Рецепторы и проведение сигнала в клетку

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

"Новосибирский государственный технический университет"

Кафедра "Систем сбора и обработки данных"

Реферат

"Рецепторы и проведение сигнала в клетку"

по дисциплине Биофизические основы живых систем

Преподаватель: Соленов Е.И.

Студент: Ольшевская А.К.

Новосибирск 2014 г.

Рецепция - это процесс восприятия и трансформации (преобразования) механической, термической, электромагнитной и химической энергии в нервный импульс или сложную последовательность мембранных и цитоплазматических процессов.

Функцию рецепции выполняют специальные чувствительные образования - рецепторы.

По особенностям организации, характеру и механизмам взаимодействия с сигналом их делят на: молекулярные и сенсорные рецепторы.

Обязательным этапом взаимодействия является связывание сигнальных молекул веществ, называемых лигандами с соответствующими им молекулярными рецепторами, роль которых играют белковые молекулы, способные "узнавать" специфические для них лиганды.

Организация молекулярных рецепторов по типам

Белки-рецепторы могут быть встроены в клеточную мембрану (например, рецепторы к инсулину), или находиться внутри клетки - в цитоплазме и ядре (например, рецепторы стероидных гормонов), в связи с этим выделяют 2 вида лиганд - рецепторного взаимодействия - мембранное и цитоплазматическое (ядерное).

Передача сигнала

Передача сигнала всегда связана с физическим контактом лиганда с рецептором. Выделяется 3 механизма передачи сигнала: ионотропные (сопряжены с ионами), метаботропные (передают химические сигналы) и трансмембранные (у которых домен связывания с лигандом расположен снаружи мембраны).

Так же можно сказать о стадиях передачи сигнала. Есть 3 основные стадии: прием внеклеточного сигнала клеткой, передача сигнала из внешней среды клетки вовнутрь клетки, причем не обязательна передача лиганда, клеточный ответ. Еще стоит отметить, что при передаче сигнала образуются вторичные посредники, которые после активации следующих посредников исчезают.

Свойства взаимодействия рецептора и лиганда описывает теория Кларка, состоящая и з 5 пунктов:

1. Обратимость связывания. (Т.е. связь, которая образуется, в большинстве случаев является ионной, но существуют и ковалентные связи, которые являются необратимыми),

2. Рецепторы одного типа эквиваленты и независимы (но сейчас ученые нашли исключение из этой теории),

3. Биологический ответ пропорционален количеству занятых рецепторов (но существуют вещества-антогонисты, которые также занимают рецепторы, но не вызывают биологического действия),

4. Параметры связывания и эффективность определяются в состоянии связывания, рецептор лиганд нервный

5. Лиганд не изменяется химически.

Эффекторы

В системе сигнализации эффекторными называют молекулы, которые запускают образование внутриклеточных посредников. Рецепторы сопряженные с G-белком передают сигнал на эффекторные молекулы, как аденилатциклаза (AC), фосфолипаза С (PLC), фосфолипаза А 2 (PLA2), cGMP-специфическая фосфодиэстераза фоторецепторов, и несколько типов ионных каналов

Классификация рецепторов по трансдукции сигнала:

1. Рецепторы, которые проникают в клеточную мембрану и имеют внутреннюю ферментативную активность. Рецепторы, которые имеют внутреннюю ферментативных активностей, включают тирозинкиназы (например, PDGF, инсулин, EGF и FGF -рецепторы), тирозин фосфатазы (например, CD45 [ кластера детерминантой - 45 ] белка Т-клеток и макрофагов), гуанилатциклазы циклаз (например, натрийуретический пептид рецепторов) и серин / треонин киназы (например, активин и TGF- B -рецепторы) .

2. Рецепторы с внутренней активностью тирозинкиназы способны к автофосфорилированию, а также к фосфорилирование других субстратов.

3. Кроме того, несколько семей, где рецепторы не имеют внутреннюю активность фермента, но соединены с внутриклеточными тирозинкиназами прямым белковым взаимодействием.

Рецепторные молекулы в мембране

Из рисунка видно, что они тесно ассоциированы, образуя димер. Каждая из них вносит вклад в формирование лиганда - места связывания одоранта либо репеллента. Показаны цитоплазматическое метилирование и сигнальные домены

Далее поподробнее об отдельных рецепторах

Рецепторы - каналы Рис. 1

Ионные каналы можно рассматривать как транспортный механизм, обеспечивающий перемещение ионов между цитоплазмной клетки и наружной средой.

Свойства ионных каналов:

1. Селективность - это избирательная повышенная проницаемость ионного канала для определённых ионов. Для других ионов проницаемость понижена. Такая избирательность определяется селективным фильтром - самым узким местом канальной поры. Фильтр, кроме узких размеров, может иметь также локальный электрический заряд. Например, катион-селективные каналы обычно имеют в области своего селективного фильтра отрицательно заряженные остатки аминокислот в составе белковой молекулы, которые притягивают положительные катионы и отталкивают отрицательные анионы, не пропуская их через пору.

2. Управляемая проницаемость - это способность ионного канала открываться или закрываться при определённых управляющих воздействиях на канал. Понятно, что закрытый канал имеет пониженную проницаемость, а открытый - повышенную

3. Инактивация - это способность ионного канала через некоторое время после своего открытия автоматически понижать свою проницаемость даже в том случае, когда открывший их активирующий фактор продолжает действовать.

4. Блокировка - это способность ионного канала под действием веществ-блокаторов фиксировать какое-то одно своё состояние и не реагировать на обычные управляющие воздействия. В таком состоянии канал просто перестаёт давать ответы на управляющие воздействия. Блокировку вызывают вещества-блокаторы, которые могут называться антагонистами, блокаторами или литиками.

5. Пластичность - это способность ИК изменять свои свойства, свои характеристики. Наиболее распространённый механизм, обеспечивающий пластичность - это фосфорилирование аминокислот канальных белков с внутренней стороны мембраны ферментами-протеинкиназами. К канальным белкам присоединяются фосфорные остатки от АТФ или ГТФ - и канал меняет свои свойства.

Функции ионных каналов

Главная функция ионного канала - обеспечивать управляемое перемещение ионов через мембрану

В зависимости от проходящих через них ионов ионные каналы подразделяют на натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные, протонные (водородные).

Функции ионных каналов

1. Регуляция водного обмена клетки

2. Регуляция pH

3. Регуляция ионного обмена (обмен солей): изменение внутриклеточного ионного состава и концентрации.

4. Создание и изменение мембранных потенциалов: потенциал покоя; в возбудимых клетках - локальные потенциалы, потенциал действия.

5. Проведение возбуждения в возбудимых клетках: обеспечение движения нервных импульсов.

6. Трансдукция в сенсорных рецепторах: преобразование раздражения (стимула) в возбуждение.

7. Управление активностью клетки: за счёт обеспечения потоков вторичного мессенджера - Са 2+.

Функциональные состояния ионных каналов

1. Открытое. Канал открыт и через него происходит перемещение ионов.

2.Закрытое. Канал закрыт и ионы не проходят через него.

3. Активированное. Канал может выполнять свои функции, т.е. открываться и закрываться под действием его регуляторов (управляющих веществ или электрических потенциалов).

4. Инактивированное. Канал не может выполнять свои функции, т.е. открываться и закрываться, он "фиксируется" в каком-то одном состоянии.

5. Блокированное. Канал перекрыт, инактивирован веществом-антагонистом (блокатором), занявшем место управляющего вещества.

6. Модулированное (фосфорилированное). Канал изменяет свои обычные свойства под действием фосфорилирования - присоединения к какому-то его участку фосфатного остатка.

Виды ионных каналов согласно функциональной классификации:

1) неуправляемые постоянно пропускают через себя ионы калия,

2) потенциал-активируемые открываются при деполяризации и начинают в этих условиях пропускать через себя в клетку ионы натрия (в постсинаптических окончаниях и нервных отростках) или же ионы кальция (в пресинаптических окончаниях или рецепторных клетках),

3) лиганд-зависимые открываются под действием медиатора и начинают пропускать через себя в клетку ионы натрия, что вызывает деполяризацию в виде возбуждающего постсинаптического потенциала

4) протон-активируемые находятся в сенсорных рецепторах (рецепторных клетках или рецепторных нервных окончаниях) и открываются под действием стимула (раздражителя), начиная пропускать через себя ионы натрия, что вызывает деполяризацию в виде рецепторного потенциала.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки.

Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких доменов.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.

При связывании гормона с доменов узнавания, образуется комплекс, который "передает" сигнал от первичного посредника вторичному. Вторичными посредниками, как и в GPCR-рецепторах, могут являться цАМФ, цГМФ, NO и Ca+2

Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов.

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК.

Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE обеспечивает центральный домен рецептора. Этот домен содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 "цинковых пальца". В каждом "цинковом пальце" атом цинка связан с 4 остатками цистеина

В структуре одного "цинкового пальца" имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй "цинковый палец" содержит последовательность аминокислот, участвующую в димеризации рецепторов. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определённой последовательностью нуклеотидрв в промоторной части ДНК приводит к активации транскрипции.

Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. В отсутствие гормонов соответствующие рецепторы ингибируют экспрессию генов. Напротив, взаимодействие с гормоном превращает их в активаторы транскрипции.

Рецептор тирозинкиназы

Данная группа рецепторов опосредует сигнал от ряда эндогенных веществ, включающих инсулин, эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor - PDGF)- Эти рецепторы сформированы одной полипептидной цепью, которая пронизывает цитоплазматическую мембрану, образуя три домена: лиганд-связываюший экстрацеллюлярный, трансмембранный и интрацеллюлярный, который содержит участок, обеспечивающий ферментативную активность. Некоторые из этих рецепторов, например инсулиновый, существуют в виде димеров из двух рецепторов, сопряженных друг с другом нековалентными связями. Другие, такие, как EGF-рецептор, существуют внутри мембраны в единичной форме и образуют димер в ответ на присоединение лиганда к каждой субъединице. В любом случае связывание фактора роста с рецептором приводит к аллостерической активации тирозинкиназной активности в цитоплазматическом домене рецептора.

Первый шаг в этой активации включает перекрестное фосфорилирование множественных остатков тирозина двух рецепторных субъединиц внутри интрацеллюлярного домена. Это автофосформатирование действует как сигнал к связыванию других внутриклеточных белков, тирозиновые остатки которых фосфорилируются рецептором и таким образом активируются. Специфичность клеточного ответа детерминируется специфичными для данной клетки комбинациями белков, которые присоединяются к рецепторам факторов роста.

В последнее время большое количество белков, присоединяющихся к активированным рецепторам факторов роста, было идентифицировано. Имея различную структуру, эти белки включают два консервативных домена, известных как SH2 и SH3 (Sre homology region). Впервые они были выявлены в протоонкогене, названном Sre-белок, отсюда и название; SН 2-домены распознают фосфотирозины на рецепторах факторов роста, функции SНЗ-доменов пока не ясны.

Характеристика белков, содержащих SH2- и SНЗ-домены, является сегодня предметом многих исследований. Роль некоторых из них показана. Например, одним из механизмов, которым факторы роста регулируют клеточный рост и дифференцировку, является активация каскада протеинкиназ, известных как митогенактивируемые протеинкиназы (mitogen activated protein kinas - MAP kinase pathway). Активация этого пути инициируется фосфорилированием тирозинов белка Grb2, содержащего SH2 и SНЗ-домены. SH3-домен на Grb2 присоединяет другой белок, известный как mSOS, и совместно комплекс Grb2/ mSOS активирует Ras, мономерный G-белок. Ras имеет структуру, аналогичную б-субъединице G-белков, которая взаимодействует с 7-трансмембранными (сопряженными с G-белками) рецепторами и активируется и инактивируется сходными механизмами. Отсюда взаимодействие Ras с Grb2/mSOS ускоряет обмен ГДФ на ГТФ на Ras, стимулируя его активацию.

Следующий шаг в этом каскаде включает, по-видимому, активацию Ras серин/треонинкиназы, известную как Raf, которая затем активирует фосфорилированием другую киназу, МЕК (известную как МАР-киназная киназа), которая в свою очередь фосфорилирует МАР-киназу, которая способна проходить через ядерную мембрану, и в ядре она фосфорилирует различные факторы транскрипции. Возникающие изменения транскрипции гена инициируют процессы пролиферации или дифференцировки.

Другие белки, взаимодействующие с рецепторами факторов роста, способны регулировать внутриклеточные вторичные мессенджеры. Например, члены семейства фосфолипазы с-у, которые регулируют уровень внутриклеточного IP3 и диацилглицерола, как и семейство PLC-P, рассмотренные выше, содержат SH2- и SН 3-домены и могут быть активированы тирозинкиназными рецепторами. Пока из рецепторов факторов роста только инсулиновые используются как фармакологические мишени у больных диабетом. Однако роль этих рецепторов в клеточном росте, неконтролируемое проведение через них сигналов при воспалительных и неопластических заболеваниях определяют большой интерес к разработке блокирующих их активность агентов.

Например, мутантные Ras-белки были обнаружены более чем в 30 % опухолей человека, поэтому в настоящее время в качестве препаратов лечения опухолей разрабатываются вещества, способные ингибировать мутантные белки Ras и другие в МАР-киназном пути.

GPCR-рецепторы