Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ГІГІЄНИ ТА МЕДИЧНОЇ ЕКОЛОГІЇ ім. О.М. МАРЗЕЄВА

АМН УКРАЇНИ

УДК 612.661-037-053.6:575.19

РОЛЬ СПАДКОВИХ ФАКТОРІВ В ФОРМУВАННІ

ЗАТРИМКИ СТАТЕВОГО РОЗВИТКУ ТА ОПСОМЕНОРЕЇ

03.00.15.- генетика

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

НАЧЬОТОВА ТЕТЯНА АНАТОЛІЇВНА

Київ - 2003



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України (м. Харків)

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Кривич Ірина Пантеліївна, Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України (м. Київ), провідний науковий співробітник лабораторії генетичного моніторингу

Офіційні опоненти доктор медичних наук, профессор Гойда Ніна Григорівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка, проректор з наукової роботи

кандидат медичних наук Гельнер-Невзгода Надія Володимирівна, Львівський Інститут спадкової патології, завідувач міжобласним медико-генетичним центром

Провідна установа - Івано-Франківська державна медична академія, кафедра медичної біології та генетики, м. Івано-Франківськ.

Захист відбудеться “_26__” _грудня_2003 р. о _12_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.604.02 Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМНУ за адресою: 02660, м. Київ, вул. Попудренка, 50.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМНУ за адресою: 02660, м. Київ, вул. Попудренка, 50.

Автореферат розісланий “__25_” _листопада_ 2003 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Е.М. Омельченко



АНОТАЦІЯ

Начьотова Т.А. Роль спадкових факторів в формуванні затримки статевого розвитку та опсоменореї. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика, інститут гігієни та медичної екології АМН України, Київ, 2003. генетичний статевий підліток опсоменорія

Дисертаційна робота присвячена вивченню ролі генетичних факторів у формуванні затримки статевого розвитку центрального генезу та опсоменорєї у дівчат-підлітків. Встановлений мультифакторіальний тип успадкування ЗСР центрального генезу у дівчат-підлітків і розрахований рекурентний ризик захворювання. Виділено особливості клінічної картини ЗСР в залежності від наявності або відсутності спадкової обтяженості по даної патології. Отримано нові дані, які стосуються взаємозв'язків між дерматогліфічними показниками, розмірами матки, рівнем гонадотропних і статевих гормонів в період пубертату, а також згладжування статевого диморфізму морфологічних ознак руки у хворих із ЗСР центрального генезу та опсоменореєю. Встановлено високу прогностичну значущість дерматогліфічних показників і обґрунтовано їх використання для формування груп ризику розвитку ЗСР при медико-генетичному консультуванні.

Ключові слова: дівчата-підліткі, затримка статевого розвитку центрального генезу, опсоменорєя, родоводи, дерматогліфіка.



АННОТАЦИЯ

Начетова Т.А. Роль наследственных факторов в формировании задержки полового развития и опсоменореи. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.15 - генетика, Институт гигиены и медицинской экологии АМН Украины, Киев, 2003.

Диссертационная работа посвящена изучению роли генетических факторов в формировании задержки полового развития центрального генеза (ЗПР) и опсоменореи. Подтверждена мультифакториальная природа ЗПР. Согласно альтернативной гипотезе, генотипическая составляющая равна 0,75, а средовая - 0,25. Рассчитан рекуррентный риск развития заболевания. У девочек, мать или отец которых имели ЗПР в период пубертата, он в пять раз превышает популяционную частоту.

Изучение родословных показало, что наследственная отягощенность по ЗПР имела место более чем в половине случаев. Передача патологического признака осуществлялась по материнской, отцовской и одновременно по обеим линиям родства (70,6±11,4%, 17,7±9,5% и 11,8±8,1% соответственно). У девочек-подростков с ЗПР, приводящей в дальнейшем к развитию опсоменореи, наследственная отягощенность по ЗПР отцовской линии регистрировалась значительно чаще, чем у пробандов с ЗПР с благоприятным исходом (43,88,9% и 17,7±9,5%, p<0,05). У больных с ЗПР с наследственной отягощенностью по данной патологии, по сравнению с больными без нее, чаще встречалась III степень тяжести заболевания, дефицит оссификации, выраженная гипоплазия матки, сниженный уровень пролактина и ФСГ.

При проведении дерматоглифического исследование были определены количественные и качественные показатели, отличающиеся у больных с ЗПР от таковых у здоровых сверстниц. Прогностической значимостью обладали узор (v) и малые петли (l) на IV межпальцевой подушечке левой руки, большие петли (L) на III межпальцевой подушечке правой руки, узор (id) и узор (v) на IV межпальцевой подушечке правой руки, а также величина общего гребневого счета (TRC) на пальцах и дистальное расположение осевого трирадиуса “t” на обеих руках. Перечисленные показатели вместе с определенными нами величинами рекуррентного риска вошли в прогностическую таблицу, предложенную для использования при медико-генетическом консультировании. Для прогнозирования развития опсоменореи у больных с ЗПР были выделены такие прогностически значимые показатели, как величина расстояний между осевыми и пальцевыми трирадиусами на левой руке “at” меньше 75 мм, “dt” меньше 67 мм, “bt” меньше 80 мм, ); на правой руке “dt” меньше 75 мм, “at” меньше 65 мм, “bt” меньше 80 мм; а также величина углов между осевыми и пальцевыми трирадиусами atd>42 и atb>15 на левой руке и угла atd>42 на правой руке.

Установлена корреляционная связь между дерматоглифическими показателями, уровнем половых и гонадотропных гормонов в период пубертата. Согласно результатам исследования, уровень лютеинизироющего гормона коррелировал с величиною общего гребневого счета на пальцах (TRC) на левой (r=-0, 45; p<0,05) и правой (r=-0, 54; p<0,05) руках, уровень фолликулостимулирующего гормона - с величиною гребневого счета “ab” на ладони на левой руке (r=-0, 50; p<0,05), уровень пролактина - с величиною угла “ctd” между осевыми и пальцевыми трирадиусами (r=-0, 40; p<0,05) и гребневым счетом “а” на левой руке (r=0, 44; p<0,05). Уровень кортизола коррелировал с величинами расстояний между осевыми и пальцевыми трирадиусами “bt” (r=-0, 49; p<0,05), “dt” (r=-0, 50; p<0,05),“at” (r=-0, 50; p<0,05) на левой руке, а также с величиною общего гребневого счета на пальцах (TRC) на правой руке (r=-0, 50; p<0,05). Уровень эстрадиола коррелировал с величиною угла “dat” на правой руке (r=0, 44; p<0,05).

Нами была выявлена корреляционная связь между дерматоглифическими показателями и размерами матки в период пубертата (между величиною общего гребневого счета на пальцах (TRC) на правой руке и длиною матки (r=-0,25; p<0,05), общего гребневого счета на пальцах (TRC) на правой руке и шириною матки (r=-0,27, p<0,05), гребневого счета “ab” на ладони на правой руке и шириною матки (r=-0,24; p<0,05), гребневого счета “ab” на ладони на правой руки передне-задним раз мером матки (r=-0, 25; p<0,05).

Дальнейший анализ дерматоглифических показателей больных с ЗПР и опсоменореей различного генеза говорил о том, что сглаживание полового диморфизма наиболее было выражено у больных с менее тяжелой патологией и относительно благоприятным прогнозом. Также он свидетельствовал о генетической гетерогенности опсоменореи. Дерматоглифические показатели у девочки-подростки в опсоменорей вследствие ЗПР, опсоменореей при синдроме поликистозных яичников и с опсоменореей при гиперандрогении наследственно-конституционального генеза характеризовались специфическими дерматокомплексами, отличались от показателей здоровых сверстниц и имели межгрупповые отличия.

Ключевые слова: девочки-подростки, задержка полового развития центрального генеза, опсоменорея, родословные, дерматоглифика.



ABSTRACT

Nathyotova T.A. The role of hereditary factors in formation of sexual development delay and opsomenorrhea. - Manuscript.

Competitive Thesis for the Degree of Candidate of Science (Medicine). Specialization - 03.00.15 - Genetics, Institute of Hygiene and Medical Ecology of the AMS of Ukraine, Kyiv, 2003.

The work is aimed at studying the role of genetic factors in formation of sexual development delay of central genesis (SDD) and opsomenorrhea. Multifactorial type оf heritability of SDD in teen-age girls was established and recurrent risk of the disease was calculated. Certain peculiarities of SDD clinical picture depending on the presence or absence of hereditary burden as regards said pathology were singled. New data concerning relationships between dermatoglyphic signs, uterus dimensions and gonadotropic and sexual hormone levels in puberty were obtained. Certain smooth of sexual dimorphism of hand morphologic signs in patients with SDD of central genesis as well as opsomenorrhea were observed. A high prognostic significance of dermatoglyphic signs was established, and their employment in medico-genetic consulting to form risk group as regards SDD development was substantiated. Genetic heterogeneity of opsomenorrhea was confirmed.

Key words: adolescent girls, sexual development delay of central genesis, opsomenorrhea, family trees, dermatoglyphic signs.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. На сучасному етапі розвитку проблема збереження репродуктивного здоров'я жінки не може бути успішно вирішеною без глибокого вивчення його генетичних аспектів (Богатирьова Р.В., 1999; Seminara S.B. et al, 2002). Результати численних досліджень однозначно свідчать про детермінуючу роль генетичних чинників у генезі первинної та вторинної аменореї, гіпогонадизму, гіперандрогенії, неплідності, онкогінекології (Franks S. et al, 2000; Huber J.C. et al, 2002). В зв'язку з цим все більшої актуальності набуває проведення медико-генетичного консультування в сім'ях хворих з даною патологією і визначення контингентів груп ризику щодо її розвитку.

Однак, якщо прогнозування розвитку гіперандрогенії і синдрому полікістозних яєчників на основі генетичних засобів дослідження в теперішній час вже широко використовується (Кривич І.П., 1991; Гаспаров О.С. та співавт., 1995), то питанням, присвяченим вивченню ролі спадкових чинників у формуванні порушень статевого розвитку і менструальної функції, не пов'язаних з хромосомною патологією, приділяється значно менше уваги.

Разом з тим, розповсюдженість затримки статевого розвитку центрального генезу (ЗСР) у дівчат-підлітків за останнє десятиріччя зросла з 7,2% до 9,5%, а в деяких регіонах України до 13,2% (Левенець С.О., 1993; Левенець С.О. та співавт., 1998; Зелінський О.А. та співавт., 2001). Висока частота розвитку неплідності, акушерських і перинатальних втрат у таких хворих за відсутності корекції в перші рік-два з моменту маніфестації захворювання визначають особливу актуальність виділення чітких критеріїв для визначення групи ризику щодо виникнення ЗСР з метою початку терапії в більш ранні терміни. Перспективність застосування генетичних засобів при цій патології підтверджується тим, що спадкова обтяженість у дівчат-підлітків із ЗСР до даного захворювання відзначається в 64,9% випадків (Левенець С.О., 1993).

Однак медико-генетичне консультування за нашого часу є ускладненим через нез'ясований тип успадкування і відсутність розрахунку рекурентного ризику патології, що диктує необхідність розробок в цьому напрямку. Проведення ж дерматогліфічного методу аналізу може сприяти максимальній індивідуалізації проведеного консультування.

Слід відзначити, що до цього часу були лише поодинокі спроби вивчення морфологічних ознак руки при затримці статевого розвитку центрального генезу у дівчат (Телушкіна Н.І. та співавт., 1984). При цьому такі важливі питання, як генетична детермінація згладжування статевого диморфізму у даного контингенту хворих, оцінка можливості застосування дерматогліфічних показників для формування групи ризику щодо розвитку патології залишаються не вивченими, незважаючи на очевидну практичну значущість.

Не менш актуальним є виділення генетичних маркерів опсоменореї як несприятливого виходу ЗСР. Прийнято вважати, що перший рік-півтора після менархе затримка менструацій в певних випадках не є патологічною (Вовк І.Б. та співав., 2001), однак цей стан завжди вимагає ретельної диференційованої діагностики. Хромосомні аберації, доброякісні або злоякісні новоутворення, важкі екстрагенітальні захворювання можуть приводити до нерегулярності менструального циклу (Duflos-Cohade C. еt al., 2000). Але найчастіше опсоменорея все ж таки є наслідком некоригованої ЗСР і гіперандрогенії (Телунц А.В., 2001; Avvad C.K. et al., 2001). Тому необхідність вивчення генетичної гетерогенності опсоменореї продиктована проблемами пошуку оптимальних алгоритмів лікування і розробки профілактичних заходів, а розробку нових методологічних підходів до ранньої діагностики означених станів слід вважати однією з найважливіших задач щодо попередження порушень в дітородному віці (Гойда Н.Г., 2002).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках державних програм “Діти України” і “Репродуктивне здоров'я”, науково-дослідної теми Інституту охорони здоров'я дітей та підлітків (ІОЗДП) АМН України “Клініко-патогенетичне обґрунтування та розробка методів лікування дівчат-підлітків з ендокринозалежними гінекологічними захворюваннями” (№ держреєстрації 0197U001582, шифр В.Н. 03.04. 0042.97.).

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є поглиблення уявлень про роль спадкових чинників у формуванні ЗСР центрального генезу і опсоменореї у дівчат для удосконалення медико-генетичного консультування.

Для реалізації мети були поставлені наступні завдання:

1. Провести клініко-генеалогічний аналіз в сім'ях пробандів із ЗСР центрального генезу і опсоменореєю.

2. Визначити тип успадкування ЗСР центрального генезу, вивчити внесок спадкових чинників і чинників середовища у розвиток захворювання.

3. Виділити характерні дерматогліфічні показники при ЗСР центрального генезу і опсоменореї у осіб з означеною патологією в анамнезі, оцінити їх прогностичне і діагностичне значення.

4. Дослідити генетичну гетерогенність опсоменореї шляхом вивчення дерматогліфічних показників у всіх групах хворих з порушенням менструального циклу.

5. Визначити особливості медико-генетичного консультування у дівчат-підлітків із ЗСР центрального генезу з метою первинної профілактики розвитку патології і запобіганню виникнення порушень генеративної функції в подальшому.

Об'єкт дослідження - дівчата-підлітки із ЗСР центрального генезу і опсоменореєю, здорові однолітки (хлопці і дівчата).

Предмет дослідження - родоводи і дерматогліфічні показники.

Методи дослідження - проведення клініко-генеалогічного аналізу дозволило розрахувати сегрегаційні частоти захворювання і визначити рекурентний ризик щодо розвитку патології, перевірити гіпотези про моногенний і мультифакторіальний тип успадкування; використання дерматогліфічного методу - визначити прогностичну значущість виділених генетичних маркерів і розробити прогностичну таблицю формування захворювання.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлений мультифакторіальний тип успадкування ЗСР центрального генезу у дівчат-підлітків і розрахований рекурентний ризик захворювання.

Виділено особливості клінічної картини ЗСР в залежності від наявності або відсутності спадкової обтяженості даною патологією.

Отримано нові дані, які стосуються взаємозв'язків між дерматогліфічними показниками, розмірами матки, рівнем гонадотропних і статевих гормонів в період пубертату, а також згладжування статевого диморфізму морфологічних ознак руки у хворих із ЗСР центрального генезу та опсоменореєю.

Встановлено високу прогностичну значущість дерматогліфічних показників і обгрунтовано їх використання для формування груп ризику розвитку ЗСР при медико-генетичному консультуванні.

Практична значущість отриманих результатів. Визначено генетичні особливості стосовно резистентності до негормональної терапії ЗСР центрального генезу та гіперандрогеній із опсоменореєю, що почалася в період пубертату. Обгрунтовано необхідність раннього початку лікування і проведення заходів первинної профілактики для попередження реалізації негативної генетичної програми.

Запропоновано алгоритм проведення медико-генетичного консультування, розроблено прогностичні таблиці для формування груп ризику розвитку ЗСР і опсоменореї як її ускладнення.

Визначено специфічні дерматогліфічні комплекси у дівчат-підлітків із опсоменореєю внаслідок ЗСР, хворих із типовою формою синдрому полікістозних яєчників, а також із гіперандрогенією спадково-конституційного генезу із опсоменореєю періоду становлення менструальної функції. Це підтверджує наявність негативних генетичних програм розвитку захворювань, обгрунтовує необхідність раннього початку диференційованої терапії.

Впровадження результатів дослідження. За результатами дослідження видано інформаційний лист “Використання генетичних показникiв для формування “груп ризику” ЗСР центрального генезу у дiвчат”, який впроваджено в роботу поліклініки і клініки Інституту охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України, у Львівського науково-дослідного інституту спадкової патології, а також педагогічному процесі кафедри клінічної імунології, генетики і медичної біології Одеського державного медичного університету та кафедри акушерства і гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором проаналізовано 208 історій хвороб пацієнток відділу дитячої гінекології із ЗСР та опсоменореєю, самостійно відзняті і розшифровані дерматогліфічні відбитки та виконано клініко-генеалогічне дослідження у 140 пробандів, у 108 з них зібрано і вивчено катамнез. Автором проведено патентно-інформаційний пошук, в тому числі з використанням Інтернет-ресурсів, зроблено аналіз літератури з даної проблеми. Статистична обробка результатів дослідження з використанням пакетів програм EСXEL і STATGRAPHICS для Windows, теоретичне узагальнення та інтерпретація отриманих результатів також були виконані дисертантом особисто.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були представлені на II і III з'їздах медичних генетиків України з міжнародною участю (м. Львів, 1995, 2002), науково- практичних конференціях “Сучасний стан медичної генетики в Українi” (м. Київ, 1999), “Актуальнi проблеми фармакотерапiї ендокринних захворювань” (м. Харків, 1999), та “Сучасні напрямки розвитку ендокринології” (Харків, 2003), II Українській конференції “Актуальні питання охорони здоров'я дівчат-підлітків” (м. Харків, 1999), IY Медичному конгресі студентів і молодих вчених (м. Тернопіль, 2000), IV Всеукраїнській конференції (з міжнародною участю) лікарів-гінекологів дитячого і підліткового віку “Особливості становлення репродуктивної функції у дівчат-підлітків та її порушення” (м. Чернівці, 2000), VII Міжнародній науково-практичній конференції “Приспособление организмов к действию экстремальных экологических факторов” (м. Бєлгород, Росія, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 робіт: 5 статей (із них 3 - в фахових медичних виданнях, затверджених ВАК України) і 10 - у матеріалах і тезах з'їздів та конференцій, також видано Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я та одержано патент України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 154 сторінках машинописного тексту, вона складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, розділу власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, покажчика літератури (185 джерел, з яких - 97 з латинською графiкою), що займає 20 сторiнок та 15 додатків. Робота ілюстрована 18 таблицями, 18 рисунками, що займають 20 сторiнок.

ЗМIСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослiдження. Обстежено 208 осіб з гінекологічною ендокринозалежною патологією, 168 з яких в період пубертату отримували лікування у відділенні дитячої та підліткової гінекології Інституту охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України з приводу ЗСР центрального генезу і 40 - гіперандрогенії. Діагноз ЗСР центрального генезу, типової форми СПКЯ, а також із гіперандрогенії спадково-конституційного генезу із опсоменореєю періоду становлення менструальної функції був встановлений на підставі комплексного клiнiко-лабораторного обстеження. Хворі були оглянуті спеціалістами-консультантами (педіатром, психоневрологом, ендокринологом, гінекологом), що дозволило виключити із числа обстежених підлітків дівчат з важкими екстрагенітальними захворюваннями. У 108 хворих (68 - із ЗСР і 40 - із гіперандрогенією) в катамнезі від 1 до 15 років проведено оцінку характеру менструального циклу як одного з важливих критеріїв ефективності проведеної терапії та відновлення нормальної роботи статевої системи. Згідно з катамнестичними даними, регулярний менструальний цикл після лікування ЗСР встановився у 30 осіб (група ЗСР), у 38 після менархе відмічалася опсоменорея (група ЗСРО).

Для вивчення генетичної гетерогенності опсоменореї нами було сформовано три групи хворих з гіперандрогенією. Перша з них - група ЗСРР. В другу групу (ОПС) вішли 24 особи з гіперандрогенією спадково-конституційного генезу і опсоменореєю, у котрих в результаті лікування вдалося досягнути появи самостійних регулярних менструацій. 16 осіб з гіперандрогенією (група СПКЯ) склали третю групу хворих. Регулярність менструального циклу у них досягалася тільки за допомогою застосування медикаментів, а при припиненні лікування знову розвивалася опсоменорея.

З метою визначення характеру спадкової схильності щодо ЗСР у пробандів було складено і вивчено 68 родоводів з даними про родичів I - III ступеня спорідненості, 40 - у хворих з ГА. Крім того, було зібрано дані про родичів I ступеня спорідненості в 112 сім'ях пробандів з числом дітей не менше двох і старших 15 років. Аналіз родоводів проводився за загальноприйнятою методикою.

Сегрегаційні частоти розраховувалися за формулою Вайнберга. Гіпотезу про моногенний тип успадкування заперечували при t t St. Сегрегаційні частоти застосовували для розрахунку рекурентного ризику за формулою Мортона.

Аналіз мультифакторіальної моделі успадкування проводили за методом Фальконера. За формулами розраховували коефіцієнти кореляції між родичами першого ступеня спорідненості у відповідності до квазібезперервної та квазіальтернативної моделей. Коефіцієнт кореляції застосовували для розкладання загальної фенотипової дисперсії на середовищну (Е) і генетичну (G) складові.

З метою пошуку ранніх порушень статевого розвитку за допомогою специфічних генетичних маркерів проводилося дерматогліфічне дослідження у 140 хворих. В контрольну групу були відібрані дерматогліфи 45-и здорових дівчат-підлітків і 42-х здорових хлопців української національності м. Харкова, які вивчалися в лабораторії медичної генетики Інституту охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України.

Застосовувалась методика H. Cummins, Ch. Midlo з урахуванням уніфікованої Лондонської класифікації з дерматогліфіки за D. Loesch.

Оцінку діагностичної і прогностичної значущості отриманих якісних і кількісних дерматогліфічних ознак у хворих з порушенням статевого розвитку з наступним складанням прогностичних таблиць, проведено згідно з системно-інформаційним аналізом Вальда. Конкретну величину інформативності ознаки визначали за допомогою інформативної міри Кульбака.

Для виявлення характеру взаємозв'язків між дерматогліфічними ознаками і особливостями порушень статевого розвитку, а також ультразвуковими показниками розмірів матки застосовувався метод кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнта парної кореляції. Всі розрахунки проводилися із застосуванням пакетів аналізу ЕXСEL і STATGRAPHICS для Windows.

Результати дослідження та їх обговорення. У дівчат-підлітків із ЗСРР спадкова обтяженість щодо ЗСР відзначалася в 56,88,5% випадків. По материнській лінії вона зустрічалася в 70,6±11,4% випадків, що вірогідно частіше, ніж по батьківській (17,7±9,5%) і водночас по обох лініях (11,8±8,1 %) (p<0,05).

Спадкова обтяженість щодо ЗСР у пробандів із ЗСРО реєструвалася в 84,26,0% випадків, що в півтора рази частіше, ніж у обстежених із ЗСРР. В основному це відбувалося за рахунок визначення більш частої спадкової обтяженості по батьківській лінії.

Для перевірки моногенного типу успадкування були використані родоводи 112 сімей пробандів. В 66 сім'ях були здорові обидва батьки; в 45 сім'ях у матері відзначалося менархе після 15 років або у батька були ознаки ЗСР. В одній сім'ї у обох батьків були свідчення про наявність даної патології, причому у рідного брата пробанда також відзначалася ЗСР.

Нами проводився розрахунок сегрегаційних частот захворювання в сім'ях. Гіпотезу про моногенний тип успадкування було відкинуто, зважаючи на те, що різниця між емпіричною і теоретично очікуваною частотою захворювання переважала два стандартних відхилення. Невідповідність захворювання за характером успадкування менделівській моделі автоматично відносить його до мультифакторіальних.

За рядом ознак (висока частота в популяції, наявність клінічного поліморфізму, істотне переважання частоти захворювання серед родичів пробандів у порівнянні з популяційною частотою) ЗСР відповідає висунутим Картером критеріям мультифакторіальних захворювань.

Перевірка гіпотези мультифакторіального типу успадкування ЗСР центрального генезу дозволила встановити, що при прийнятті гіпотези про квазібезперервний тип успадкування може складати 100%, а при застосуванні альтернативної гіпотези величина G досягає 0,75, а величина Е - 0,25, що повністю підтверджує гіпотезу про мультифакторіальний тип успадкування патології.

Використовуючи величини популяційної частоти і сегрегаційних частот для різних типів шлюбів, нами був розрахований рекурентний ризик виникнення захворювання.

Розрахована нами таблиця рекурентного ризику може використовуватися при медико-генетичному консультуванні сімей, які мають родичів з даним захворюванням. Не менш актуальним є й проведення медико-генетичного консультування у дівчат із груп ризику щодо розвитку патології з використанням дерматогліфічного методу, як методу експрес-діагностики, а також через необхідність її застосування у значної кількості дівчат внаслідок високої частоти патології в популяції.

Встановлені специфічні дерматогліфічні ознаки у дівчат-підлітків із ЗСР центрального генезу, що відрізняють їх від здорових однолітків. Вони були включені до прогностичної таблиці. Крім того, використовувались отримані нами раніше дані про величини рекурентного ризику у розвитку патології.

При роботі з прогностичною таблицею проводилося послідовне складання прогностичних коефіцієнтів поки їх сума не виходила за межі одного з порогових значень (+13 або -13), при прийнятті 5% рівня помилок у відношенні розвитку патології.

Апробація прогностичних таблиць показала, що в 65% випадків діагноз був вірогідний і ще 24% досліджуваних можна було занести в групу досить високого ризику щодо розвитку патології (ПК >+9,5). Показово, що всі дівчата, що залишалися, це підлітки з контрольної групи, виявилися в ранзі “діагноз невизначений”, тобто при додаванні прогностичних коефіцієнтів жоден поріг не досягався, що означало недостатню інформацію для діагностики з вірогідністю Р<0,05. Це підтверджує роль середовищних факторів і, особливо, факторів способу життя у формуванні патології.

Необхідність медико-генетичного консультування при ЗСР підтверджується й тим, що у хворих зі спадковою обтяженістю вірогідно частіше зустрічались III ступінь тяжкості патології, дефіцит осифікаціі та виражена гіпоплазія матки. При цьому у хворих із спадковою обтяженістю по материнській лінії при порівнянні з хворими із спадковою обтяженістю по батьківській лінії виражена гіпоплазія матки зустрічалася в два рази частіше.

Також у хворих зі спадковою обтяженістю нормальний рівень пролактину відмічався в два рази рідше у порівнянні з хворими без спадкової обтяженості, а знижений рівень пролактину був в цій групі хворих в три рази частіше. Та ж тенденція відзначалася і для зниженого рівня фолітропіну. Отримані дані підтвердили вагому роль генетичних чинників в розвитку ЗСР та наявність негативної генетичної програми щодо формування патології у дівчат зі спадковою обтяженістю.

Про це також свідчить і кореляційна залежність між певними дерматогліфічними показниками, рівнем гормонів та розмірами матки в період пубертату. Так, встановлено кореляційний зв'язок між рівнем лютропіну і величиною загального гребеневого рахунку на пальцях (TRC) на лівій (r=-0,45; p<0,05) і правій (r=-0,54; p<0,05) руках, рівнем фолітропіну і величиною гребеневого рахунку “ab” на долоні лівої руки (r=-0,50; p<0,05), рівнем пролактину і величиною кута “ctd” між осьовими і пальцевими трирадіусами (r=-0,40; p<0,05) і гребеневого рахунку “а” на лівій руці (r=0,44; p<0,05). Рівень кортизолу корелював з величинами відстаней між осьовими і пальцевими трирадіусами “bt” (r=-0,49; p<0,05), “dt” (r=-0,50; p<0,05),“at” (r=-0,50; p<0,05) на лівій руці, а також величиною загального гребеневого рахунку на пальцях (TRC) правої руки (r=-0,50; p<0,05). Рівень естрадіолу корелював з величиною кута “dat” на правій руці (r=0,44; p<0,05).

Щодо зв'язку між дерматогліфічними показниками і розмірами матки в період пубертату у дівчат із ЗСР, то нами був виявлений негативний кореляційний зв'язок між величиною загального гребеневого рахунку (TRC) на правій руці та довжиною матки в період пубертату (r=-0,25; p<0,05), (TRC) на правій руці та шириною матки (r=-0,27, p<0,05), гребеневого рахунку “ab” на долоні правої руки і шириною матки (r=-0,24; p<0,05), гребеневого рахунку “ab” на долоні правої руки та переднє-заднім розміром матки (r=-0,25; p<0,05) підкреслює необхідність початку лікування в якомога ранні терміни для попередження реалізації чинності несприятливих факторів.

Отримані дані свідчать про вагому роль спадкових чинників в формуванні не тільки генітального інфантилізму, але й розвитку опсоменорєї.

Для уточнення генетичних маркерів у розвитку опсоменореї у дівчат-підлітків із ЗСР нами було проведено порівняння дерматокомплексів у хворих із ЗСРР і ЗСРО. Прогностично значущими ознаками розвитку опсоменореї були такі ознаки, як величина відстаней між пальцевими і осьовими трирадіусами лівої руки “at” менше 75 мм (DK=+ 4.8, I= 0.9); “dt” менше 67 мм (DK=+ 2.3, I= 0.4); “bt” менше 80 мм (DK=+ 2.0, I= 0.3); правої руки “dt” менше 75 мм (DK=+ 4.0, I= 0.7); “at” менше 65 мм (DK=+ 3.0, I= 0.5); “bt” менше 80 мм (DK=+ 2.3, I= 0.4), а також величини кутів між осьовими і пальцевими трирадіусами atd > 42 (DK=+ 5.5, I= 1.0) і atb > 15 (DK= +2.8, I= 0.5) лівої руки і кута atd> 42 (DK=+ 4.2, I= 0.7) правої руки.

Таким чином, проведення дерматогліфічного аналізу дозволило встановити не тільки характерні морфологічні ознаки руки у дівчат-підлітків із ЗСР центрального генезу, але й виявити специфічні маркери, які відбивають несприятливу програму щодо формування опсоменореї у даного контингенту хворих. Перераховані генетичні особливості, як і названі раніше особливості родоводів, повинні насторожувати лікаря в плані можливого несприятливого перебігу захворювання і формування порушень менструального циклу після менархе.

Для дослідження генетичної гетерогенності опсоменореї нами був проведений порівняльний аналіз генеалогічних і дерматогліфічних даних у дівчат при гіперандрогенії різного генезу, а також при опсоменореї як несприятливому виходу ЗСР.

Важливою особливістю дерматокомплексів, встановлених нами у дівчат-підлітків із ЗСР та опсоменореєю різного генезу, було згладжування статевого диморфізму морфологічних ознак руки. Як показали результати дослідження, згладжування статевого диморфізму в тій чи інший мірі було характерно для всіх груп хворих.

Так, у хворих із ЗСРР статеві відмінності зберігалися лише для відстані “ct” між осьовими і пальцевими трирадіусами на обох руках; величини кута “dat” на лівій руці; частоти узору (L) на III міжпальцевій подушечці лівої руки та узору (l) на III міжпальцевій подушечці правої руки.

У пацієнток з ЗСРО статевий диморфізм був збережений для відстаней “ct” і “dt” між осьовими і пальцевими трирадіусами на обох руках; відстанi “bt” між осьовими і пальцевими трирадіусами на лівій руці, частоти узорів (L) на III міжпальцевій подушечці лівої руки, узору (l) на III міжпальцевій подушечці правої руки.

Хворі з ОПС зберігали статеві відмінності тільки для частоти узору (A^U) на гіпотенарі (Hy) та узору (l) на III міжпальцевій подушечці правої руки, а також величини індексу Данкмейера на обох руках.

В свою чергу дівчата-підлітки з СПКЯ характеризувались збереженням статевих відмінностей для величини відстані “ad” між осьовими і пальцевими трирадіусами на лівій руці;

Порівняння вказаних дерматогліфічних показників між групами ЗСРР, ЗСРО, ОПС і СПКЯ свідчило про те, що згладжування статевого диморфізму найбільш було виражено у хворих з менш тяжкою патологією та відносно сприятливим прогнозом (ОПС). Але тільки в цій групі пацієнток дерматогліфічні показники, що мали кореляційний зв'язок з рівнем гормонів та розмірами матки вперіод пубертату (загальний гребеневий рахунок на пальцях (TRC) на лівій та правій руках), відповідали величинам у здорових однолітків. Тому можна припустити, що згладжування статевого диморфізму відображає негативну генетичну програму перебою саме функціональної настройки репродуктивної системи ще у внутрішньоутробному періоді та обгрунтовує найбільш високу ефективність стимулюючої терапії, розпочатої в якомога ранні строки. В свою чергу, розбіжності в згладжуванні статевого диморфізму у хворих з опсоменореєю різного генезу додатково підтверджують положення про генетичну гетерогенність опсоменореї.

Проведення подальшого дерматогліфічного аналізу дозволило виявити ряд загальних показників, що відрізнялись у хворих з ОПС та СПКЯ від здорових однолітків.

Це величини всіх відстаней між осьовими і пальцевими трирадіусами на обох руках, частота узору (A^U/A^C) на гіпотенарі (Hy) обох рук, збіднення узорного фенотипу на III і IV міжпальцевих подушечках на обох руках, величини індексу Фуругати і Данкмейера на лівій, правій і обох руках та індексу Пола на правій руці і обох руках.

Звертає на себе увагу те, що хворі з групи СПКЯ мали більш виражені зміни в дерматогліфічних показниках. Якщо крім перелічених відмінностей від здорового контролю хворі з ОПС характеризувались тільки меншою частотою завитків (W) на II і III пальцях лівої руки і більшою частою - малих ульнарних петель (l^U) на II і III пальцях правої руки, то хворі з СПКЯ мали набагато більш відмінностей від здорових однолітків.

Серед кількісних ознак можна відзначити величину кута “ctd” між осьовими і пальцевими трирадіусами на правій руці, загальний гребеневий рахунок на пальцях (TRC) і гребеневий рахунок “bc” на обох руках. Серед якісних ознак це були частота узору (L^R) на гіпотенарі. (Hy) правої руки, частота великих петель (L) на III міжпальцевій подушечці правої руки. Це свідчить не тількі про те, що хворі з більш тяжким захворюванням мали більш глибоки зміни дерматогліфічних показників, але й про генетичну гетерогенність опсоменореї.

Підтвердженням генетичної гетерогенності опсоменорєї можуть слугувати виявлені дерматогліфічні відмінності у хворих з ОПС у порівнянні з групою з СПКЯ. Встановлено зменшення кута “ctd” у хворих із СПКЯ при порівнянні з аналогічним показником у хворих із ОПС. В той же час проведений аналіз показав, що загальний гребеневий рахунок на пальцях (TRC) і гребеневий рахунок “bc” на обох руках у хворих із СПКЯ вірогідно перевищували показники у хворих із ОПС. Крім того, завитки (W) на II, III і IY пальцях лівій і III пальці правої руки зустрічалися частіше, а малі ульнарні петлі (l^U) на II пальці правої руки - рідше у хворих із СПКЯ при порівнянні з хворими із ОПС. Показники індексу Фуругати у дівчат-підлітків із ОПС на лівій, правій і обох руках були вірогідно меншими у порівнянні з його величинами в групі хворих із СПКЯ, а величина індексу Данкмейера на лівій, правій і обох руках у хворих із СПКЯ була статистично зниженою на лівій і обох руках при порівнянні з показниками у хворих із ОПС.

При вивченні питань щодо генетичної гетерогенності опсоменореї було встановлено, що хворі з ЗСРО також характеризувались особливим дерматокомплексом та мали вірогідні відмінності від показників хворих з ОПС і СПКЯ.

Від хворих із ОПС вони відрізнялись за величиною відстані “ct” і величиною загального гребеневого рахунку на пальцях (TRC) на обох руках, частотою узору (0) на III і IV міжпальцевих подушечках обох рук, узору (v) і узору (А) на III міжпальцевій подушечці лівої руки, складного узору (С/У) на I пальці обох рук, завитків (W) на II і III пальцях лівої руки, великих радіальних петель (L^R) на II пальці лівої руки і малих радіальних петель (l^R) на II пальці правої руки, величиною індексу Фуругати на лівій, правій і обох руках та індексу Данкмейера на правій руці.

Від хворих із СПКЯ дівчата-підлітки з ЗСРО відрізнялись за величиною відстаней між осьовими і пальцевими трирадіусами “ad” на обох руках, “ct”, “bt”, “dt” і “at” на правій руці, а також за величиною гребеневого рахунку “bc” на лівій руці. Серед якісник ознак вірогідні відмінності в частоті мали узор (A^U/L^R) на гіпотенарі (Hy) лівої руки, узор (L^R) на гіпотенарі (Hy) на обох руках, узор (L^C/С.Л./L^R) на тенарі (Th/1) правої руки, узор (0) на III і IV міжпальцевих подушечках обох рук, узор (id) і узор (v) на IV міжпальцевій подушечці лівої руки, узор (l) і узор (v) на III міжпальцевій подушечці правої руки і рисунок (v) на IV міжпальцевій подушечці правої руки, малі ульнарні петлі (l^U) на V пальці лівій та II і IV пальцях правої руки, величина індексу Фуругати та Данкмейера на лівій, правій і обох руках.

Таким чином, проведені нами дослідження підтверджують вагомий внесок спадкових чинників у розвиток ЗСР і опсоменореї різного генезу. Про це свідчить висока частота спадкової обтяженості щодо порушень репродуктивної системи, наявність специфічних дерматогліфічних комплексів, згладжування статевого диморфізму. Отримані дані вказують на необхідність початку лікування захворювань в якомога ранні терміни, актуальність проведення профілактичних заходів в “групах ризику” з метою попередження розгортання несприятливої генетичної програми.



ВИСНОВКИ

1.У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у підтвердженні ролі спадкових чинників у виникненні ЗСР центрального генезу і опсоменореї. Доведено, що ЗСР центрального генезу є спадково детермінованою більш ніж у половині випадків. Успадкування патологічних ознак здійснюється по материнській, батьківській і одночасно по обох лініях. При ЗСР, яка приводить до розвитку опсоменореї, спадкова обтяженість по батьківській лінії реєструється значно частіше(у 36,8%), ніж у хворих зі сприятливим прогнозом (8,2%)..

2.У хворих із ЗСР зі спадковою обтяженістю щодо даної патології у порівнянні з хворими без спадкової обтяженості частіше зустрічається III ступінь тяжкості патології, дефіцит осифікації, виражена гіпоплазія матки, знижений рівень пролактину та фолітропіну.

3.ЗСР центрального генезу є мультифакторіальним захворюванням. Згідно з альтернативною гіпотезою генетична складова дорівнює 0,75, складова середовища - 0,25.

4.Для хворих із ЗСР визначено специфічний дерматогліфічний комплекс, який увійшов до таблиць прогностичного ризику щодо розвитку ЗСР, а також опсоменорєї як його ускладнення.

5.Встановлено кореляційний зв'язок між дерматогліфічними показниками, рівнем гонадотропних і статевих гормонів і розмірами матки в період пубертату хворих із ЗСР.

6.Встановлено згладжування статевого диморфізму у хворих з ЗСР центрального генезу та різними формами опсоменореї.

7. Опсоменорея характеризується генетичною гетерогенністю, яка підтверджується специфічними комплексами дерматогліфічних ознак, визначеними для кожної із клінічних форм захворювання.

Практичні рекомендації

1. При проведенні медико-генетичного консультування дівчат із групи ризику розвитку ЗСР необхідно:

- для оцінки індивідуального ступеня ризику щодо формування патології проводити клініко-генеалогічне обстеження, розрахунок рекурентного ризику захворювання і дерматогліфічний аналіз із застосуванням прогностичної таблиці;

- роз'ясняти основні механізми статевого дозрівання, акцентувати увагу на терміни появи вторинних статевих ознак в популяції, вказати строки контрольних оглядів у гінеколога;

- привертати увагу осіб, що консультуються, на негативний вплив щодо статевого розвитку таких чинників, як інтенсивні заняття спортом, хронічний стрес у сім'ї, порушення розкладу харчування і характеру травлення, які не забезпечують оптимальні росто-вагові показники і вітамінний баланс організму;

- інформувати про можливі виходи захворювання, привертаючи особливу увагу на розвиток статевого інфантилізму, гіпоплазію матки, порушення менструальної функції, первинного непліддя і невиношування вагітності у випадку відсутності лікування ЗСР в період пубертату.

2. Для прогнозування розвитку ЗСР пропонується комплекс прогностично значущих дерматогліфічних показників: узор (v) і малі ульнарні петлі (l) на IV міжпальцевій подушечці правої руки, великі петлі (L) на III міжпальцевій подушечці правої руки, узор (id) і узор (v) на IV міжпальцевій подушечці правої руки, величина загального гребеневого рахунка на пальцях (TRC) і дистальне розташування осьового трирадіуса t на обох руках. Вказані показники стали основою прогностичної таблиці формування ЗСР у дівчат.

3. Для прогнозування розвитку опсоменореї у хворих із ЗСР рекомендується застосовувати такі прогностично значущі показники, як величина відстаней між пальцевими і осьовими трирадіусами на лівій руці “at” менше 75 мм, “dt” менше 67 мм, “bt” менше 80 мм; на правій руці “dt” менше 75 мм, “at” менше 65 мм, “bt” менше 80 мм; а також величини кутів між осьовими і пальцевими трирадіусами atd>42 і atb>15 на лівій руці та кута atd>42 на правій руці.

4. Враховуючи вагому роль спадкових факторів у розвитку ЗСР і опсоменореї різного генезу, яка підтверджується успадкуванням патологічних ознак по материнській, батьківській і обох лініях, згладжуванням статевого диморфізму, наявністю інформативних дерматогліфічних показників, лікування вказаних порушень і проведення профілактичних засобів з контигентами із “груп ризику” повинно проводитися у якомога ранні строки з метою запобігання реалізації несприятливої генетичної програми.



ПЕРЕЛIК ПУБЛIКАЦIЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦIЇ

1. Начетова Т.А. Особенности дерматоглифических показателей у больных с гиперандрогенией и нарушенным и ненарушенным менструальным циклом // Збiрник наукових праць спiвробiтникiв КМАПО iм. П.Л. Шупiка. - К. - 1999. - Випуск 8, книга 2. - С.146-151

2. Начетова Т.А. Результаты лечения задержки полового развития у девочек-подростков в зависимости от наследственной предрасположенности // Ендокринологiя. - 1999.- т.4.- № 2.-С.260.

3. Левенец С.А., Кривич И.П., Начетова Т.А. Особенности семейного анамнеза у девочек-подростков с задержкой полового развития центрального генеза и тип ее наследования // Буковинський медичний вісник. - Чернівці.- 2000. - Т.4, № 2-3. - С.82-84. Автором проведено збирання та оцінку родоводів, компонентний аналіз родоводів.

4. Багацкая Н.В., Кривич И.П., Толмачева С.Р., Начетова Т.А. Некоторые особенности дерматоглифических показателей у здоровых подростков в популяции г. Харькова // Експериметальна i клiнiчна медицина. - 2000. - №1. - С.110-113. Автором проведено збирання дерматогліфічних відбитків.

5. Спосіб прогнозування формування затримки статевого розвитку у дівчат-підлітків / Левенець С О., Начьотова Т.А. // Пат. № 59158, Україна, А61В10/00, (ІОЗДП АМН України). Заявка № 2003032378, заявлено 19.03.2003, опубліковано 15.08.2003. Автором проведено дерматогліфічний аналіз, складання прогностичної таблиці.

6. Начетова Т.А., Беляева Е.Е., Перевозчиков В.В. Особенности типа наследования, соматического статуса и психологическая характеристика девочек-подростков с задержкой полового развития // Вiсник Харькiвського унiверситету. - 2001. - №506, частина 2. - С.324-326. Автором проведено компонентний аналiз родоводiв та оцiнку соматичного статусу хворих.

7. Начетова Т.А. Медико-генетическое прогнозирование задержки полового развития центрального генеза у девочек // Збірник наукових праць “Стан репродуктивного здоровґя в Україні та шляхи його покращення”. - К. - 2002.- С. 88-90

8. Кривич I.П., Начьотова Т.А. Оцiнка раннiх диференцiально-дiагностичних критерiпв факторiв ризику в розвитку гiперандрогенiп у дiвчаток-пiдлiткiв // Матерiали II зґпзду медичних генетикiв Украпни. - Львiв, 1995. - С.87. Автором здiйснено оцiнку родоводiв.

9. Начетова Т.А. Анализ клинико-генеалогических и дерматоглифических показателей у женщин, страдавших гиперандрогенией, выявленной в период пубертата // Мат. НПК “Сучасний стан медичноп генетики в Украпнi”. - К.- 1999. - С.111-112.

10. Начетова Т.А. Анализ родословных и данные катамнеза женщин, страдающих гиперандрогенией, выявленной в период пубертата // Тез. доп. II Украпнськоп науково-практичної конференції “Актуальнi питання охорони здоровґя дiвчат-пiдлiткiв”.- Харків.- 1999. - С.73-75.

11. Начетова Т.А. Возможности ранней диагностики задержки полового развития у девочек с использованием дерматоглифики // Сб. науч. трудов IY Всероссийской конференции по детской и подростковой гинекологии “Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии” ”. - Москва. - 2000. - С. 64-66

12. Начетова Т.А. Использование дерматоглифики для прогнозирования исходов гиперандрогении у девочек-подростков // Матерiали IY Мiжнародного медичного конгресу студентiв та молодих вчених. - Тернопіль. - 2000. - С.203.

13. Начьотова Т.А., Перевозчиков В.В. Дерматоглiфiка як морфологiчна грань перинатального слiду у дiвчат-пiдлiткiв iз затримкою статевого розвитку центрального генезу // Матерiали III зґпзду медичних генетикiв Украпни з мiжнародною участю.- Львів. - 2002. - С.75. Автором самостійно проведено дерматоглiфiчний аналiз та математичну обробку даних.

14. Багацкая Н.В., Начетова Т.А. Средовые факторы и их роль в формировании патологии полового созревания мужского и женского организма // Приспособление организма к действию экстремальных экологических факторов: YII Межд. научн. - практ. экологич. конф., Белгород. - 2002. - С.98. Автором вивчено родоводи хворих дівчат і проведено компонентний аналiз.

15. Левенец С.А., Начетова Т.А., Голобородько А.В. Роль генетических факторов в формировании задержки полового развития центрального генеза у девочек-подростков // Матеріали наук.-практ. конф. “Сучасні напрямки розвитку ендокринології”.-Харків, 2003.-С.121-123. Автором самостійно проведено дерматоглiфiчний аналiз та математичну обробку даних.

Размещено на Allbest.ru

...