и воспалительный процесс

эритрин - обладает ингибирующим действием на коринебактерии дифтерии и высвобождается при разрушении эритроцитов

нормальные антитела - обнаруживаются в крови новорожденных в очень низких титрах, обладают цитофильным действием, уровень их возрастает под действием микроорганизма как пускового сигнала. Образование нормальных антител генетически запрограммировано, они экспрессируются на поверхностных мембранах незрелых В-лимфоцитов в виде рецепторов

Факторы саморегуляции: В основе антиинфекционного иммунитета лежит также способность организма к саморегуляции. Эта форма иммунитета, прежде всего, проявляются повышением температуры тела, губительно сказывающейся на жизнедеятельности многих бактерий и, особенно, вирусов в результате непосредственного влияния или изменения рН и окислительно-восстановительного потенциала (rН2) пораженных тканей. Большое значение в обеспечении естественного иммунитета имеет усиление выделительных функций организма, выведение микроорганизмов и их токсинов с мочой, испражнениями, мокротой и другими экскретами.

Неспецифический иммунитет

Во главу своей системы И. И. Мечников ставил фагоцит, или клетку. Против такой трактовки яростно выступали сторонники “гуморального” иммунитета Э. Беринг, Р. Кох, П. Эрлих (Нобелевские премии 1901, 1905 и 1908 гг.). Латинское “гумор” или “юмор” означает жидкость, в данном случае имелась в виду кровь и лимфа. Все трое считали, что организм защищается от микробов с помощью особых веществ, плавающих в гуморах. Их назвали “а н т и т о к с и н ы” и “а н т и т е л а”.

Нужно отметить прозорливость членов Нобелевского комитета, которые еще в 1908 г. попытались примирить две противоборствующие теории иммунитета, наградив И. И. Мечникова и немца Пауля Эрлиха. Потом премии иммунологам посыпались как из рога изобилия (см. Приложение).

Ученик Мечникова бельгиец Ж. Борде открыл в крови особое вещество.Оно оказалось белком, который помогает антителам распознать антиген.

А н т и г е н а м и называют вещества, которые при попадании в организм стимулируют выработку а н т и т е л. В свою очередь, антитела представляют собой высокоспецифические белки. Связываясь с антигенами (например бактериальными токсинами), они нейтрализуют их, не давая разрушать клетки. А н т и т е л а синтезируются в организме лимфоцитами или клетками лимфы. Л и м ф о й греки называли чистую и прозрачную воду подземных ключей и источников. Лимфа, в отличие от крови, прозрачная желтоватая жидкость. Лимфоциты находятся не только в лимфе, но и в крови. Однако попадания антигена в кровь еще не достаточно для того, чтобы начался синтез антител. Необходимо, чтобы антиген был поглощен и переработан фагоцитом, или макрофагом. Таким образом, мечниковский макрофаг стоит в самом начале иммунного ответа организма. Схема этого ответа может выглядеть следующим образом:

Антиген - Макрофаг - ? - Лимфоцит - Антитела - Инфекционный агент

Можно сказать, что вокруг этой простенькой схемки вот уже столетие кипят страсти. Иммунология стала теорией медицины и важной биологической проблемой. Здесь завязываются молекулярная и клеточная биология, генетика, эволюция и многие другие дисциплины. Неудивительно, что именно иммунологи получили львиную долю биомедицинских Нобелевских премий.

Воспаление как механизм неспецифического иммунитета

Воспаление - реакция организма на чужеродные микроорганизмы и продукты тканевого распада. Это основной механизм е с т е с т в е н н о г о (врожденного, или неспецифического) иммунитета, равно как начальный и заключительный этапы иммунитета п р и о б р е т е н н о г о. Как и всякая защитная реакция, оно должно сочетать способность распознавать чужеродную для организма частицу с действенным способом ее обезвреживания и удаления из организма. Классический пример - воспаление, вызванное занозой, прошедшей под кожу и загрязненной бактериями.

В норме стенки кровеносных сосудов непроницаемы для компонентов крови - плазмы и форменных элементов (эритроцитов и лейкоцитов). Повышенная проницаемость для плазмы крови -следствие изменения стенки сосудов, образования "щелей" между плотно прилегающими друг к другу клетками эндотелия. В районе занозы наблюдается торможение движения эритроцитов и лейкоцитов (клеток белой крови), которые начинают как бы липнуть к стенкам капилляров, образуя “пробки”. Два типа лейкоцитов - моноциты и нейтрофилы - начинают активно “протискиваться” из крови в окружающую ткань между клетками эндотелия в районе формирующегося воспаления.

Моноциты и нейтрофилы предназначены для фагоцитоза - поглощения и разрушения посторонних частиц. Целенаправленное активное движение к очагу воспаления носит название х е м о т а к с и с а. Придя к месту воспаления, моноциты превращаются в макрофаги. Это клетки с тканевой локализацией, активно фагоцитирующие, с “липкой” поверхностью, подвижные, как бы ощупывающие все, что находится в ближайшем окружении. Нейтрофилы также приходят в очаг воспаления, и их фагоцитирующая активность возрастает. Фагоцитирующие клетки накапливаются, активно поглощают и разрушают (внутриклеточно) бактерии и обломки клеток.

Активизация трех главных систем, участвующих в воспалении, определяет состав и динамику “действующих лиц”. Они включают систему образования кининов, систему комплемента и систему активированных фагоцитирующих клеток.

Образование кининов

Каким образом защитные клетки, циркулирующие в крови или осевшие в органах и тканях иммунной системы, получают и воспринимают сигналы опасности микробной агрессии? Как обеспечивается строгая последовательность включения отдельных типов клеток в борьбе с инфекцией?

Чтобы найти ответы на эти вопросы, нужно познакомиться с семейством молекул, получивших название цитокины, или кинины. Основное назначение этих молекул - перенос сигналов от клетки к клетке (по латыни клетка называется cytos). В геноме фагацитов и других защитных клеток имеются специальные гены, ответственные за синтез определенных цитокинов. До поры до времени эти гены молчат, ничем не проявляя своего присутствия. Однако стоит только фагоциту распознать внедрение в организм микробов-паразитов, гены цитокинов переходят в активное состояние. С них считывается информация о структуре соответствующих молекул, идет белковый синтез, и готовые молекулы цитокинов начинают выделяться (секретироваться) клеткой в окружающую среду. Для восприятия и распознания различных сигналов, в том числе от внедрившихся микробов-паразитов, клетки несут на своей поверхности специальные сложно устроенные молекулы-рецепторы. Для каждого цитокина существует свой особый рецептор, к которому молекула цитокина подходит, как ключ к замку. Как только ключ-цитокин входит в скважину предназначенного для него замка-рецептора, с поверхности клетки к ядру передается соответствующий сигнал включения определенных генов в этой клетке: информация передана, воспринята и реализуется .

Цитокины, являясь своеобразным межклеточным языком, позволяют клеткам взаимодействовать, объединяя свои усилия в борьбе с микробами-паразитами.

Работая в очаге инфекции, микрофаги нарабатывают и выделяют молекулы интерлейкина-1, которые с током крови попадают в мозг и действуют на центр терморегуляции. В результате у больного повышается температура тела. Это один из механизмов защиты, так как большинство микробов-паразитов медленней размножаются при повышенной температуре, а защитные клетки при такой температуре более активны. Те же молекулы интерлейкина-1 действуют через свои рецепторы на лимфоциты, передавая им сигнал активации. Это важно в тех случаях, когда одним микрофагам не справиться с инфекцией и возникает необходимость включения иммунного ответа в целом. Продукт жизнедеятельности макрофагов интерлейкин-1 (ИЛ-1) способен запустить каскад продукции других цитокинов, получивших соответственно названия: интерлейкины - 2,3,4,5,6,7 и т.д. Последние находят соответствующие рецепторы на Т-лимфоцитах, В - лимфоцитах и других клетках, передавая им сигналы активации отдельных функций

Среди продуктов, нарабатываемых макрофагами в очаге инфекции, есть особые молекулы, получившие название фактор некроза опухолей (ФНО). Название связано с цитотоксичностью этих молекул, то есть с их способностью убивать клетки-мишени, в том числе опухолевые клетки. Рецепторы для этого фактора обнаружены на поверхности всех ядерных клеток организма, он способен вмешиваться в самые разные процессы. ФНО имеет непосредственное отношение к мобилизации клеток макрофагов в очагах инфекции.

Роль Т-лимфоцитов в иммунном ответе

Хотя иммунный ответ запускает макрофаг, только лимфоциты имеют специальные рецепторы для распознавания чужеродных молекул “антигенов” и обеспечивают иммунный ответ. Одновременно два сигнала активации идут с поверхности Т-лимфоцитов к ядру: от антиген-распознающего рецептора и от рецептора, связавшего ИЛ-1. Под действием этого двойного сигнала в геноме Т-лимфоцитов активируются гены как самого ИЛ-2, так и гены рецепторов, специфичных для ИЛ-2. После этого продукт Т-лимфоцитов ИЛ-2 начинает воздействовать на клетки, в которых он и был синтезирован: в этих клетках активируется процесс деления. В результате усиливаются функции всей популяции Т-лимфоцитов, участвующих в специфическом иммунном ответе на данный антиген (рис.8).

Характер иммунного ответа зависит от присутствия определенных цитокинов в микроокружении Т-лимфоцитов в момент распознавания антигена и активации. Если в этот момент в окружающей среде преобладает интерлейкин-4, клетки Т-лимфоцитов превращаются в активированных Т-хелперов (помощников) и начинают синтезировать тот же ИЛ-4, а также ИЛ-5,6,7,10. Эти интерлейкины активируют через соответствующие рецепторы деление В-лимфоцитов, их созревание в плазматические клетки, а также начинающийся синтез специфических для данного антигена антител-иммуноглобулинов. Это объясняет, почему в данном случае Т-лимфоциты выступают в роли Т-хелперов, то есть помощников В-лимфоцитов в их основном деле - наработке запаса защитных молекул - антител (см. рис. 8).

Нередко в момент контакта с антигеном в окружении Т-лимфоцитов преобладает другой цитокин - гамма-интерферон. Молекулы интерферона принято дополнительно обозначать буквами греческого алфавита (альфа, бета и гамма) в зависимости от клеток - продуцентов (лейкоциты, фибробласты, лимфоциты). Если гамма-интерферон превалирует, то активация идет по другому пути: Т-лимфоциты начинают продуцировать еще большие количества гамма-интерферона, а также молекулы фактора некроза опухолей (ФНО) и другие цитокины, участвующие в клеточном иммунном ответе - в иммунном воспалении. В последнем случае Т-лимфоциты выступают в качестве помощника макрофагов, так как их продукт (гамма-интерферон) призван активировать функции макрофагов в борьбе с микробами-паразитами. Название “интерферон” происходит от глагола “интерферировать”, то есть вступать в противоречие, в борьбу. В данном случае гамма - интерферон не сам борется с микробами, а повышает антимикробную активность макрофагов. В клеточном иммунном ответе основную роль играют активированные макрофаги и Т-лимфоциты. Среди Т-лимфоцитов существует разновидность цитотоксических Т-клеток, которые называют еще Т-киллеры за способность убивать другие клетки, в том числе клетки, зараженные вирусами и другими микробами.

Но и этим не исчерпываются возможные функции Т-лимфоцитов. Они держат весь иммунный ответ под контролем, не допуская чрезмерной активации отдельных иммунокомпетентных клеток, которая чревата осложнениями. Инструментами такого контроля служат цитокины, способные не только активировать (усиливать), но и подавлять (ингибировать) функции других клеток.

Между Т-лимфоцитами и макрофагами существует двухсторонняя связь. Первые получают от макрофагов сигнал активации в виде молекулы интерлейкина-1, для восприятия которого имеют на поверхности соответствующие рецепторы (рис. 9). От рецепторов идет сигнал активации генов Т-лимфоцитов, заведующих синтезом ИЛ-2 и гамма-интерферона. Рецепторы Т-лимфоцитов распознают ИЛ-2. После того, как последний садится на рецептор, от него поступает сигнал дальнейшей активации синтезов в клетках Т-лимфоцитов и начала деления клетки. Что касается гамма-интерферона, то эти молекулы направляются в виде ответного послания макрофагу, на поверхности которого их ждут соответствующие рецепторы. Гамма-интерферон не зря называют макрофаг-активирующим фактором. Связавшись со своим рецептором на внешней поверхности клетки-макрофага, он посылает к ядру этой клетки сигналы активации нескольких десятков генов, в том числе гена, ответственного за синтез интерлейкина-1. В результате Т - лимфоциты получают от активированного макрофага новую порцию активирующих их молекул ИЛ-1 (рис. 9).

Система образования кининов обнаруживает чужеродное тело по его отрицательно заряженной поверхности. На ней адсорбируется так называемый фактор Хагемана (ФХ) - один из начальных компонентов системы свертывания крови. Этот белок присутствует в крови и имеет сродство к отрицательно заряженным поверхностям. Поверхности же собственных клеток устроены так, что они не адсорбируют ФХ и не индуцируют тем самым дальнейшую цепь событий. Это самый простой и примитивный способ отличать “свое” от “не своего”, используемый организмом в естественном иммунитете. Вторая особенность системы образования кининов - ряд каскадных усилений начальной реакции, резко повышающих эффект первичных взаимодействий.

Таким образом, “точечная” начальная реакция на чужеродной поверхности порождает макроскопические, видимые простым глазом физиологические изменения в формирующемся очаге воспаления.

иммунитет вирусный инфекция клетка

Система комплемента и ее активация

Комплементом называются сложный комплекс белков (около 20), которые, так же как и белки, участвующих в процессе свертывания крови, фибринолиза и образования кининов, формирует каскадные системы, обнаруженные в плазме крови. Для этих систем характерно формирование быстрого, многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. В этом случае продукт одной реакции служит катализатором последующей.

Ряд компонентов системы комплемента обозначают символом “С” и цифрой. В наибольшей концентрации в сыворотке крови присутствует компонент С3 (1,2 мг/мл). Система комплемента представлена, главным образом, неактивными предшественниками протеаз, действующих на белки. Активация системы в е с т е с т в е н н о м, то есть врожденном, иммунитете начинается с его третьего компонента С3 (рис. 10).

Конечный компонент системы комплемента (С9) включается в комплекс, атакующий мембрану бактерий. Присоединяя к себе несколько таких же, как и он сам, молекул, он погружается в мембрану и полимеризуется в кольцо. Образуются поры, “продырявливающие” оболочку бактерии, что ведет к ее гибели. Таким образом система комплемента распознает чужеродную клетку и запускает цепную реакцию активации биологически активных белков. Это ведет к приобретению комплексом токсической активности и гибели бактериальной клетки.

Т у ч н ы е к л е т к и активно синтезируют и хранят большие запасы мощного медиатора воспаления - гистамина. Тучные клетки рассеяны повсеместно в соединительной ткани и особенно вдоль кровеносных сосудов.

Когда к ним присоединяются пептиды, тучные клетки секретируют гистамин в окружающую среду. Эндотелий капилляров под его воздействием выделяет сосудорасширяющие вещества, и поток крови через очаг воспаления существенно возрастает. Между клетками эндотелия образуются “щели”, плазма выходит из капилляров в зону воспаления, свертывается и изолирует тем самым распространение инфекции из очага. По градиенту концентрации гистамина фагоциты “поднимаются” к источнику воспаления. Гистамин действует активно и быстро, благодаря чему и является медиатором острой фазы воспаления.

Возвращаясь к комплементу, следует еще раз подчеркнуть многонаправленность его действия (токсичность для микроорганизмов, усиление фагоцитоза, генерация медиаторов воспаления) и каскадное усиление всех направлений его активности.

Система комплемента стоит в центре формирования воспаления и прямо ведет к его важнейшему компоненту - фагоцитозу.

Фагоцитоз

Громадная роль фагоцитоза не только во врожденном, но и в приобретенном иммунитете становится все более очевидной благодаря работам последнего десятилетия. Фагоцитоз начинается с накопления фагоцитов в очаге воспаления. Главную роль в этом процессе играют моноциты и нейтрофилы. Моноциты, придя в очаг воспаления, превращаются в макрофаги - тканевые фагоцитирующие клетки. Фагоциты, взаимодействуя с бактериями, активируются, их мембрана становится “липкой”, в цитоплазме накапливаются гранулы, наполненные мощными протеазами. Возрастают поглощение кислорода и генерация активных форм кислорода (кислородный взрыв), включая перекиси водорода и гипохлорита, а также окись азота

В дополнение к перечисленным признакам активации, макрофаги начинают выделять в среду мощные медиаторы воспаления, среди которых особой активностью отличаются фактор некроза опухолей (ФНО), гамма-интерферон (Int-y) и интерлейкин-8 (ИЛ-8). Все они являются биологически активными пептидами.

Какова же их роль в воспалении? Начнем с ФНО. Этот небольшой белок, синтезируемый и секретируемый макрофагами , обладает множественной активностью. Он активирует сами же макрофаги и нейтрофилы, а также индуцирует синтез и появление на мембране клеток сосудистого эндотелия особых белков, специфически взаимодействующих с клеточной поверхностью моноцитов и нейтрофилов. Поверхность эндотелия благодаря этому становится “липкой” для этих клеток.

ИЛ-8 вызывает появление в клетках эндотелия рецепторов, реагирующих с моноцитами и нейтрофилами с высоким сродством, так что эти клетки останавливаются в капиллярах в районе воспаления. Именно IL-8, наряду с другими факторами воспаления, стимулирует моноциты и нейтрофилы к миграции по его градиенту в очаг воспаления. Фагоциты имеют рецепторы к интерлекину-8, которые “чувствуют” разницу в его концентрации и направляют свое движение по оси максимального отличия

Гамма-интерферон также “многоцелевой” медиатор воспаления. Одна из главных его функций - аутоактивация макрофагов и активация нейтрофилов. В этих клетках резко усиливается синтез протеаз, которые накапливаются в специальных цитоплазматических органеллах - лизосомах. В них происходит “кислородный взрыв” - продукция активных форм кислорода и окиси азота, высокотоксичных для микроорганизмов. Поверхность фагоцитов становится “липкой”, т.к. количество различных рецепторов на ней резко увеличивается, как увеличивается и “ощупывающая” подвижность цитоплазмы этих клеток. Когда такая клетка встречается с бактерией, то она "прилипает" к поверхности фагоцита, обволакивается его псевдоподиями и оказывается внутри клетки (где и разрушается протеазами).

Так заканчивается цикл “воспаление - фагоцитоз”. Мы видим, насколько мощный и многогранный защитный механизм действует в этом случае. Однако его слабость в его однообразии, как бы в монотонности механизма, срабатывающего одинаково при встрече с различными врагами. Естественно, что многообразные и многочисленные популяции микроорганизмов вырабатывают обходные пути для проникновения в организм.

Специфический иммунитет

А. Гуморальный и клеточный иммунитет

В зависимости от функций лимфоцитов, специфический иммунитет принято делить также на г у м о р а л ь н ы й и к л е т о ч н ы й. В-лимфоциты в данном случае ответственны за гуморальный, а Т-лимфоциты - за клеточный иммунитет. Гуморальный иммунитет назван так потому, что его иммуноциты (В-клетки) вырабатывают антитела, способные отделяться от клеточной поверхности. Продвигаясь по кровяному или лимфатическому руслу - гумору (от. лат. humor - жидкость), антитела поражают чужеродные тела на любой дистанции от лимфоцита. К л е т о ч н ы м иммунитет именуют потому, что Т-лимфоциты (преимущественно Т-киллеры) вырабатывают рецепторы, жестко фиксированные на клеточной мембране, и служат Т-киллерам эффективным оружием для поражения чужеродных клеток при непосредственном контакте с ними.

На периферии зрелые Т- и В-клетки располагаются в одних и тех же лимфоидных органах - частично изолированно, частично в смеси. Но что касается Т-лимфоцитов, то их пребывание в органах непродолжительно. “Вечные странники” постоянно в движении. Срок их жизни (месяцы и годы) способствует им в этом. Т-лимфоциты многократно покидают лимфоидные органы, попадая сначала в лимфу, затем в кровь, а из крови снова возвращаются в органы. За свою жизнь лимфоцит проходит поразительно большие расстояния - от 100 до 1 млн. км. Благодаря циркуляции лимфоциты удивительно быстро появляются в “горячих точках”. Без такой способности лимфоцитов были бы невозможны своевременное их развитие, взаимодействие и эффективное участие в и м м у н н о м о т в е т е при вторжении чужеродных молекул и клеток.

Полноценное развитие г у м о р а л ь н о г о иммунного ответа требует не двух, а по крайней мере трех типов клеток. Функция каждого клеточного типа в антителопродукции строго предопределена. Макрофаги и другие фагоцитирующие клетки поглощают, перерабатывают и экспрессируют антиген в иммуногенной, доступной для Т- и В- лимфоцитов форме. Т-хелперы после распознавания антигена начинают продукцию цитокинов, обеспечивающих помощь В-клеткам. Эти последние клетки, получив специфический стимул от антигена и неспецифический от Т-клеток, начинают продукцию антител (рис. 13).

При формировании к л е т о ч н о г о типа иммунного ответа также необходима кооперация различных типов клеток.

Б. Характерные черты специфического иммунитета

Рассмотрим реакцию с п е ц и ф и ч е с к г о иммунитета на двух внешне совершенно непохожих моделях - выведении чужеродного белка и отторжении чужеродной ткани.

Чужеродный белок не вызывает ни воспаления, ни фагоцитоза. Он беспрепятственно минует первую линию защиты и непосредственно встречается со второй. Организм отличает “свое” от “не своего”, это первая особенность реакции специфического иммунитета. Так называемая иммунологическая память - вторая характерная черта реакции специфического иммунитета. Память специфична, запоминается контакт лишь с определенным белком. Специфичность запоминания очень высока, и это третья особенность реакции приобретенного иммунитета.

Иммунный ответ на чужеродную макромолекулу можно избирательно подавить, если ввести ее в развивающийся организм внутриутробно или в первые часы после рождения. Способность отличать введенный чужеродный белок от собственного у такого животного утрачивается после рождения. Подавление реакции строго специфично - оно распространяется только на белок, введенный в процессе развития. Это явление носит название т о л е р а н т н о с т и (терпимости). Оно составляет четвертую неотъемлемую особенность элементарной реакции п р и о б р е т е н н о г о, или с п е ц и ф и ч е с к о г о, иммунитета. Четыре признака реакции неразделимы, они всегда вместе.

Приобретенный иммунитет широко используется для вакцинации. Введение ослабленных или убитых микробов (или выделенных из них макромолекул) вызывает иммунологическую реакцию. Вакцинация является основным способом предупреждения таких страшных заболеваний как оспа, туберкулез, полиомиелит, сибирская язва и многих других. Приобретенный иммунитет составляет основное препятствие для пересадок органов (сердце, почки, печень) и ткани (кожа) от одного человека к другому. Для преодоления этого барьера несовместимости пользуются препаратами, подавляющими иммунную систему.

В. Антитела и антиген-распознающие рецепторы лимфоцитов

Вещество, способное вызывать реакцию приобретенного иммунитета, носит название а н т и г е н а. Антигеном может быть не всякое вещество. Оно должно быть чужеродным, макромолекулярным и иметь устойчивую химическую структуру. К типичным антигенам относятся белки и полисахариды.

Когда свободный антиген циркулирует в крови, в ответ на него появляются защитные белки - антитела, которые специфически распознают его и образуют с ним комплекс. Антитела обезвреживают антиген, если он токсичен (бактериальный токсин, змеиный яд или болезнетворный вирус), и способствуют выведению его из организма.

При отторжении трансплантата главная роль принадлежит особой разновидности лимфоцитов Т - к и л л е р а м, “убийцам”. Эти лимфоциты несут на своей наружной мембране антителоподобные рецепторы - рецепторы Т-клеток (РТК). РТК специфически распознают антиген, находящийся на мембране чужеродных клеток, и обеспечивают прикрепление Т-киллера к клетке-мишени. Это необходимо для осуществления киллером своей смертоносной функции. Прикрепившись, они выделяют в просвет между собой и мишенью особый белок, “продырявливающий” мембрану клетки-мишени, в результате чего клетка гибнет. Затем они открепляются от мишени и переходят на другую клетку, и так несколько раз. При повторной встрече организма с антигеном образуется больше антител и киллеров, они появляются в более короткие сроки, чем при первой встрече. В этом и проявляется иммулогическая память, и на этом основан эффект вакцинации

Как устроены антитела и рецепторы лимфоцитов? Очевидно, что их структура должна быть необычной, так как они строго специфически распознают громадное множество различных антигенов - любой чужеродный белок, полисахарид или синтетическую молекулу, вообще в природе не встречающиеся. При этом антитела и Т-лимфоциты, как правило, не реагируют с белками и клетками собственного организма. Как природа решает эту задачу?

Принцип строения антитела и РТК представлен на рис. 15. Часть молекулы антитела, которая связывается с антигеном, очень изменчива, поэтому ее называют в а - р и а б е л ь но й (V). V-часть концентрируется на самом кончике антитела, поэтому защитную молекулу можно сравнить с пинцетом, ухватывающим с помощью острых концов мельчайшие детали самого замысловатого часового механизма. Активный центр распознает в молекуле антигена небольшие участки, состоящие из 4 - 8 аминокислот. Эти участки антигена подходят к структуре активного центра, “как ключ к замку”.

Разнообразие активных центров очень велико, не менее 107 -10 8. Этого вполне достаточно для специфического распознавания любого произвольно взятого антигена антителами и РТК (а точнее, их активными центрами).

Следует подчеркнуть, что весь репертуар антител или РТК. он возникает до встречи с антигеном и независимо от антигена, а большая часть антител не потребуется в течение всей жизни особи.

Г. Клеточные механизмы иммунитета

Как сказано, в организме предсуществуют антитела и РТК к любому произвольно взятому антигену. Эти антитела и РТК присутствуют на поверхности лимфоцитов, образуя там антигенраспознающие рецепторы. Чрезвычайно важно, что один лимфоцит может синтезировать антитела (или РТК) только одной специфичности, не отличающиеся друг от друга по структуре активного центра. Это формулируется как принцип “один лимфоцит - одно и антитело”.

Каким же образом антиген, попадая в организм, вызывает усиленный синтез именно тех антител, которые специфично реагируют только с ними? Ответ на этот вопрос дала теория селекции клонов австралийского исследователя Ф.М. Бернета. Согласно этой теории, одна клетка синтезирует лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Репертуар антител формируется до и независимо от встречи с антигеном. Роль антигена заключатся лишь в том, чтобы найти клетку, несущую на своей мембране антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку. Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В результате из одной клетки возникает 500 - 1000 генетически идентичных клеток (клон). Клон синтезирует один и тот же тип антител, способных специфически распознавать антиген и соединяться с ним (рис. 16). В этом и заключается суть иммунного ответа: селекции нужных клонов и их стимуляции к делению.

В основе образования лимфоцитов-киллеров тот же принцип: селекция антигенов Т-лимфоцита, несущего на своей поверхности РТК нужной специфичности, и стимуляция его деления и дифференцировки. В результате образуется клон однотипных Т-киллеров. Они несут на своей поверхности большое количество РТК. Последние взаимодействуют с антигеном, входящим в состав чужеродной клетки, и способных убивают эти клетки.

Киллер ничего не может сделать с растворимым антигеном - ни обезвредить его, ни удалить из организма. Но лимфоцит-киллер очень активно убивает клетки, содержащие чужеродный антиген. Поэтому он проходит мимо растворимого антигена, но не пропускает антиген, находящийся на поверхности “чужой” клетки.

Детальное изучение реакции иммунитета показало, что для образования клона клеток, продуцирующих антитела, или клона Т-киллеров необходимо участие специальных лимфоцитов-помощников (Т-хэлперов). Сами по себе они не способны ни вырабатывать антитела, ни убивать клетки-мишени. Но, распознавая чужеродный антиген, они реагируют на него выработкой ростовых и дифференцированных факторов. Данные факторы необходимы для размножения и созревания антителообразующих и киллерных лимфоцитов. В этой связи интересно вспомнить о вирусе СПИДа, вызывающем сильное поражение иммунной системы. Вирус ВИЧ поражает именно Т-хэлперы, делая иммунную систему не способной ни к выработке антител, ни к образованию Т-киллеров.

Д. Эффекторные механизмы иммунитета

Как антитела или Т-киллеры удаляют из организма чужеродные вещества или клетки? В случае киллеров РТК выполняют лишь функцию “наводчика” - они распознают соответствующие мишени и прикрепляют к ним клетку-убийцу. Так распознаются клетки, зараженные вирусом. Сам по себе РТК не опасен для клетки-мишени, но “идущие за ним” Т-клетки представляют огромный разрушительный потенциал. В случае антител мы встречаемся со сходной ситуацией. Сами по себе антитела безвредны для клеток, несущих антиген, но при встрече с антигенами, циркулирующими или входящими в состав клеточной стенки микроорганизма, к антителам подключается с и с т е м а к о м п л е м е н т а. Она резко усиливает действие антител. Комплемент сообщает образующемуся комплексу антиген - антитело биологическую активность: токсичность, сродство с фагоцитирующим клеткам и способность вызывать воспаление.

Первый компонент этой системы (С3) распознает комплекс антиген - антитело. Распознавание ведет к появлению у него ферментативной активности к последующему компоненту. Последовательная активация всех компонентов системы комплемента имеет ряд последствий. Во-первых, происходит каскадное усиление реакции. При этом продуктов реакции образуется несравнимо больше, чем исходных реагирующие веществ. Во-вторых, на поверхности бактерии фиксируются компоненты (С9) комплемента, резко усиливающих фагоцитоз этих клеток. В-третьих, при ферментативном расщеплении белков системы комплемента образуются фрагменты, обладающие мощной воспалительной активностью. И, наконец, при включении в комплекс антиген-антитело последнего компонента комплемента этот комплекс приобретает способность “продырявливать” клеточную мембрану и тем самым убивать чужеродные клетки. Таким образом, система комплемента - важнейшее звено в защитных реакциях организма.

Однако комплемент активируется любым комплексом антиген-антитело, вредным или безвредным для организма. Воспалительная реакция на безвредные антигены, регулярно попадающие в организм, может вести к аллергическим, то есть извращенным, реакциям иммунитета. Аллергия развивается при повторном попадания антигена в организм. Например, при повторном введении антитоксичных сывороток, или у мукомолов на белки муки, или при многократной инъекции фармацевтических препаратов (в частности, некоторых антибиотиков). Борьба с аллергическими болезнями состоит в подавлении либо самой реакции иммунитета, либо в нейтрализации образующихся при аллергии веществ, вызывающих воспаление.

Размещено на Allbest.ru