Створення біологічно-активних продуктів на основі стабілізованого каротину біотехнологічного походження

63,1±5,4**

65,3±6,8*

ТБК-продукти

196,3±18,1*

137,2±3,0

124,4±1,9**

125,1±1,7*

*р<0,05 до контролю; **р< -0,05 до стресу (“Р” рослинна олія; -“А” - олія амаранту)



Отримані результати свідчать про те, що профілактичне введення “Аєколу” також, як -токоферолу ослаблює активацію вільнорадикального окислення в тканинах мозку при стресі, приводячи до інгібування цього процесу та накопичення легкоокислювальних ліпідів. Більш ефективна антиоксидантна дія Аєколу (незважаючі на різні олійні основи) у порівнянні з -токоферолом може бути результатом не тільки перехоплювання вільних радикалів та активації оксидперехоплюючої активності, але й процесів, обумовлених складною будовою каротину та антиоксидантів, що його стабілізують.

Вплив Аєколу, що мав термін зберігання 2 роки , на ранозагоюючі процеси вивчався на моделях: виразкової хвороби травневого тракту та ранах різної етіології. Препарат вводили щурам на фоні розвинутого деструктивного процесу в стінках шлунку, отриманого електричним струмом. У щурів, що отримували лікування Аєколом, знижувалась кількість деструктивних уражень слизової оболонки (індекс виразковості та коефіцієнт противиразкової активності (табл.11). Розвиток виразкового ураження шлунку супроводжувався суттєвою зміною Швидкостісинтезу клітинних білків (по включеннб С¹⁴ в мітохондріальні білки) був інтенсивнішим при застосуванні Аєколу (103%-без лікування, 198%-при лікуванні).

Таблиця 11

Ефективність заживлення електрострумової виразки шлунку під впливом "Аєколу"

Умови досліду	Доза, Мл/100 г	Кількість щурів загальна виживших	Відсоток щурів з виразками	Індекс виразковості /ІВ/	Противиразковий коеф
Контроль	-	23	13	100	2,90+0,26	-
“Аєкол”	0,1	10	7	57	1,25+0,29*	1,9

*р<0,05 до контролю



Виходячи з того, що механізм антиоксидантної дії -каротину не той, що у фенольних АО, і може бути пов^,язаний з утворенням малоактивних вуглець-центрованих резонансних радикалів в ізопреноїдному ланцюгу при взаємодії з активними радикалами органічних гідропероксидів, можна припустити, що при застосуванні каротинвмістивних препаратів може збільшуватися антиоксидантний потенціал тканин та імунореактивність організму. Щурів фіксували на дошці та визивали подразнення електрострумом (комбінований стрес). Визначали рівень ПОЛ по складу дієнових кон'югатів (ДК) та малонового діальдегіду (МДА) (табл.12). Стан імунної системи визначали по рівню клітинного та не клітинного імунітету (табл. 13)

Показники табл. 12 та 13 свідчать про ефективну корекцію Аєколом рівня ПОЛ та імунного стану, що підтверджує високу біологічну дію препарату після довгострокового збереження (2 роки).

Таблиця 12

Вплив Аєколу та каротину на показники ПОЛ у щурів ( віком 5міс.) при дії стресу

Умови досліду	Сировотка крові	Слизова оболонка кишки	Печінка
	Диєнові кон'югати, ум..од.	Малоновий діальдегід, нмоль/г	Малоновий діальдегід, нмоль/г
	1 доба	3 доби	1 доба	3 доби	1 доба	3 добаи
Контроль	1,50,1	1,450,1	11,11,3	10,90,4	28425	28421
Стрес	1,60,1	2,50,2*	12,00,8	18,71,7*	29530	37127*
Каротин+С	1,70,1	1,90,2*	12,10,6	17,21,4*	29025	35621
Аєкол+С	1,80,1	1,70,1*	11,31,1	10,30,9**	28029	29925*

Примітка:”С”-стрес; **р<0,05 до стресу; * р<0,05 до контролю.



Таблиця 13

Показники імунологічної реакції щурів різного віку при дії стресових факторів та Аєколу

Умови досліду. Групи тварин	Титри Антитіл, lg	Бляшкоутворення, на 106 лейкоцитів	РБТ, % РОК, %
	5 міс.	22 міс.	5 міс.	22 міс.	5 міс.	22 міс.	5 міс.	22 міс.
Контроль	4,50,5	4,30,4	26,43,1	26,81,8	57,16,0	43,24,5*	28,12,7*	25,92,3*
Стрес	4,30,4	3,90,4	23,52,2	20,82,2	53,25,6	32,42,2*	30,23,3*	20,32,1*
Стрес+ +Аєкол	4,20,3	3,50,2	26,82,8	28,53,1	68,14,7*	48,13,4**	35,62,6*	32,23,8*
Стрес+ +каротин	3,90,2	4,40,5	24,02,6	23,72,8	56,25,8	35,23,1*	31,33,4*	26,63,4*

*р<0,05;до контролю, * *р<0,05 до стресу

Таблиця 14

Вплив “Аєколу” на проникність клітинннх мембран та антиоксидантну активність

Умови дослідів	Вивчаємі показники
Досліджений препарат	Кількість ексудату (мл3)	Білок в ексудаті (%)	МДА в печінці, % до контролю.
Контроль без ліків	3,1 0,5	183 10	152 12
Вольтарен	2,3 0,3	104 11	104 12
Аекол	1,8 0,2	99 4,2	103 11
Каротин	2,9 0,2	157 20	134 20

Високий рівень лікувальної активності “Аеколу” отримано при іспитах на моделі післятравматичного гострого запалення по інтенсивності ексудативного процесу та виділення білку в ексудат (табл.14). Зменшення інтенсивності ексудативного процесу та виходу білка з ним може свідчити про мембраностабілізуючу дію Аеколу, що погоджується з виявленням його антиоксидантних властивостей. Цей факт підтвержується при введенні каротинвмісного препарату старим щурам на протязі 2 місяців, що проявлялось не тільки поліпшенням фізичного стану тварин, але й підвищенням рівня тестостерону в крові та відновленням статевого інстинкту у щурів віком 2,5рока. Останній факт вказуе на можливість геропротекторної дії “Аеколу”, що може поширити його застосування.

Восьма глава присвячена розробці технологiй виготовлення нових лікарських засобів на основі каротину мікробіологічного.

Полівітамінний олійний розчин “Аєкол”. Виготовлення каротинвмісного препарату “Аєкол” полягає у змішуванні у реакторах каротину мікробіологічного на соняшниковій або кукурудзяній оліях (згідно до ТУ У18298-95 термін зберігання каротину - 6міс.) з жиророзчинними вітамінами та фенольним просторово-утрудненим антиоксидантом 2,6-дитрет.бутил-4-метилфенолом, синергетична взаємодія яких в захисті каротину та ретинолу ацетату в рослинній оліі від деструктивного руйнування обгрунтована експериментально, це дозволяє збільшити термін зберігання олійного полівітаміного розчину каротину у 5-6 разів (на технологію виготовлення засобу розроблено та затвержено “Пусковий регламент на виробництво “Аєколу”, СТП 64.0048124101-97 на виробництво вітаміну Кз для Аєколу).

При доклінічних випробуваннях на різних моделях захворювань було доведено високу специфічну дію Аєколу при лікуванні гастроентерологічних, гінекологічних, проктологічних, стоматологічних захворювань та ран різної етіології (хімічні, термічні та пострадіаційні опіки, хірургічні та побутові травми), розроблено інструкцію по терапевтичному застосуванню препарату. Проведено клінічні випробування в провідних клініках країн СНГ. Розроблено пусковий регламент відповідно ОСТу України, виробництво препарату налагоджено на заводi “Червона зiрка” за рішенням Іноваційного фонду України, ПО “Вітаміни (м.Умань), ПО Башбіофарм (м.Уфа).

Каротинвмісний препарат “Капсекол” у м яких желатинових капсулах. Вирiшення першочергового завдання щодо стабiлiзацiї каротину у вiтамiнно-олiйному розчинi при збереженнi до 2 та бiльше рокiв вiдкрило широкi можливостi для розробки нових, ранiш не виробляємих в Українi лiкарських форм та парфюмерно-косметичних засобів.

Оскiльки до складу Аєколу входить група жиророзчинних вiтамiнiв, якi окислюються при взаємодiї з киснем повiтря, було вирiшено розробити нову лiкарську форму у м'яких желатинових капсулах. У фармпромисловостi багатьох країн серед дозованих форм ліків препарати у капсулах займають третє мiсце пiсля таблеток та ампульованих розчинiв. Для виготовлення каротинвмістивного засобу в капсулах (“Капсєкол”) було розроблено склад желатинової маси, яка забезпечує їй необхiдну в'язкiсть, так як цей параметр є основним показником при виготовленнi капсул на автоматичнiй лiнiї “Leyner” (ХФЗ м. Горький), де проводилась апробацiя технологiї. Розроблену желатинову масу з барвником використовували для виготовлення капсул в лабораторних умовах методом мокання. За розробленою технологiєю у водно-гліцериновiй сумiшi розчиняли консервант з барвником при температурi 333К, охолоджували при перемiшуваннi до кiмнатної температури, пiсля чого завантажували желатин. Пiсля набухання желатину розплавлену масу вакууміювали для позбавлення вiд кисню 1-1,5 годин. Якiсть маси контролювали за показниками вiдносної в'язкостi та вологи. В результатi вiдпрацювання технологiчного режиму були пiдiбранi оптимальнi параметри для виготовлення якiсних капсул по 0,5 г: температура желатинової маси 423-433К, температура охолоджуючого повітря 282-289К, температура маси у розчині 408-418К, маса желатинової оболонки 0,5-0,6 мг, маса олії з БАД 0,45-0,50 г. Якiсть капсул визначали за термiном розпаду (3-5 хв.), зовнiшнім виглядом (твердi, щiльнi). При апробацiї технологiї виготовлення на iталiйськiй капсульнiй лiнiї “Leyner” були напрацьованi декiлька тисяч капсул препарату “Капсєкол” за визначеним складом та закладенi на тривале зберiгання (табл. 15).



Таблиця 15

Динамiка збереження компонентів основних показникiв в препаратi “Капсекол”

Показники	Термiн спостережень
	1 рiк	2 роки	3 роки
Вiтамiн Е, %	99,0+1,2	93,5+1,7	90,6+2,5
Вiтамiн А, %	96,5+3,1	92,1+2,6	87,9+3,4
Каротиноїди,%	97,8+3,8	93,0+5,8	89,5+6,4
КЧ, мгКОН	0,68+0,4	0,75+0,09	1,24+0,9
ПЧ, %I2	0,01+0,001	0,02+0,008	0,03+0,006

Порiвняння стiйкостi “Аєколу” в капсулах проводили в тоцi кисню при Т-343К по окисненню каротину ( рис.7.).

Таким чином, замикання каротинвмiстивного жиророзчинного розчину на основi рослинної олiї у желатинову капсулу сприяє подовженню термiну зберiгання препарату. Треба вiдзначити, що i через 6 рокiв зберiгання руйнування каротину в капсулах вiдзначалось тiльки на 20-25%. Це має велике значення, якщо згадати, що термiн зберiгання “Каротину мiкробiологiчного” складає 6 мiсяцiв. Розроблена НТД на “Капсєкол” (ТФС, звiти про доклiнiчні випробування “Капсєколу” на рiзних моделях захворювання) були подані до ФК України, одержано позитивний вiдгук експертної комiсiї при ФК України, отримано дозвiл на його клiнiчнi випробування. “Капсєкол” призначений для лiкування гастроентерологiчних захворювань та як профiлактичний полiвiтамiнний засiб з антиоксидантними властивостями.

Розробка каротинвмiстивних супозиторiїв. Базуючись на данних, отриманих при випробуваннях поведiнки каротину в твердих жирах, та виходячи з гострої потреби практичної охорони здоров'я України в ефективних лiкарських формах, на основi “Аєколу” розроблявся склад супозиторiїв для лiкування ураження слизових оболонок в проктологiї та гiнекологiї, для лiкування iнфiкованих ран. Доклiнiчнi випробування супозиторiїв на моделях проктиту та проктосигмоiдиту довели доцiльнiсть використання такого складу (№2): - вiтамiн U-активiрована форма метiонiну, механiзм дiї якого пов'язаний iз стимулюванням заживлення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, левомiцетин -обумовлює антимiкробну дiю у вiдношеннi багатьох видiв грампозитивних та грамнегативних бактерiй, полiвiнiлпiролiдон пролонгує дiю левомiцетину, анестезiн забезбечує болезаспокiйливу дiю. Введення до складу супозиторiїв препарату “Аєкол” обумовлено його ефективною ранозагоюючою дiєю. При виборi твердого жиру, як основи супозиторiїв, випробували рiзнi додатки, якi забезпечують високу технологiчну якiсть. Апробірували основи: 1) твердий жир; 2) твердий жир+2% моностеарат глiцерина (МГС); 3) твердий жир+3% МГС; 4) твердий жир+3% аеросилу+5% моноглiцеридiв дистильованих (МГД); 5) твердий жир+3% аеросилу+5% МГС; 6) твердий жир +3% аеросилу +3% МГС. В процесi технологiчної апробацiї було виявлено, що основа №6 вiдповiдає заданим в НТД характеристикам засобу. За розробленою технологiєю до розплавленої основи додавали компоненти, обумовлюючі специфiчну дiю препарату, перемiшували до однорiдної маси при Т-301-303К. Пiсля витримування у термостатi впродовж 24 годин супозиторну масу вiзуально перевiряли на однорiднiсть. Таким чином, для пiдвищення бiодоступностi лiкарських компонентiв до основи введено твердий переетерифікований жир, аеросiл, моностеарат глiцерину. Твердий жир мiстить транс-олеiнову кислоту, а сполучення її з 3% аеросилу та 3% емульгатору створює найбiльш сприятливi умови до рiвномiрного розподiлу тяжко диспергуючих лiкарських речовин. Виходячи iз того, що пiдвищення температури та УФ-випромiнювання прискорюють розклад левомiцетину та процес окиснення каротиноїдiв, були розробленi умови зберiгання супозиторiїв, які забезпечують їх стабiльнiсть. Нормативно-технiчна документацiя на супозиторiї була подана до ФК України.

Розробка складу та технологiї виготовлення емульсiйного препарату в формi аерозолю. Вiдомо застосування облiпихової олiї як олiйної фази в комбiнацiї з метилурацилом та етазол-натрiєм у пiнному аерозольному препаратi “Гiпозоль”. Зважаючи на те, що облiпихова олiя вiдноситься до гостро дефiцитної сировини, було запропоновано замiнити її у пiноутворюючому препаратi на основi емульсiї першого роду на “Аєкол” (“Гiпозоль-А”). При введеннi до складу “Гiпозолю-А” - замiсть облiпихової олiї “Аєколу” було експериментально обгрунтовано спiввiдношення основних компонентiв. Про стабiльнiсть “Аєколу” в емульсiйному середовищi судили по концентрацiї каротиноїдiв в процесi зберiгання (табл.16).

Таблиця 16

Стабiльнiсть каротиноїдiв в препаратi “Гiпозоль-А”. Контроль 100%

Зразки	Термін дослiдження
	8 мiсяцiв	18 мiсяцiв	26 мiсяцiв
“Гiпозоль”	94,3+10,1	91,5+7,6	80,1+6,5
“Гiпозоль-А”	96,6+8,3	95,7+8,4	92,5+7,3

*р<0,05;до "Гіпозолю"

Бiльш висока ступiнь зберiгання каротиноїдiв в “Гiпозолi-А” при застосуваннi “Аєколу” замiсть олiї облiпихи обумовлена наявнiстю в його складi групи антиоксидантiв, захищаючих каротин вiд руйнування. Як емульгатор була використана комбiнацiя твiну-80 (емульгатор 1 роду) iз спиртами синтетичними жирними фракцiї С₁₆-С₂₁, яка сприяла можливостi одержання стабiльної емульсії. При доклiнічних випробуваннях було встановлено, що оптимальна концентрацiя “Аєколу” в емульсiї для забезпечення ефективної регенерацiї тканин та протизапальної дiї повинна складати 15-30%. При застосуваннi 30% концентрацiї “Аєколу” основнi параметри фармакокiнетики лiкарських речовин (етазол натрiя) практично не змiнюються .

Таким чином, до складу препарату “Гiпозоль-А” ввiйшли: “Аєкол”-15,0; метилурацiл - 1,0; етазол-натрiю -1,0; твiн-80 - 1,2; спирти синтетичнi жирнi фракцiї С₁₆-С₂₁ - 2,3; пропiловий естер п-оксибензойної кислоти - 0,05; спирт етиловий 95% - 0,25; вода дистильована - 29,2; хладон-12 - 7,0%, що забезпечувало ранозагоюючу та бактерiостатичну дiю у вiдношеннi до багатьох мікроорганізмів (стафiлококiв, протея, кишкової палички) при інфікованих ранах.

Був напрацьований пакет НТД (ТФС 42-1421-87, 42-2032/90, звiт про доклiнiчнi випробування), що подано до ФК України. Технологія виготовлення препарату “Гіпозоль-А” (регiстрац. номер 91/146/6) випробувана на ПО “Алтайвітаміни”, виробляється на підприємстві при ХФЗ “Здоров'є трудящих”. Розробка захищена авторським свiдоцтвом №1681420 А1 вiд 21.02.91 р.

Розробка парфюмерних засобів з каротином. Відомо, що слизова тканина ротової порожнини уражується мікроорганізмами, що призводить до погіршення стану зубів. Складний механізм пародонтозу досі не дозволяє розробити оптимальний препарат для його лікування. Виходячи із положення, що до складу “Аєколу” входить капіляростабілізуючий антигеморагічний вітамін К₃ та протизапальні жиророзчинні компоненти, при розробці складу зубної пасти додавалось 0,5% “Аєколу”, а як біологічно-активні домішки - ефірні олії лаванди або монарди для антимікробної активності препарату. Протизапальна дія обумовлюється введенням до складу пасти екстрактів трави душиці, ногітків, черемухи, кореня змійовика, які відігравали також роль захисників каротину від окиснення. Ці ж додатки сприяли захисту слизових оболонок роту від подальшого ураження (знижувалась кровотеча та нестабільність зубів у щелепах). Зубна паста була випробувана в кліниці Одеського інституту стоматології.

Стабільність каротину в основі зубної пасти визначалась методом автоокислення при Т-293К. Каротин у пасті, яка являла собою желе, не руйнувався на протязі 21 місяця (рис. 8).

Таким чином, каротин у желеподібній масі, стабілізований групою антиоксидантів, був захищений від руйнування на протязі 21 місяця проти 6-и у контролі. Випробування зубної пасти з каротином на хворих на базі Одеського стоматологічного інституту підтвердило лікувально-профілактичну дію пасти з стабілізованим каротином мікробіологічним.

Розробка модифікації методики одночасного визначення жиророзчинних вiтамiнiв А, Е та каротину в “Аєколi”. В зв язку з необхідністю нових сучасних методик для визначення компонентів в лікарських препарах (каротину та вiтамiнiв в “Аєколi”) в фармакопейну статтю (ФС) окрім традицiйнiх методів, (з бiгом часу цi методи застарiвають, вiднiмають багато часу та не вiдповiдають сучасностi) було розроблено сучасну модифікацію методики аналiзу “Аєколу” без омилення при застосуваннi високоефективної рідинної хроматографії з роздiлом трьох компонентiв на сiлiкагельнiй колонцi в рiзних рухомих фазах. Були вибранi елюенти в вiдповiдних спiввiдношеннях. На рис.9 зображенi хроматограми, одержанi при послiдовному введеннi 6-ти проб “Аєколу” з використанням елюента н-гексан-iзопропанол, вибраного як робочу рухому фазу, при внутрiшньому стандартi - халконі.

Таким чином, розроблена на основі високоєфективної рідинної хроматографії модифікація методики (а.с.1608579). підтверджує стабільність каротину мікробіологічного через 2 роки збереження при введенні до його складу групи синергетично діючих антиоксидантів. Отримані методом високоефективної рідинної хроматографії показники складу каротинвмістивного препарату підтверджують стабільність всіх компонентів біологічно активних речовин, що входять в препарат, на протязі 2 років

В дев ятому розділі розглянуто нові антиоксиданти для стабілізації каротинвмістивних сполук. Для пiдвищення стабiльностi “Аєколу” були випробуванi новi антиоксиданти: пiрозан-1, пiрозан-2, фенозан-кислота та її похiднi (фенозан-23, фенозан-28); пiрозани призначенi для стабiлiзацiї олiї, фенозани - для стабiлiзацiї каротину та вiтамiну А.

1,4-дітрет.бутіл-пірокатехін (пірозан-1)

1,5-дітрет.бутіл-пірокатехін (пiрозан-2)

3.4-гiдроксі-3,5-дітрет.бутіл--феніл бротонова кислота (фенозан-кислота), фенозан-23, 28 -її естери

Порiвняння антиоксидантної активностi нових АО проводили при окисленнi “Аєколу” киснем повiтря в порiвняннi з БОТ. Про ступiнь захисту судили за витратами каротиноїдiв (рис. 10). Найбiльш активною iз вивчених фенозанiв виявилась фенозанова кислота, рiзниця вiд впливу її естерiв була незначна. Треба визначити, що ефективнiсть БОТ була вища нiж у похідних фенозанової кислоти, яка може бути перспективним АО в захисті каротину від окислення.

ВИСНОВКИ

Дисертація присвячена вирішенню актуальної народногосподарської проблеми щодо стабілізації каротину мікробіологічного, отриманого біотехнологічним способом, від окислення у природних жирах з метою створення на його основі ефективних каротинвмістних засобів, які разом з високими лікувальними властивостями згідно з міжнародними стандантами повинні мати довгі терміни зберігання. Вирішення проблеми дозволило на основі мікробіологічного каротину створити нові високоефективні продукти з лікувально-профілактичною дією.

1. Показано, що антиоксиданти та прооксиданти при їх введенні до середовища культивування біомаси мукорового грибу змінюють каротиногенез, ліпідоутворення, але не знижують рівень окислення кінцевого продукту біосинтезу- каротину та співвідношення ненасичених жирних кислот.

2.Експериментально обгрунтовано групу біологічно активних антиоксидантів, які у синергізмі з фенольними синтетичними антиоксидантами збільшують термін збереження каротину мікробіологічного з 6-ти місяців до 2-х та більше років із збереженням структури, фізико-хімічних властивостей та біологічної дії. Показано, що виялена група антиоксидантів інгібує ланцюгові вільно-радикальні реакції окислення відриваючі ланцюги по реакції з пероксидними радикалами

3.Доведено, що обгрунтована група антиоксидантів є універсальною і захищає каротин мікробіологічний від окислення в рослинних оліях, твердих жирах та їх сполуках. Отримані параметри - стехіометричний коефіціент інгібування f (1,5-3,2 відн. од.) та константа K₇/k₆ (5,0-201,0л/моль с) дають змогу виявити антирадикальну активність інгібіторів при створенні препаратів на основі твердих жирів Ступінь антиоксидантного захисту каротину в жирах залежить від рівня їх пероксідації. Вивчена група антиоксидантів стабілізує каротин мікробіологічний від деструктивного руйнування також в емульсійних розчинах типу о/в.

4 Встановлено стабілізуючу дію природного антиоксиданту карнозину в захисті каротину в харчових жирах від окислення.

5. Показано антиокислювальну активність нових антиоксидантів фенозанової та пірозанової груп та їх похідних в захисті каротину мікробіологічного на рослинних оліях від окислення.

6. Доведено, що на основі каротину мікробіологічного, рослинних олій та жирів, які мають терміни зберігання до 1року, можна розробляти нові лікарські препарати із терміном зберігання 2 та більше років при умові їх стабілізації обґрунтованою групою антиоксидантів.

7. В дослідах на тваринах доведено збереження біологічної активності у стабілізованого каротину мікробіологічного протягом 2-х років. Проведено вивчення біохімічних показників та терапевтичної активності після 2 років збереження препаратів, що підтверджується клінічними випробуваннями..

8.На основі стабілізованого каротину мікробіологічного розроблено:

- склад та технологію виробництва препарату АЄКОЛ на основі рослинної олії для лікування гастроентерологічних захворювань та ран різної етіології. Випуск препарату налагоджено на ХФЗ “Червона зірка” (м. Харків,Україна), на ХФЗ ПО “Вітаміни” (м. Умань,Україна), на ХФЗ ПО “Башбіофарм (м.Уфа, Росія), патент України №2384,

- склад та технологію виробництва препарату “ГІПОЗОЛЬ-А” - емульсійного піноутворюючого препарату в аерозольній формі для лікування інфікованих ран. Випкск препарату налагоджено на ХФЗ “Здоров'я трудящих” (м.Харків, Україна), на ХФЗ ПО “Алтайвітаміни” (м.Бійск, Росія), а.с.1682420;

- склад та технологію виробництва каротинвмістивного препарату “КАПСЕКОЛ” у м'яких желатинових оболонках для лікування гастроентерологічних захворювань, вітамінної та антиоксидантної недостатньості. Препарат рішенням Фармкомітету України допущено до кліничних випробувань, патент України № 3769-Х11,

-склад та технологію виготовлення продуктів бісквітного виробництва з лікувально-профілактичною дією, розроблено технологічну інструкцію на виробництво продукції .(АТЗТ” Бісквітна фабрика”, м. Харків).

-склад та технологію виготовлення парфюмерно-косметичних засобів з лікувально-профілактичною дією.

9. Запропоновано нову модифікацію методики визначення жиророзчинних вiтамiнiв А, Е, К та каротину у каротинвмiстивних олiях з використанням високоефективної рiдинної хроматографiї.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ ДИСЕРТАЦIЇ ОПУБЛIКОВАНО В НАСТУПНИХ РОБОТАХ

1. Кричковская Л.В. Химия, биохимия и технология биологически-активных каротинсодержащих средств на основе растительных масел и жиров. -Харьков: ХФТИ, - 1997. - 211с. Ни

2. Кричковская Л.В., Донченко Г.В., Чернышов С.И.,. Никитченко Ю.В Жуков В.И. Природные антиоксиданты: биотехнологические, биологические и медицинские аспекты. -Харьков: “Дизайн-проэкт”, - 2001. - 378с.

3. Кричковская Л.В., Кунщикова И.С., Мартыновский В.П., Донченко Г.В., Кунщикова Е.Н., Чернышов С.И. Биотехнология каротина: селекция, синтез, биохимия, экология применение в медицине и животноводстве.- Харьков: “Дизайн-проэкт”, - 2003 -287с.

4. Кричковская Л.В. Аекол. - М.: НПО Минмедэкономика, - 1989. - 25 с.

5. Кричковская Л.В., Пащук А.Ю., Кострикова Э.В., Северцев В.А. Аекол - аналог облепихового масла // Новые лекарственные препараты. - М., - 1988. - Вып.3.- С. 4-7.

6. Кричковская Л.В. Результаты экспериментального и клинического изучения Аекола. Сообщение П // Новые лекарственные препараты. -М., 1989. - Вып. 8. - С.14-19.

7. Староверов В.М., Дейнека В.И., Кричковская Л.В. Нормально-фазовая микроколоночная ВЭЖХ. Определение витаминов А,Е,К₃ при их совместном присутствии в масляных растворах // Хим. фарм. журн. - 1990. -№9.- С.85-86.

8. Кричковская Л.В., Дементий Р.Н., Зябченкова А.К. Изучение антиоксидантных свойств облепихового масла и его аналога препарата “Аекол” // В кн.: “Новое в биологии, химии, фармакологии облепихи”. - Новосибирск: Наука, Сибирское отд. АН СССР, - 1991. - С.145-147.

9. Кричковская Л.В., Потапова С.И., Зябченкова А.К. Применение облепихового масла и его аналога препарата “Аекол” для лечения стоматологических заболеваний // В кн.: “Новое в биологии, химии, фармакологии облепихи” -Новосибирск: Наука, Сибирское отд. АН СССР, - 1991. - С.141-144

10. Кричковская Л.В., Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А., Северцев В.А., Ляпунов Н.А.. Исследование и обоснование состава каротинсодержащего препарата с антибактериальным и противовоспалительным действием в аэрозольной форме // Новые лекарственные препараты .- М., -1997.- Вып.1.- С.10-12.

11. Кричковская Л.В. Повышение биологической ценности и стабильностирастительного масла // Вестник ХГПУ. -Харьков.-Вып. 12. -1998. -С.194-196.

12. Кричковская Л.В. Применение жирорастворимых антиоксидантов при стрессах. // Вестник ХГПУ. -2000 .-Вып. 123. -С.119-121.

13. Кричковская Л.В. Стабилизация каротиноидов и витамина А в масляных растворах // Вестник ХГПУ.- Харьков. -1998. - Вып.12. - С.191-193.

14. Кричковская Л.В. Синергетическое действие антиоксидантов при стабилизации поливитаминных препаратов на основе жиров // Вестник ХГПУ.-Харьков. -1998. -Вып.16. -С.132-134.

15. Кричковская Л.В. Защита каротинсодержащих препаратов методом капсулирования // Вестник ХГПУ. -Харьков. - 1998. - Вып.12. - С.188-190.

16. Кричковская Л.В. Выбор синергетических пар антиоксидантов в защите каротина от окисления в жирах // Вестник ХГПУ. - Харьков. - 1998. - Вып. 23. - С.79-81.

17. Кричковская Л.В. Выбор метода стабилизации сложной липидной системы // Вестник ГХПУ. о- Харьков. -1998. - Вып. 16. - С.135-139.

18. Кричковская Л.В., Осейко Н.И., Коваленко А.О. Применение биологически активных веществ в бисквитном производстве // Вестник ХГПУ. -Харьков. - Вып. 12. - 1998. - С.185-187.

19. Кричковская Л.В. Стабилизация каротинсодержащего поливитаминного препарата // Вестник ХГПУ.-Харьков. -1998. - Вып. 16. - С. 128-131.

20. Кричковская Л.В., Черненькая Л.А. Расчетные методы спектрофотометрического анализа многокомпонентного каротинсодержащего препарата /Вимірювальна та обчислювальна техніка в технологічному процесі. Зб. наук. праць. - Хмельницький.- 2001, в.№8.-С.

21. Кричковская Л.В., Кунщикова Е.А. Регуляция биосинтеза каротина при культивировании Blakeslea trispora // Вісник Луганського державного пед. універ. ім.Т.Г.Шевченка. - 2001. -№6 (38). - С.111-116.

22. Кричковская Л.В., Донченко Г.В., Кунщикова Е.А. Синтез каротиноидов в биомассе гриба Blakeslea trispora в присутствии витаминов и микроэлементов // Вісник проблем біології і медицини. -2001. -№2. - С. 18-22.

23. Кричковская Л.В., Кунщикова Е.А. Усовершенствование регуляции каротиногенеза в биомассе мукорового гриба // Вісник Донецького держ. університету. Природничі науки. - 2001. -- Вып. 1. - С. 260-264.

24. Кричковская Л.В. Биомасса Blakeslea trispora - экологически чистый источник биосинтеза каротина // Вісник агроекологічної академії України. - 2001. -№1. - С. 184-187.

25. Кричковсккая Л.В., Кунщикова Е.А. Каротиногенез как индикатор состояния биомассы микрогрибов Blakeslea trispora // Питання біоіндикації і екології. -2001. -Вып.6, №2. -С.114-121.

26. Кричковская Л.В., Кунщикова Е.А. Влияние антиоксидантов и прооксидантов на выход каротиноидов у мукорового гриба Blakeslea trispora // Вісник Сумського держ. універ. -2001. -№5.- С.115-119

27. Кричковская Л.В., Лукашова О.П., Мамотюк Е.М. Влияние аекола- препарата с антиоксидантными свойствами - на функциональное состояние старых крыс // Проблемы старения и долголетия. - 2001. -Т.10, №1. - С. 27-32.

28. Кричковская Л.В. Применение антиоксидантных препаратов при холодовой адаптации // Проблемы криобиологии. - 2001. - №2.- С. 45-48.

29. Кричковская Л.В., Кунщикова И.С. Регуляция каротиногенеза в биомассе мукорового гриба // Агроекологічний журнал. - Київ. - 2002. - №1. - С. 67-69.

30. Кричковская Л.В. Биологическая активность стабилизированного каротина микробиологического // Вісник Дніпропетровського держ. університету. -Серія: Біологія і екологія. - 2001. -Вып.1. - С. 49-54.

31.Кричковская Л.В., Донченко Г.В., Черненькая Л.А. Биологическая активность микробиологического каротина после его стабилизации фенольными антиоксидантами // Вісник проблем біології і медицини. - 2001. - №1. - С. 109-112.

32. Кричковская Л.В. Экспериментальное изучение ранозаживляющего действия Аекола // Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - №2. - С. 85-88.

33. Кричковская Л.В. Эффективность каротиноидного препарата в капсулах в геронтологии // Вісник Запорізького держ. універс. Біологічні науки. - 2001.- №1.- С. 169-172.

34. Кричковская Л.В., Зекунова Т.И. Профилактическая регуляция структуры и функционального состояния тканей слизистой желудка при язвенной патологии // Вісник морфології. -2001. - Вып.7, №1. - С. 89-92.

35. Кричковская Л.В. Увеличение антиоксидантного потенциала органов каротинсодержащим препаратом при стрессовых воздействиях // Медицина сегодня и завтра. -№3. -2001. - С. 57-59.

36. Кричковская Л.В., Донченко Г.В. Изменение иммунологической реактивности в разных возрастных группах под влиянием биостимуляторов // Проблемы старения и долголетия. - 2001. - №2. - С. 141-145.

37. Кричковская Л.В., Кунщикова Е. Н. Вплив різних факторів біотехнології на вихід каро тину у мукорового гриба Blakeslea trispora // Вісник Сумського держ. універ. - 2001. - №5.- С. 119-123.

38. Патент №2384. Украина. Засіб для заживлення ран. Крічковська Л.В., Зябченкова А.К., Черненькая Л.А., Северцев В.А. МКИ А 61К31/05,- № 4666069/US, -Заявл. 30.03.89; Опубл. 26.12.94 //Бюл..№5-1. -1991. - С. 1-2.

39. А.С. №1628281А1 СССР, МКИ А 61 К 31/05, 31/07, 31/355/ 37/02. Ранозаживляющее средство “Аекол”. Кричковская Л.В., Зябченкова А.К., Черненькая Л.А., Северцев В.А. МКИ А 61К31/05,- № 4666069/US, -Заявл. 30.03.8930- Опубл. 1991-. Бюл. №5. -8с.

40. А.С. №1681420А1 СССЗ, МКИ А 61 К 9/12, 31/05, 31/07, 31/355, 37/02. Противовоспалительное средство. Кричковская Л.В., Ляпунов Н.А., Кошелев Ю.А., Башура В.С., Георгиевский В.П., Потапова С.П. - Заявл. 21.02.90, - Опубл. - 1991.-Бюл. №3 - 6 с.

41. А.С. №1608579 СССР, МКИ G 01 N 33/15, 21/33. Способ количественного определения витаминов А,Е,К₃ в масляных растворах, содержащих каротин.Староверов В.М., Высочина Л.А., Кричковская Л.В., Северцев В.А. - №4403606/30-14; - Опубл. 23.11.1990,- Бюл. №4 .- 4 с.

42. Патент №3769-Х11 від 23.12.96. Україна. Гастроентерологiчний лiкарський засiб “Капсекол”. Кричковская Л.В., Кричковская Я.В. // Бюл.№4.-1996. - С. 1-6.

43. Кричковская Л.В. Иммунологические аспекты ранозаживления под влиянием биостимуляторов // В сб. ХМИ: Возрастные, адаптивные и патологические процессы в опорно-двигательном аппарате. - Харьков. - 1988. - С.133-135.

44. Кричковская Л.В., Кострикова Е.В. Эффективность нового биологически активного препарата при лечении открытых переломов // В сб.ХМИ. "Факторы и условия оптимизации процессов в организме человека". - Харьков: - 1987. - С. 39-40.

45. Потапова С.И., Кричковская Л.В. Морфологические изменения при лечении экспериментальных язв в полости рта “Аеколом” // В сб. ХМИ "Возрастные, адаптивные и патологические процессы". - Харьков: - 1988. - С.133-136.

46. Кричковская Л.В., Кунщикова И.С., Черненькая Л.А. Оптимизация экологически чистого синтеза -каротина в условиях опытно-промышленного производства. //Сб. науч. трудов Х1 Международной научно-технической конференции “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов”. Т.1 Медико- экологические проблемы здоровья человека. 9-13 июня 2003г. г. Бердянск. С.161-167.

47. Кричковская Л.В. Обоснование технологии получения масляно-витаминного препарата с биологически-активными веществами //Труды междунар. .науч.-техн.конф. “Информационные технологии: наука, техника, технология, образование, здоровье”. -Ч.4. -Харьков: ХГПУ, 1997. -С.272-276.

48. Кричковская Л.В. Контроль качества жирорастворимых витаминов в масляном растворе //Междунар. науч.-техн. конф. “Информационные технологии: наука, техника, технология, образование, здоровье”. -Ч.4. - Харьков: ХГПУ,- 1997. - С. 268-271.

49. Кричковская Л.В. Выбор масляной основы для каротинсодержащего препарата по физико-химическим показателям. // Труды Междунар. науч.-техн. конф. “Информационные технологии: наука, техника, технология, образование, здоровье”. -Ч.4. - Харьков: ХГПУ, - 1997. - С. 264-267.

50. Кричковская Л.В. Мембрано-стабилизирующее действие аналога облепихового масла “Аекол” // Тез. Всес. симпоз. “Реконструкция, стабилизация и репарация мембран”. М.,- 1989. -С.98.

51. Kritchkovskaja L., Kritchkovskaja J. Antioxidantе activitу of the new biologically active preparation. // International conference on “Regulation of free radical reaction” - Varna, 13-16 sept. 1989. - P..92.

52. Кричковская Л.В. Изучение иммунологической реактивности в разных возрастных группах под влиянием каротинсодержащих препаратов // Труды Всес.съезда геронтологов. - Тбилиси, 1988. - С. 34-35.

53. Кричковская Л.В., Зябченкова А.К., Черненькая Л.А. Антиоксидантные свойства аналога облепихового масла “Аекола” // Труды Ш Всес. конф. “Биоантиоксиданты”.-Т.1. - М., - 1989. - С-23.

54. Кричковская Л.В., Кошелев Ю.А., Макеев Г., Башура Г.С. Пенный препарат в аэрозольной упаковке с “Аеколом // Труды Всес. конф. “Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами”. - Харьков, 1989. -С.49.

55. Кричковская Л,В., Черненькая Л.А. Применение микробиологического каротина // Сб. науч. трудов Ш Международной научно-практической конференции “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія. Ч.2 Медицина. 21-23 травня 2003 року м. Харків. С.268.

56. Ляпунов Н.А., Башура Г.С., Кричковская Л.В.Технологические и биофармацевтические основы создания пенных препаратов в аэрозольных упаковках // Труды Всес. науч. конф. “Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов”. -Харьков, 1990. - С.58-59.

57. Кричковская Л.В., Подгорная Н.Б., Жукова Н.В., Завгородний И.В. Антиоксидантные эффекты стабилизированного каротина микробиологического при экстремальных воздействиях. //Сб. науч. Трудов Х1 Международной научно-технической конференции “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов”. Т.1 Медико- экологические проблемы здоровья человека. 9-13 июня 2003г. г. Бердянск. С.168-171



АНОТАЦІЇ

Кричковська Л.В. "Створення біологічно-активних продуктів на основі стабілізованого каротину біотехнологічного походження"-Рукопис.

Дисертацiя на здобуття вченого ступеня доктора біологічних наук за спецiальнiстю 03.00.20 “Біотехнологія””. Інститут біохімії ім О.В. Палладіна НАН України, Киів, 2003р.

В дисертації вирішена проблема стабілізації каротину з мукорового мікрогриба Blaceslea trispora від деструктивного окислення у природних жирах з метою збільшення термінів збереження у декілька разів без втрати біологічної активності при створенні на його основі ефективних каротинвмісних препаратів Для цього запропоновано використання групи антиоксидантів, до якої увійшли -токоферол, просторово-утруднений фенольний АО - бутилокситолуол, (який захищав каротин від деструктивного руйнування ефективніше, ніж вивчений поряд з ним бутилоксианізол, фенозан кислота та її похідні, та АО з групи пірозанів) та 2-метил-1,4-нафтохінон. Експеріментально доведено, що стійкість розчину каротину від деструктивного руйнування в олії додає сумісна присутність 2-метил-1,4-нафтохінону, -токоферолу та 2,6-дитрет-4-метилфенолу у визначенному співвідношенні, збільшується з 6-ти міс. до 2 років. Запропоновані шляхи стабілізації каротину від руйнування із збереженням фізико-хімічних властивостей та специфічної активності з 6 місяців до 2 та більше років відкривають широкі можливості для створення каротивмісних лікарських препаратів, харчових та парфюмерно-косметичних засобів, які відповідають світовим стандартам. Основні результати праці знайшли промислове впровадження у виробництві нових каротинвмісних продуктів, які раніш не вироблялись, що послужило поштовхом для інтенсіфікації біотехнологічного отримання каротину. Розроблено склад та технології виготовлення каротинвмісних засобів: на рослинній олії- “Аєкол” (рег. № 87/295/3), в аерозольній формі - “Гіпозоль-А” (рег..№91/146/6), на основі жирів - супозіторії “Вітакол”; у мяких желатинових оболонках - “Капсекол”. “Аєкол” та “Гіпозоль-А” виробляються на хімфармпідприємствах Росії та України, інші препарати отримали дозвіл на клінічні випробування.

L.V. Krichkovskaya "The creation of biologically active products on the basis of the stabilized carotene of biotechnological origin"- Manuscript.

The thesis to participate in the competition for getting the scientific degree of the Doctor in biological sciences in the specialty 03.00.20- "Biotechnology". O.V. Palladin Institute of Biochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine Kiyv, 2003.

The thesis is dedicated to the solution of the actual national economic problem on stabilization of microbiological carotene from oxidation in natural adepses with the purpose of new highly efficient products creation on the basis of the domestic raw materials of new high efficient carotene containing products for a pharmaceutical, alimentary and perfumery industries.

The problem of carotene stabilization in adepses was solved by the selection of synergetically acting groups of antioxidants AO, the following components have been included to the content: б-tokopherol, spatially-hard phenol antioxidant - 2,6-dithret.buthyl-4-methylphenol and 2-methyl-1,4-naftokhynon. The induction period for carotene in vegetable oil at autonomic oxidation and oxidation in the oxygen current at various temperature regimes was considerably higher in the presence of 2,6-dythret.buthyl-4-methylphenol (BOA), than 2-tributhyl-4-methylphenol (BOA) at simultaneous presence in the lipid solution of 2-methyl-1,4-naftokhynon. The carotene destruction at various kinds of oxidation considerably reduced also in the presence of 4-hydroxide-3,5-dythret-buthyl-phenyl-brothon acid and its derivatives. Antioxidant nature of the phenozan-acid was comparable as to the carotene stabilization efficiency in the oil solution with BOT. The pirozans, studied along with the above mentioned antioxidants, were less effective regarding the stabilization of the multivitamin lipid system and carotene. It was shown at oxidation of alimentary adepses "Prima", "Friturny", "Confectionery" in the reaction of the originated oxidation of kumol, that the introduction of б-tocopherol and antioxidant of an animal origin - carnozene (в-alanin-L-hystidin) into the fat mixture result in the induction period increasing and considerably inhibited the carotene destruction. Carnozene has also the antistress activity, that's why its introduction into the alimentary adepses not only as antioxidant, but also as active biological additive, acting as antistress factor along with carotene, is actual at the development of treatment and prophylactic food products. The terms of carotene preservation and the palmitate retinolum considerably increased at combined application of б-tocopherol; 2-methyl, 1,4-naphthoquinone, 2,6-dythret.buthyl-4-methylphenol in firm adepses and their mixtures. The studied group of AO in fatty basis of Gorky ChPhP, in which the carotene as for the physical-chemical indexes corresponded the input data for more continuous period, saving its medical properties within the storage period (2-2,5 years), has exhibited the greatest stabilizing role for carotene.The carotene protection against oxidation with the preservation of the specific activity during a long term opens the broad capabilities for the creation of carotene containing products in various industries (pharmaceutical, alimentary, perfume-cosmetic). On the basis of the obtained experimental data the contents and technologies of pharmaceutical drugs obtaining have been designed on the basis of the stabilized microbiological carotene: a) the oily multivitamin drug "Aekol" (registration No 87/295/3; b) resolvent drug in the aerosol vat "Hypozol-A" (registration No 91/146/6; c) suppository “Vitakol" (NTD was adopted by the FC of Ukraine); d) the drug in mild gelatinous capsules "Capsekol" (the FC decision for the realization of clinical tests has been obtained). The drugs “Aekol" and Hypozol-A" are manufactured by the plants of Ukraine and Russia.

The carotene protection against oxidation in firm adepses, including confectioner's ones has allowed to elaborate not only the medicinal forms, but also the technological instruction for the manufacture of food products. The technological conditions, fostering the preservation of physical-chemical parameters while transferring the manufacture of the designed products from the laboratory to the industrial conditions were found out and substantiated.

The main results of the work have been implemented into the manufacture of new medicinal drugs, which were not produced in Ukraine earlier, as well as alimentary and perfume-cosmetic products with the treatment and prophylactic action.

Кричковская Л.В. "Создание биологически активных продуктов на основе стабилизированного каротина биотехнологического происхождения". -Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.00.20-биотехнология. Институт биохимии им. А.В.Палладина НАН Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена решению актуальной народно-хозяйственной проблемы по стабилизации каротина биотехнологического происхождения (из биомассы мукорового микрогриба Blaceslea trispora) от деструктивного окисления в природных жирах с целью увеличения сроков его хранения в несколько раз без потери биологической активности для создания на основе отечественной сырьевой базы новых высокоэффективных каротинсодержащих продуктов для фармацевтической, пищевой и парфюмерной промышленности. Проблема стабилизации каротина в жирах решалась подбором синергетически действующей группы антиоксидантов (АО), в которую вошли: -токоферол, пространственно-затрудненный фенольный антиоксидант - 2,6-дитрет.бутил-4-метилфенол и 2-метил-1,4-нафтохинон. Индукционный период у каротина в растительном масле при автоокислении и при окислении в токе кислорода при разных температурных режимах был значительно выше в присутствии 2,6-дитрет.бутил-4-метилфенола (БОТ), чем 2-трет.бутил-4-метилфенола (БОА), при одновременном присутствии в липидном растворе 2-метил-1,4-нафтохинона. Деструкция каротина при разных видах окисления значительно снижалась также в присутствии 4-гидрокси-3,5-дитрет-бутил-фенил-бротоновой кислоты и ее производных. Антиоксидантный характер фенозан-кислоты был сравним по эффективности стабилизации каротина в масляном растворе с БОТ. Изученные наравне с вышеперечисленными антиоксидантами пирозаны оказались менее эффективны в отношении стабилизации каротина в поливитаминной липидной системе.

При сочетанном применении в твердых жирах и в их смесях -токоферола; 2-метил, 1,4-нафтохинона, 2,6-дитрет.бутил-4-метилфенола, значительно увеличивались сроки сохранности каротина и ретинола пальмитата. Наибольшую стабилизирующую роль для каротина проявила исследуемая группа АО в жировой основе горьковского ХФЗ, в которой каротин по физико-химическим показателям соответствовал исходным данным более продолжительное время, сохраняя на всем протяжении хранения (2-2,5 года) лечебные свойства.

Разработанные способы защиты микробиологического каротина - продуцента микрогриба Blakeslea trispora от окисления с сохранением специфической активности на протяжении длительного срока открывают широкие возможности для создания каротинсодержащих продуктов в разных отраслях промышленности (фармацевтической, пищевой, парфюмерно-косметической). На основе полученных экспериментальных данных были разработаны составы и технологии получения таких фармацевтических препаратов на базе стабилизированного каротина микробиологического: а) масляный поливитаминный препарат “Аекол” - для лечения гастроэнтерологических, проктологических, стоматологических, гинекологических заболеваний и ран разной этиологии (регистрационный №87/295/3; б)противовоспалительный препарат в аэрозольной форме “Гипозоль-А” - для лечения инфекционных осложнений (регистрационный №91/146/6; в) суппозитории “Витакол” для лечения проктологических и гинекологических инфецированных поражений слизистой (НТД принята Фармкомитетом Украины); г) препарат в мягких желатиновых капсулах “Капсекол” для лечения гастроэнтерологических заболеваний (получено решение Фармкомитета на проведение клинических испытаний). Стабилизация каротина в гелеподобной структуре позволила разработать технологию получения лечебно-профилактической зубной пасты для профилактики поражений слизистой оболочки полости рта и пародонтоза. Защита каротина от окисления в твердых жирах, в том числе кондитерских, позволила разработать технологическую инструкцию на производство бисквитных изделий с приданием им лечебно-профилактических свойств. Разработанные технологии апробированы и внедрены на химико-фармацевтических заводах Украины и России. Разработаны промышленные и пусковые регламенты на выпуск препарата “Аекол” (ПО "Башбиофарм", Россия; ХФЗ “Червона зірка”, Украина); опытно-промышленный регламент на “Гипозоль-А” (ПО “Алтайвитамины”, Россия; ХФЗ “Здоровье трудящихся, Украина), лабораторные регламенты на препараты “Капсекол” и “Витакол” в соответствии с отраслевыми стандартами. Технологии изготовления новых препаратов отвечают экологическим требованиям. Основные результаты работы нашли внедрение в производстве новых лекарственных препаратов, которые раннее не производились, что позволило также увеличить производство каротина биотехнологического происхождения.

Размещено на Allbest.ru

...