Структурно-функциональная организация наследственного материала

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекция 1. Структурно-функциональная организация наследственного материала и его реализация в признак

Основоположники молекулярной генетики

Кольцов Николай Константинович

Вавилов Николай Иванович

Тимофеев-Ресовский Николай Владимирович

Закон гомологических рядов Вавилова: сходные организмы имеют сходные мутации.

Официальная дата появления генетики 1900 г - переоткрытие законов Менделя, де Фриза, Корренса, Чермака

После повторного открытия законов Менделя началось интенсивное исследование наследственности. Наука получила название, менделеевскую единицу наследственности стали называть геном (Гансен, 1909 г).

1911 г - Т. Морган, Бриднес, Стертевант

В начале 20 века генетика в СССР развивалась

Советский ученый Андрей Николаевич Белозерский впервые доказал, что в состав хромосом входит ДНК.

Филиппов, Георгий Адамович Надсон получили искусственные мутации

Вавилов установил, что у родственных организмов возникают схожие мутации

Н. К. Кольцов, Четвериков изучали механизмы возникновения мутаций.

Н. К. Кольцов 1927 г выдвинул гипотезу о матричном синтезе молекул жизни: «переносчиком наследственной информации являются биополимерные молекулы»

Н. В. Тимофеев-Ресовский считал: ген - материальная частица

Этапы развития генетики:

1) Мендель (организменный уровень)

2) Т. Морган (клеточный уровень)

3) Молекулярный уровень - современность.

Несмотря на усиленное развитие, основная концепция (концепция гена) оставалась лишенной материального содержания.

1869 г Мишер выделил нуклеиновые кислоты. Это послужило мощным стимулом к изучению их строения и химического состава.

1951 г американский биохимик Эдвин Чаргафф впервые проанализировал нуклеотидный состав нуклеиновых кислот.

На основании проделанной работы современная молекулярная биология считает, что ДНК состоит из 4х азотистых оснований, углевода - дезоксирибозы и остатка фосфорной кислоты.

Тимин и цитозин относятся к классу пиримидиновых оснований. Аденин и гуанин - пуриновые основания.

Такое разделение связано с особенностью структур:

· Первичная - порядок расположения нуклеотидов

· Вторичная - водородная и ковалентная связь

· Третичная - молекула ДНК в гистонах (белках)

Отдельные основания связаны углеводно-фосфадными связями (прочная ковалентная связь)

Детальное устройство молекул ДНК стало понятно через 90 лет после открытия.

24 апреля 1953 года в английском журнале «Nature» было опубликовано письмо молодых ученых Дж. Уотсона (биохимик) и Ф. Крика. 900 слов: «Мы хотели бы предложить свои соображения по поводу структуры ДНК. Эта структура имеет новые свойства, которые представляют биологический интерес».

Человек - открытая термодинамическая система.

1951 г. Неаполь, Дж. Уотсон встретился с англичанином Моррисом Уилкинсом - нобелевские лауреаты!!!

Уилкинсон с коллегой Розалиндой Франклин проводил в Кембридже рентгено - структурный анализ ДНК и определил, что молекула скорее всего спираль. Уотсон переехал в Кембридж, в лабораторию Перутся (???), где познакомился с Ф. Криком. Они совместными усилиями пытались понять, как утроена ДНК. В распоряжении исследователей были фото, рентгеноструктуры анализа, полученного Р. Франклин.

Эдвин Чаргафф сформулировал правило, согласно которому в ДНК число А=Т, Ц=Г. Согласно «научной фантазии» Дж. Уотсона и Ф. Крика молекула ДНК должна состоять из 2х гигантских полимерных цепочек, звенья каждого полимера состоят из нуклеотидов. Нуклеотид состоит из углевода (дезоксирибоза), остатка фосфорной кислоты и азотистых оснований. Последовательность звеньев любая, но связана с последовательностью другой цепочки. Две полимерные цепи закручиваются в правильную двойную спираль, удерживающуюся водородными связями. Последовательность звеньев - первичная структура. Двойная спираль - вторичная структура.

Нилс Бор (физик, открыл строение атома): «здесь, в Кембридже, произошло быть может, самое выдающееся после книги Дарвина событие в биологии. Уотсон и Крик раскрыли структуру гена» Дельбрук - Бору.

С. Дали: «открытие молекулы ДНК является для меня доказательством Бога»

В историческом масштабе открытие ДНК сопоставимо с открытием структуры атома (появление квантовой физики). Открытие ДНК привело к появлению молекулярной биологии.

Диаметр - 2 нм. Расстояние между парами оснований 0,34 нм. 1 поворот спирали - 10 пар оснований. Последовательность пар нуклеотидов ДНК не регулярна, но пары уложены в молекуле как в кристалле. Число отдельных молекул ДНК = числу хромосом. Длина такой молекулы в наибольшем размере = 8 см. Геном -- длина всех молекул ДНК во всех хромосомах 1 клетки = 2м.

Длина молекул ДНК в миллиарды раз больше толщины. Организм взрослого человека состоит из 5*, общая длина всех молекул ДНК в организме = км

Измерение размера генома проводится в дальтонах, пара нуклеотидов (п.н.) или пикограммы (п.г.) в гаплоидном геноме человека ?3,2 п.н. ?3,5 п.г.

ДНК составляет 1% веса клетки

После установления химического строения и пространственной структуры ДНК, дальнейшие усилия были направлены на выяснение особенностей кодирования генетической информации.

Одним из первых разобрался русский физик Георгий Гамов. Узнав, что ДНК содержит 4 азотистых основания, решил разложить «пасьянс», с целью понять устройство генетического кода.

-- 1 аминокислота в белке кодируется тройкой нуклеотидов.

--код не может быть двоичным.

Репликация ДНК

ДНК воспроизводится при каждом клеточном делении клетки. Экспериментально доказано, что одновременно с делением клетки, ДНК снимает с себя точные копии в процессе репликации. Во время клеточного деления водородные связи разрушаются, нити разделяются и на каждой строится точная копия.

Нуклеотид без дезоксирибозы - нуклеозил.

Идея матричного синтеза - Н. Кольцов.

В результате молекула ДНК редуплицируется и в каждой клетке оказывается по 1 полной копии. Реальный механизм редупликации изучен не полностью, особенно про человека. В каждой хромосоме ДНК самовоспроизводится отдельными кусочками -- репликонами (фрагмент оказания). Средний размер ?30 мкм, тем самым в составе генома человека должно быть более 50 тысяч репликонов, которые синтезируются в среде как независимые организмы. Это имеет глубокий биологический смысл. Если бы каждая из молекул ДНК самовоспроизводилась от начала до конца при скорости 0,5 мкм/м, то у хромосомы длиной 7-8 см репликация заняла бы 140 тысяч минут (?3 месяца).благодаря полирепликационному строению весь процесс длится около 12 ч.

про иРНК

Экзоны интроны

Сшиваются в иРНК вырезаются

Выходит в цитоплазму>мРНК

тРНК

рРНК

вРНК (вирусная)

Трансформация -- изменение наследственной информации бактериальной клетки, под действием чужеродной ДНК. (Гриффитс 1928г)

Пневмококки живые и мертвые вместе приводят к гибели

Трандукция - перенос вирусами фрагментов ДНК от клеток - доноров, к клеткам - реципиентам. (Дж. Ледерберг, М. Зиндер, 1952 г.)

Трансфекция - инфицирующая активность изолирующей нуклеиновой кислоты вирусов.

Коэффициент видовой специфичности =const (Белозерский).

Человек = 1,53

Основные черты ДНК:

1. 2 полинуклеотидные цепи, образующие двойную спираль

2. Мономером является нуклеотид

3. Нуклеотид располагается в плоскости, перпендикулярной оси симметрии

4. Соединяются нуклеотиды ковалентными связями остатков фосфорной кислоты

5. Наращивание полинуклеотидной цепи только на одном конце (свободный гидроксил 3х. начало цепи 5) цепи ДНК - антипараллельный.

6. Водородные связи между азотистыми основаниями

7. Структуры: третичная: диаметр 2 нм, между витками 3,4 нм

иРНК образуется в ядре после транскрипции.

тРНК 80-100 нуклеотидов. Ф-я: перенос аминокислот к месте синтеза белка в цитоплазме ?10%

Лекция 2. Генный уровень организации наследственного материала

Согласно современному представлению, ген -- единица генетического материала, которая передается по наследству от родителей к потомству и может быть обнаружена в эксперименте по ее способности мутировать в различные состояния, рекомбинировать с другими такими же единицами и функционировать, наделяя организм какими-либо конкретными свойствами.

Совокупность генов в организме называется геномом.

ПРОГРАММА ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА (окончена в 2003 году)

ПГЧ -- наиболее яркое достижение науки 20-21 веков. Выполнение данной программы -- самое великое открытие на пороге 21 века. На впечатляющие и конкретные результаты стремительного прогресса в секвенировании (определение первичной последовательности ДНК) генома человека 17.11.1999 указал президент США Билл Клинтон.

Расшифровка первичной структуры ДНК человека - итог многолетней работы в сообществе ученых, объединенных программой. Вдохновитель и инициатор программы - Джеймс Уотсон. С 1996 года по 3003 г программой руководил Френсис Колинз.

Разделы программы выполнены в ведущих научных центрах Великобритании, Франции и Японии. В развитии отечественной программы большая роль принадлежала биохимику Баеву. 200г. Ванкувер (Канада) Крейг Вентер впервые сообщил о завершении сиквенса (результат секвенирования) генома человека.

Секвенирование 1/3 генома человека было завершено в 2001 г., а всего генома - в 2003.

В настоящее время в мире секвенируется до 10 млн полинуклеотидных оснований. Размер генома человека 3 млн, средний размер 1 гена - 30 тыс полинуклеотидных оснований.

Ген (в геноме человека) -- единица транскрипции, которая может быть транслирована в 1 или несколько аминокислотных последовательностей, дает возможность сделать более точные подсчеты количества генов у человека ?60-70 тыс, из ни «гены домашнего хозяйства» - 14 тыс, транскрибируемая часть генома - 20 тыс.

В настоящее время картировано более 30 тыс фрагментов экспрессирующих генов, идентифицировано 11 тыс, из которых 6 тыс картировано на хромосомах. Идентифицированы, клонированы и исследуются гены практически всех наиболее частых (ок. 330) и 170 генов более редких наследственных болезней.

Одновременное секвенирование многих небольших отрезков ДНК с последующей компьютерной обработкой данных позволило трижды просеквенировать геном одного человека.

На геномных картах четко локализованы и просеквенированы более 50 тыс. котортких фрагментов ДНК, наличие которых открывает широкие возможности для картирования новых генов, в т.ч. генов, ответственных за мультифакториальные заболевания (сердечно-сосудистые, нервно-психич, опухоли и т.д.)

Геномы всех людей (искл. Однояйцевые близнецы) различны. Выражены популяционно-этнические, индивидуальные различия геномов, как в их смысловой части (экзон), так и в некодируемых частях (интрон), обусловленные различными мутациями, приводящим к генетическому полиморфизму. Есть основания предполагать, что компьютерный анализ геномов позволит создать периодическую систему геномов.

Основная задача

Секвенирование всего генома - определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК.

Ген (1909 г В. Иогансен) - элементарная материальная единица

30е годы (Н. В. Тимофеев-Ресовский и Дельбрук) определили площадь гена окраски глаз у дрозофилы.

1935 г. Н. В. Тимофеев-Ресовский, Цеммер, Дельбрук. Дана трактовка гена с позиции квантовой механики (основа для определения структуры ДНК)

1944 г. Эйвери, Макклиот, Маккарти: установлено, что «веществом гена служит ДНК» (в 1927 г. предложено Кольцовым)

Опыт Тимофеева-Ресовского определил площадь окраски глаз у дрозофилы. красные и белые глаза, воздействовал радиацией. попадал на участок гена - глаза красные, нет - белые.

50е г. Дж. Бидл !!Нобелевская премия!! И Эд. Татум под термином «ген» стали принимать фрагмент ДНК, ответственный за синтез одного белка (1 ген - 1 энзим(фермент)). Так в генетике ген - картируемый на хромосоме локус, ответственный за тот или иной фенотипический признак.

Инге - Вечтомов 1998 г.

В молекулярной биологии ген - ассоциированный фрагмент ДНК, соответствующий определенной единице транскрипции (Берг, Сингер 1998 г.)

Классификация генов:

v РНК-кодирующие гены:

Ш тРНК, рРНК, мяРНК (малоядерная)

Ш Регуляторная РНК

v Протеин - кодирующие гены

Ш Гены «домашнего хозяйства»

Ш Гены терминальной дифференцировки

Ш Транскрипционные факторы SRY (ген самцовости, определяет мужской пол)

v Митохондриальные гены

РНК-кодирующие гены:

Либо определяют синтез РНК, необходимый для обеспечения процессов сплайсинга, синтеза рибосом и процессов трансляции.

РНК-кодирующие гены дают информацию для синтеза молекул РНК (тРНК, рРНК, иРНК), обладающих регуляторным действием, т.е. влияющих на функции других генов. Например, РНК для выключения или инактивации одной Х-хромосом у женщин.

Протеин-кодирующие гены:

Гены, кодирующие белки по своей структуре и функциям разделенные на «гены домашнего хозяйства», или гены жизнеобеспечения клетки.

Имеются гены специфических функций, т.е. гены терминальной дифференцировки, они кодируют белки, характерные для дифференцируемой ткани и определяющие ее основные функции (гемоглобин, мышечные белки и т.д.)

В последнее время выделяют гены особых ядерных белков, названных транскрипционными факторами. Имея небольшие размеры эти гены характеризуются высококонсервативными последовательностями, белковые продукты которых способны соединяться с регуляторными областями ДНК многих структурных генов, вызывая репрессию или активацию (SRY). Синдром Морриса: на вид женщина, с одной стороны - яичник, с другой - яичко.

Митохондриальные гены:

?95% ДНК находятся в ядре каждой клетки организма; 5% сосредоточены в митохондриях (?1000 митохондрий на 1 клетку). Двумембранный органоид, отвечает за дыхание и энергетические процессы.

Митохондриальная ДНК передается ребенку по материнской линии (интеллект, внешность, биоэнергетическая активность). В оплодотворенных и делящихся яйцеклетках число митохондрий увеличивается и количество мДНК значительно выше. мДНК -- двуцепочечные кольцевые молекулы меньшего размера по сравнению с яДНК. Особенность мДНК -- отсутствие связей с гистонами (Альцгеймер, Паркинсон, миопатия, молочно-кислый ацитоз).

Гены, кодирующие яРНК:

Малые яРНК помогают удалять интроны из проматричной РНК. Этот процесс осуществляется таким образом, что следующие друг за другом экзоны никогда физически не разобщаются, они соединяются между собой с помощью молекул малых яРНК.

Правильный диагноз -- половина лечения

Знание структуры генома человека дает возможность безошибочно ставить диагноз многих тяжелых заболеваний. При этом врачу не обязательно видеть пациента, нужно лишь прочитать определенный участок его ДНК, выделенный из нескольких клеток человеческого тела. Согласно статистике в РФ рождается около 60 тысяч детей с ВПР (внутренними пороками развития).

На сегодняшний день в Японии все новорожденные проходят тест на 11 генетических заболеваний, в США -- 7, в РФ -- 2 (фенилкетонурия, гипотериоз(недостаток йода)).

Генетический анализ помогает распознать заболевания, даже когда плод в утробе матери. Многие родители могут пройти тестирование (молекулярный анализ ДНК). Этот анализ позволяет предсказать, будет ли плод страдать тем или иным наследственным заболеванием.

Сверхранняя диагностика рождения здорового ребенка в семье больных болезнью Альцгеймера. В искусственных условиях оплодотворили яйцеклетку. В 15 зиготах провели проверку. В большинстве зигот обнаружили смертельную комбинацию генов, 1 зигота здорова. Ее «использовала» мать, родив здорового ребенка.

Первым практическим результатом реализации ПГЧ стало появление принципиальных подходов к диагностике и лечению моногенных заболеваний.

Генная диагностика ненаследственных заболеваний, злокачественных новообразований. Выявлено более 10 генов (наз. прогностическими молекулярными (генными) маркерами) экспрессия или гиперэкспрессия которых служит неблагоприятным признаком развития рака молочной железы. В развитых странах используется микрочип (меньше ручных часов), способный определить само начало опухоли.

Генетический полиморфизм

Вариабельность - разнообразие геномов человека.

Л. Кавалли-Сфорц - организовали программу.

Ген. Полиморфизм -- наличие на молекулярном уровне небольших отклонений в нуклеотидных последовательностях, позволяющие особи выживать.

Механизмы:

· Молекулярный уровень - ДНК изменяется в экзонах структурных генов (5-10% генома)

· Чаще затрагивает интроны (90-95%)

· Каждый родительский геном в зиготе несет много изменений первичной структуры нуклеотидов.

Виды:

- Качественный (однонуклеатидные замены. Встречаются через 300-400 нуклеотидов)

- Количественный (вариации числа тандемных повторов 1,2,3,4… нуклеотидов в интронах. ЦАГ - глутаминовая кислота(экзон-искл.) менее 1% (в отличие от мутаций), не подвергается естественному отбору, не может предрасполагать или препятствовать появлению заболевания)

Генетический груз

Арефьев, Лисовенко 1995 г -- часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, попадающих по действие естественного отбора.

В РФ ?5,5% (1% - моногенные, 3-4% мультифакториальные заболевания)



Лекция 3. Хромосомный и геномный уровни организации наследственного материала

Хромосома - надмолекулярный уровень (!)

Хромосома - ДНК, упакованная гистонами

Генетический материал эукариот имеет сложную надмолекулярную организацию, структурными компонентами является хромосома. Термин был введен в 1888 году Валдейром. Хромосомы эукариот составляют собой нуклеопротеиды. Структурной основой служит комплекс ДНК-гистон (Кольцов, 1927). «В основе каждой хромосомы лежит тончайшая нить, которая представляет собой спиральный ряд огромных генетических молекул - генов, или является одной гигантской молекулой»

Из 2х компонентов хромосом ДНК отличает стабильностью в пределах жизни клетки и генетической непрерывностью при размножении клеток.

Гистоны в нуклеопротеидах постоянно обновляются; ДНК связаны с гистонами ионными связями. Как правило, количество ДНК на клетку для организмов одного вида - постоянная величина. Каждая из хромосом имеет индивидуальную форму и генетическое содержание, сохраняя всю полноту свойственной генетической информации, хромосомы меняют длину при прохождении клеточного цикла. Максимально вытянуты в интерфазе, максимально сокращены путем специальной укладки и специализированной нуклеопротеидной нити на основе действия химических связей между ДНК и белками.

Реально хромосома представляет гигантскую нить с огромной функциональной поверхностью.

Сасакий и Норман выделили деспирализованную интерфазную хромосому из клеточного ядра человека (7,5 см). Передать такую нить в условиях клеточного деления в дочернюю клетку невозможно. Хромосома должна принять форму и размер, чтобы в виде хроматиды перейти от исходной клетки к дочерней. В результате упаковки и спирализации самая крупная хромосома в кариотипе человека =6,5 мкм. Происходит уменьшение длины хромосомы в 10 тысяч раз.

Структура метафазной хромосомы

Хромосомы - удлиненные палочковидные структуры, имеющие 2 плеча, на концах которых располагаются теломеры (концевые участки)

Аломников 1928 -- роль теломеры

Центромера (первичная перетяжка) в зависимости от расположения разделяется на:

1) Метацентрические (равные плечи)

2) Акроцентрические (1 очень короткое)

3) Субметацентрические (1 плечо длинное, другое более короткое)

4) Телоцентрические (1 плечо отсутствует)

5) Спутничные (первичная и вторичная перетяжка -- ядрышковый анализатор)

В хромосоме выделили эухроматин и гетерохроматин.

Участки эухроматина плохо воспринимают красители, деспирализованы (информация не списывается)

Изменение структуры ДНК эухроматинового участка ведет к появлению новых форм генетической информации>новых признаков.

(участки, которые не функционируют)

Значение гетерохроматина (всегда окрашивается, максимально спирализован) не выяснено.

Парность хромосом (23 пары), парные хромосомы (гомологи) имеют одинаковое число генов. Сущность правила парности: при образовании зиготы один гомолог от отца, другой от матери (в Y-хромосоме 100 генов). С применением методов дифференцированного окрашивания установлено, что каждая пара хромосом характеризуется уникальным набором генов, величиной, строением(индивидуальностью).

Большое значение для нормальной жизнедеятельности клетки имеет ауторепродукция хромосом (самовоспроизведение)

Учение об индивид. Хромосом было основано Навашиным и Левицким.

Классификация хромосом

неоднократно уточнялась на международных совещаниях

Денвер 1960

Лондон 1963

Чикаго 1966

Париж 1971

Денвер, Лондон, Чикаго: Хромосомы располагаются в порядке уменьшения длины. Разделены на 7 групп (A -- G), пары хромосом пронумерованы арабскими цифрами. Данная классификация используется для унифицированной системы описания кариотипа человека в норме и патологии.

Характеристика хромосом человека (ПГЧ)

- Группа А 1-3 пара -- самые крупные. 1,3 -- метацентрические, 2 -- субметацентрические. Полные трисомии и моносомии этой группы несовместимы с жизнью (ведут к спонтанному аборту). Нарушение структуры хромосом, уменьшение плеча и образование общекольцевых хромосом.

1 хромосома: 10% генома человека, число генов=3000, 160 генов связаны с болезнью Альцгеймера, рак протоков молочной железы, рак простаты, атеросклероз.

2 хром.: меньше генов, мутации вызывают: диабет, рак прямой кишки, ожирение, болезнь Паркинсона, дистрофию мышц конечностей

3 хромосома: гены связаны более 90 разл. заболев: кардиомиопатия, рак прямой кишки, миелоидный лейкоз.

- Группа В: 2 пары крупных субметацентрических хром. Нарушение структуры 4, 5 хром. (делеция - выпадение участка) приводит к синдрому Вольфа-Хишкорна и синдрому кошачьего крика

4 хром.: фенилкетонурия, болезнь Паркинсона, алкоголизм

5 хром.: анемия, дистрофия роговицы, остраялейкемия, дистрофия, астма.

- Группа С: 6-12 пары. Х-хромосома. субметацентрические, средних размеров. Х-хром сходна с 6-7 хромосомными парами (определяет пол). Синдром Шерешевского-Тернера, моносомия, трисомия по Х-хром.

6 хром.: диабет, спиноцеребральная атрофия, гемолитическая анемия, лейкемия, тромбофилия, болезнь Паркинсона, чувствительность к туберкулезу.

7 хром.: рак прямой кишки, кистозный фиброз, вялая кожа, карликовость, панкреатит, болезнь коронарной артерии

8 хром.: число генов небольшое: хондросаркома, эпилепсия, восприимчивость к атеросклерозу.

9 хром.: альбинизм, галактоземия, меланома, гистония, карцинома базальных клеток

10 хром.: кардиомиопатия, почечная гиперплозия, лейкемия, аденокартинома простаты, шизинцефалия

11 хром.: альбинизм, рак груди, рак мочевого пузыря, рак простаты, глухота, острый комбинированный иммунодефицит, мужское бесплодие, талассемия, серповидно-клеточная анемия, остеопороз.

12 хром.: гены распределены неравномерно. Инфизема, липома, задержка роста, фенилкетонурия

Х-хром.: женская половая хром. Генов немного, но связан: рак груди, простаты, эпилепсия, кардиомиопатия, гемофелия, ихтиоз, мукополисахароидоз

- Группа D: акроцентрические, средних размеров. 13-15. Характерны нарушения структуры илиизменение количества. Н-р синдром Патау (трисомия 13 хром.)

13 хром.: секвенирована недостаточно. Рак мочевого пузыря, глухота, недостаточная свертываемость крови, мышечная дистрофия,болезнь Вильсона

14 хром.: гены, важные для работы иммунной системы. Ранняя форма болезни Альцгеймера

15 хром.: секвенирована не полностью

- Группа Е: 16-18 пары. Средних размеров

16-17 хром. - метацентрич., 18 - акроцентрическая. Синдром Эдвардса (трисомия 18)

- Группа F: 19-20 хром. Мелкие, метацентрич, не различимы между собой

19 хром.: наиболее богата ГЦ-парами нуклеотидов. Имеет последовательности на 16 и других хром. Человека (если на 16 хром. Есть мутация, болезнь с 19 тоже проявится). Рак прямой кишки, атеросклероз коронарной артерии,сахарный диабет, лейкемия, кардиомиопатия

20 хром.: 2% генома человека. От ожирения, экземы до слабоумия и катаракты.

- Группа G: 21-22 самые мелкие акроцентрические хром., Y хром.

21 хром.: 200 генов, участок, соединенный млрд. пар нуклеотидов. При наличии 3х копий - болезнь Дауна

22 хром.: описана первой 1999 г. 500 генов, около 160 показывают гомологию с генами мыши. 27 заболеваний при нарушении в 22 хромосоме: рак, предрасположенность к шизофрении, болезнь Паркинсона, аномалии сердца и НС, филодельфийская хромосома (образована в результате трансплантации между 9 и 22 хромосомами), трисомия вызывает синдром кошачьего глаза, атрезию ануса. Трисомия - вторая причина выкидыша

Y-хром.: соединяются 100 генов, скорость мутации в 4 раза выше, чем в Х-хромосоме. Основной ген - ген самцовости SRY (кодирует белок, который включает вработу многие гены других хромосом, вызывает каскад биохимических реакция, конечный результат - образование яичек. Самый консервативный ген внутри вида). Случаи, когда в клетках имеется 2 (или 3) копии Y-хром., >асоциальное поведение, различные психологические нарушения. У 36% больных гонадальный дизгенез, синдром клеток сиртолли.

Парижская конференция 1971

Исправлены недостатки классификации

Классификация рассматривает каждую хромосому в отдельности. При обработке хромосом специальными красителями во флюорисцентном микроскопе видно, что каждая хром. содержит только ей свойственную последовательность полос эухроматина и гетерохроматина. Это позволяет точно идентифицировать структуры и расположение генов.

Т. Морган и его ученики 1933

Нобелевская премия за хромосомную теорию наследственности

Лекция 4. Воспроизведение на молекулярном и клеточном уровнях

ДНК - периодический кристалл (много атомов N2 с неспаренной электронной парой > донор электронов)

Актуальность определяется тем, что современные данные по структуре ДНК в ПГЧ является основой передачи наследственной информации. Центральным явлением в процессе воспроизведения живого является ауторепродукция ДНК, хромосом, эписом и плазмид. Эти явления направлены на то, чтобы все дочерние клетки получили всю полноту генетической информации. Для осуществления ауторепродукции необходимы синтетические процессы в цитоплазме, ведущие к образованию 4х типов нуклеотидов, необходимых ферментов для полимеризации полинуклеотидной цепи, источник энергии, наличие других внутриклеточных условий. Синтез молекул ДНК связан с затратой энергии > он не происходит при использовании простых нуклеотидов (не обеспечивает энергией). Эти нуклеотиды должны быть обогащены энергией, полученной путем фосфорилирования (присоединение к ним АТФ).

«о методе получения дочерней клетки из материнской ДНК» Уотсон и Крик. (на основании рентгенограммы) предложили полуконсервативный способ редупликации ДНК, учитывая строение молекулы ДНК.

При репликации происходит разрыв водородных связей и освобождение одноцепочных нуклеотидов ДНК. Каждая цепочка становится матрицей для синтеза новой комплементарной цепи ДНК. Необходимость разрыва водородных связей не осложняет схему репликации.

Редупликация ДНК осуществляется в 2 этапа:

Сначала цепи раскручиваются, затем каждая цепь действует как матрица, образуется 2 новые двуспиральные молекулы ДНК (теоретическое предположение Уотсона и Крика)

Экспериментальное подтверждение: Миссельсон и Сталь проводили опыты на ряде поколений клеток эшерени и колли.

Для синтеза ДНК ин витро необходимо 4 нуклеотида (с энергией), фермент ДНК -- полимераза и наличие высокополимерной ДНК-затравки.

ДНК-полимеразу обнаружил Артур Корнберг (Нобелевская премия, 1959?), но сама по себе ДНК-полимераза не может определять последовательность нуклеотидов, она способна обеспечить построение регуляторной углеводно-фосфатной части молекулы.

Фермент может функционировать только в присутствии ДНК-затравки, которая определяет расположение нуклеотидов в продукте синтеза.

Фрагмент ДНК от одной точки репликации до другой - репликон.

Спираль раскручивается и цепи отделяются друг от друга, происходит разрыв слабоводородных связей. Область расхождения цепей в зонах репликации называется репликационными вилками. В каждой такой области при участии фермента ДНК-полимеразы к освободившимся водородным связям присоединяются свободные нуклеозидтрифосфаты из нуклеоплазмы (содержат ядра). В опытах ин витро установлено, что комплементарные нити ДНК синтезируются в противоположном направлении и каждый тип природной ДНК имеет уникальную динуклеотидную последовательность, предопределяемую.

Одна из 2х репликационных дочерних цепей реплицируется непрерывно, синтерз идет быстрей -- лидирующая цепь.

Синтез другой цепи идет медленней, т.к. она собирается из отдельных фрагментов -- запаздывающая

1970 -- выделена первая рестриктаза

1978 -- Нобелевская премия Наттансу, Смитту и Апперу(?)

Вейс и Рихардсон открыли фермент ДНК-лигазу

Рестриктаза -- фермент, который может разрезать полинуклеотидную цепочку на отдельные фрагменты (фрагменты оказаки)

Репликация яДНК происходит в синтетический период интерфазы. Ауторепродукция хромосом и последующее деление клеток направлено на то, чтобы дочерние клетки получили всю полноту генетической информации, имеющуюся в исходной родительской клетке.

Клеточный цикл -- многократное повторение последовательных событий, занимающее определенный отрезок времени (состоит из 3х стадий: интерфазы митоза и цитокинеза G1, S, G2 периоды)

И митоз и мейоз являются механизмами поддержания гомеостаза (способность организма сохранять равновесие своей внутренней среды в условии постоянно изменяющейся окружающей среды)

Здоровье поддерживается за счет всех компонентов внутренней среды организма. Дисгомеостаз проявляется в виде болезней. Причиной дисгомеостаза являются:

Усиление воздействия факторов среды

Ограниченные возможности врожденной нормы реакции (размах признака в зависимости от генотипа и факторов окружающей среды). Здоровье-гомеостаз.

А) здоровье поддерживается на основе генетически детерминированной нормы реакции, обеспечивающем гомеостаз при умеренном воздействии факторов среды.

Б) Болезнь обусловлена усиленным действием факторов среды, которые выходят за пределы возможной нормы реакции (дисгомеостаз)

В) болезнь обусловлена генетически низкой нормой реакции, при которой дисгомеостаз возникает при умеренных воздействиях факторов среды

Одним из механизмов нарушения гомеостаза является амитоз (почти всегда в старых, дегенерирующих клетках, не способных дать полноценные клетки). Амитоз в стареющих клетках и клетках злокачественных опухолей соответствует нарушению биосинтетических процессов - репликация, репарация ДНК, транскрипция, трансляция. Изменяется физико-химического свойства, хроматин ядер, состав цитоплазмы, структуры и функции органелл >угасание восстановления, наступает смерть.

Амитоз иногда встречается в норме (зародышевая оболочка Ж, молекул. Клетка яичника). «+» при регенерации тканей

С точки зрения цитогенетики, амитоз -- деление клеток, у которых в ядре в интерфазном состоянии нет конденсации хромосом и образования веретена деления, что приводит к появлению 2х новых клеток. Или ядро делится, или нет (образуются многоядерные клетки)

Многоядерные клетки

В норме: остеобласты, мегакариоциты и др.

Патологии клеток _________, туберкулез, онкология. Цитоплазма таких клеток содержит гранулы/вакуоли. Считают, что образование многоядерных клеток является следствием аномалий митоза после облучения или введения цитостатика.

Медицина представляет собой приложение биологии и биохимии к проблемам патологий человека, ее можно назвать биоинженерией

Созрела срочная необходимость коренного устранения генетического дефекта, вызывающго развитие наследственных болезней, онкологии. Должен быть тонкий генетический контроль.

Углубленное изучение структуры и функций ДНК играют большую роль по развитию методов тонкого генетического контроля в биологии и медицине.



Лекция 5. Особенности воспроизведения на организменном уровне

Особенность организма, размножающегося половым путем -- образование гамет.

Яйцеклетки и сперматозоиды образуются в результате последовательных клеточных делений митозом и мейозом.

Мейоз -- непрямое деление клетки, состоящее из 2х клеточных делений.

1 деление -- редукционное, 2 -- эквационное

Профаза I мейотического деления более длительная, чем митотическая профаза. Делится на несколько делений: лептонема, зигонема, пахинема, диплонема; каждая из которых обладает своими свойствами.

Лептонема выявлялась после интерфазного состояния хромосомы. Длиннее и тоньше хромосом в самой ранней профазе митоза. (стадия тонких нитей)

Зигонема -- тонкие нити конъюгируют между собой, образуя бивалент. Конъюгация отличается высокой точностью: осуществляется между точно соответствующими индивидуальными точками гомологов (зигонема - соединение нитей)

Соединение становится столь тесным, что трудно отличить отдельные хромосомы (пахинема - стадия толстых нитей)

Диплонема характеризуется потерей силы гомологического притяжения, возникают силы отталкивания > пары сестринских хроматид отделяются друг от друга. Образуются хиазмы (перекрест)

По мере протекания стадий диплонемы хромосомы становятся толще и короче. (в большей степени, чем в любой из стадий митоза) характерная черта -- спирализация, укладка нитей хромосом > утолщение и уложение нитей хромосом.

В ооцитах позвоночных процессы мейоза задерживаются на стадии диплонемы на длительное время. У девочки 5 месяца эмбрионального развития ооциты достигают стадии диплонемы и задерживаются в ней до овуляции. Т.о. деятельность диплонемы составляет от 12 до 50 лет (окончательный период овуляции).

Стадия диокинеза характеризуется максимальным укорочением диплотенных хромосом или максимальным повторным укорочением хромосом из диффузной стадии по окончании обр. веретено (исчезают ядра и ядерная мембрана)

Завершается профаза I

В метафазе I биваленты выстраиваются в экваториальной плоскости, образуя метафазную пластинку.

В анафазе митоза к полюсам расходятся сестринские хроматиды. В анафазе мейоза -- разделение бивалентов на гомологичные хромосомы, разведение их к противоположным полюсам

Без кроссинговера невозможно взаимодействие генов (особенно неаллельных)

ЖИЗНЬ -- СПОСОБ СУЩЕСТВОВАНИЯ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

С точки зрения генетики это событие обуславливает расхождение к разным полюсам аллельных генов, локализованных в разных гомологах (распределение случайно).

В телофазе-I расхождение гомологичных центромер и хроматид к противоположным полюсам клетки. Вокруг формируется ядерная мембрана, происходит цитокенез, число хромосом в 1 наборе вдвое меньше. Состоит из 2х хроматид за счет кроссинговера хроматиды не идентичны. Во 2м делении мейоза они расходятся.

Редупликация ДНК в мейозе происходит в ранней интерфазе.

За телофазой-I следует короткая интерфаза без S-периода, называемая интеркинезом (необходим для накопления АТФ и удвоения центриолей)

2 мейотическое деление по морфологии и последовательности не отличается от митотического.

Профаза-II: ядрышки, ядерные мембраны разрушаются, хроматиды укорачиваются и утолщаются, нити веретена деления делятся, хроматиды перпендикулярны этой нити.

Метафаза-II: центромеры ведут себя как двойные структуры. Организация веретена деления, выстраивание по экватору веретена

Анафаза-II: центромеры делятся, нити веретена растаскивают к противоположным полюсам. Центромеры тянут за собой отделившиеся хроматиды.

Телофаза-II: хромосомы деспирализуются, растягиваются, нити веретена плохо различимы, восруг ядра с n числом хромосом вновь образуется ядерная мембрана.

В результате деления из 1 материнской клетки образуются 4 дочерних клеток с разнородной генетической информацией в следствие случайности расхождения отцовской и материнской хромосом. Число комбинаций очень велико.

Мейоз состоит из 2х митотических делений, модифицируется за счет образования бивалентов и хиазм в n-I и отсутствием удвоения хромосом в интерфазе-II.

Смещение редупликации ДНК в интеркинезе!

Каждая хромосома в геноме гаметы может с равной вероятностью получить копию центромеры от + и >. > случайные ориентации бивалентов относительно веретена деления в интерфазе.

Мейоз и митоз -- непрямые деления клеток.

Сходства: касаются цитокенеза и механизмов, которыми хромосома и другие клеточные органеллы реплицируют и перемещаются в клетке.

Различия: на протяжении 2х последних делений, в мейозе-I синтез ДНК в ранней профазе деления мейоза.

Мейотические деления только в половых железах.

Клетки зачатков эпителия в гонадах претерпевают ряд последовательных мейотических и митотических делений.

Общими для гаметогенезов (ово- и сперматогенезов, у сперматогенеза + фаза формирования) являются фазы размножения, роста и созревания.

Многократные митотические деления клеток зачаткового эпителия семенных канальцев образуют большое количество сперматогоний (500 млрд.)

К началу периода полового созревания часть сперматогоний делятся митозом, часть переходят в зону роста (интерфаза). Клетки увеличиваютсяв 3 раза, образуются сперматоциты I порядка

В конце созревания сперматоциты I порядка претерпевают 2 митотических деления. Сначала формируются сперматоциты II порядка, затем 4 равноценных сперматиды, которые перемещаются в зону формирования и образуются сперматозоиды.

От пар слоя канальца до просвета между созревшими клетками располагаются клетки сертолли - опора, защита, питание.

Питательные вещества, кислород и выделение в кровь продуктов метаболизма проходят через клетки Сертолли. Они секретируют жидкость, с которой сперматозоиды проходят по канальцам.

Форма различна у различных животных. У человека сперматозоид можно пдразделить:

-акросома

-головка

-шейка

-промежуточный отдел

-хвост/жгутик

В головке -- ядро с гаплоидным набором хромосом. На головке акросома (ограничена мембраной - видоизмененный комплекс Гольджи с гидролитическими ферментами гиалуронедаза и другие сперманицины). В головке небольшое количество цитоплазмы (мтДНК только от матери)

Важное биологическое свойство сперматозоидов -- подвижность и способность к оплодотворению. Скорость =3 мм/мин. При движении огромное количество энергии субстрактам для осуществления биоэнергетических процессов - фруктоза, глюкоза, молочная кислота и ферменты.

Зрелые сперматозоиды «-» электронный заряд, что препятствует агглютинации. В ______________ эякуляте возможно > бесплодие

Обнаружены факты, свидетельствующие о важной роли аутоаллергии в развитии бесплодия. Сперматиды и сперматозоиды -- антигены для собственного организма. При нарушении барьера между кровью и содержимым семенных канальцев > аутоиммунный процесс > неподвижность и склеивание сперматозоидов.

В организме женщины сперматозоиды сохраняют подвижность в шейке матки до 48 часов. При замораживании в жидком азоте (-192С) сперматозоиды сохраняют оплодотворяющую способность.

Губительно действует формалин, фенол, соединения ртути, перманганата калия, сульфанил амиды, антибиотики.

К ионизирующим излучениям устойчивы (1000 гр), но ДНК мутирует.

Сперматогенез контролируется гипоталамо-гипофизарной системой.

На продукцию сперматогенеза влияют:

гормон надпочечников; щитовидная железа; семенные пузырьки; предстательная железа.

Строение сперматозоида направлено на то, чтобы достичь яйцеклетки и ориентировано определенным образом для успешного слияния.

Яйцеклетка принимает сигналы, если сперматозоид аномален > не оплодотворяется

2012 Нобелевская премия - белок GFCR

В отличие от сперматозоидов, яйцеклетка образуется в эмбриональном состоянии. При развитии плода клеточные зачатки эпителия делятся митозом > образование нескольких тысяч крупных овогоний. 400-500 овулируют. Во внутриутробном периоде зона размножения завершается. У новорожденной в первичных фолликулах овоциты I порядка. Зона роста значительно выражена (большой запас питательных веществ, крупный размер)

С началом полового созревания выход овоцита раз в 28 дней

Лекция 6. Изменчивость. Основы изменчивости. Онтогенез

Если бы организмы были сходны между собой, вопрос о наследственности мог не возникнуть. Порождение подобного подобным было бы естественным порядком вещей. Различия между организмами одного вида необходимы для изучения наследственности, служат для образования новых видов.

Мутации, порождающие эти различия поставляют «сырье» для взаимодействия наследственности с факторами внешней среды, тем самым обеспечивая возможность для изменчивости.

Мутации (ПГЧ) - внезапные, скачкообразные, непредсказуемые, дискретные изменения порядка расположения нуклеотидов в ДНК.

Внезапные мутации возникают редко. Полагают, что 1 из них произошла у английской королевы Виктории, хотя у ее предков гемофилии не было. Потомки унаследовали ген, обуславливающий это заболевание.

Мутации, будучи новыми молекулярными состояниями гена столь же стойки, как и гены, из которых они возникли > ауторепродукция мутаций передается потомкам в бесчисленном ряду поколений.

Место мутаций в любой точке гена называется сайтом. Разные сайты могут быть объединены и разъединены в одном гене.

Сущность локальных внутригенных изменений может быть сведена к 4 типам:

* замена пар оснований в молекуле ДНК

* делеция 1 пары или группы оснований

* вставка 1 пары или группы

* перестановка положения нуклеотидов внутри гена

Мутации, связанные с заменой пары комплементарных нуклеотидов в двуцепочечной молекуле ДНК на другую пару нуклеотидов, приводят к изменению структуры отдельных триплетов кодирующей нити молекулы. Эти мутации могут привести к миссенс-мутациям.

Замена 1 пары нуклеотидов может так изменить смысл триплета 3' - 5' нити ДНК, что приобретает способность кодировать другую аминокислоту.

В случае нонсенс-мутаций замена нуклеотидов в кодирующей части гена приводит к ограничению стоп-кодона (триплет, на котором прекращается трансляция и соответственно синтез белка на рибосомах в цитоплазме клетки).

В случае мисенс-мутаций возникает триплет, соответствующий кодону другой отличной от нормальной последовательности аминокислот, которая оказывается включена в полипептидную цепь мутантного белка.

Нонсенс: Точечные мутации в виде утраты или вставки 1 или 2 нуклеотидов, может приводить к сдвигу рамки считывания, преждевременно образуя стоп-кодон, останавливая трансляцию.

Точечные замены нуклеотидов на границе экзонно-интронных стыков могут нарушать процесс узнавания сигнальных последовательностей нуклеотидов, с соответствующей молекулой РНК и быть причиной нарушения сплайсинга (вырез интронов, сшивание экзонов). Н-р: муковисцидоз.

Сплайсинг мутации: наблюдается утрата соответствующего экзона или сохранение продукта транскрипции соседнего интрона. В обоих случаях структура вторичного РНК транскрипта и синтез-кодирующего ими белка нарушается.

генные мутации:

Делеция -, связанная с отсутствием фрагмента ДНК разной протяженности.

Дубликация - удвоение фрагмента ДНК

Транслокация - обмен фрагментами ДНК между разными генами и хромосомами.

ПГЧ - все мутации в хромосоме.

Часть таких мутаций вызывают ген. дисбаланс и приводит к серьезным нарушениямсинтеза белка; другие (инверсии, транслокации) обычно не сопровождаются приобретением ген. материала или его разрывами. Могут никак не проявляться в фенотипе (вести себя как типичная нейтральная мутация)

Отдельный тип представляющий «динамические» мутации, которые хар-ся нарастанием числа триплетных (и более протяженных) повторов в кодирующих или некодирующих частях гена.

Новый класс мутаций, как установлено характерен для полиморфной группы наследственных болезней («экспансии»). Увеличение числа повторов может по-разному сказываться на функ-х соответствующих генов. Н-р: нейродегенеративные заболевания, Хорея-Гентингтона, болезнь Кеннеди, б. Мачадо-Джозефа.

Нарастание числа кодонов ЦАГ ведет к синтезу белков с необычайно длинными ___________ трактами глютаминовой аминокислоты.

Такие белки обладают токсическим действием, вызывая избирательную гибель нервных клеток определенного типа.

При других наследственных заболеваниях: миотонической дистрофии, атоксии Фрейдриха (форма эпилепсии), повышение числа повторов (ГГГ; ЦТГ; ГАА) нарушает транскрипцию и приводит к дефициту соответствующих белков.

В основе механизма экспансии - нарушение процесса репликации ДНК, в частности скольжение в репликационной вилке. Вместе с тем целый ряд молекулярных аспектов в патогенезе и экспансии неизвестен, изучается.

Специальное рассмотрение заслуж. Мутации, обусловленной инсерциями протяж. мобильн. элем. генома транспомозов. На транспомозы приходится до 5% генома.

Большинство известных мутаций оказывают повреждающий эффект, являются причиной наследственных болезней. При этом пат. действие мутаций различных генов реализовывается на разных стадиях развития. Это положение хорошо изучено, т.к. исследования проводились ?на 1000 различных генов.

Мутации, затрагивающие гены, кодирующие разные ферменты, реализуются в виде заболеваний в течение первого года жизни.

Мутации генов, продукты которых модифицируют ф-ю белков (транспортных белков, процессинга) проявляются у взрослого.

Важной харак-ой мутаций является гетерогенность их фенотипических проявлений. Мутации 1 гена могут вызвать различные наследственные болезни.

Мутации разных генов могут приводить к сходным и клинически идентичным патологическим состояниям.

Мутации в разных генах, нарушающие разные звенья одного и того же биохимического цикла (процесса) могут приводить к одному и тому же биохимическому эффекту.

С другой стороны мутации в одном и том же гене могут по-разному влиять на ф-и белкового продукта и давать разный продукт в разных тканях и органах (альтернативный сплайсинг).

Обратная ситуация: мутации разных генов (в разных хромосомах) ведут к клинически тождественным, по симптоматике заболеваниям.

Ген имеет несколько аллелей (дикие - нормальные и мутантные - приводят к вариации или нарушению работы гена)

В любой популяции преобладают аллели дикого типа. Под мутацией понимают любое изменение в нуклеотидной последовательности ДНК, независимо от локализации и влияния на жизнеспособность. Мутация = мутантная аллель

Изменение в нуклеотидной последовательности по-разному проявляется в фенотипе. Часть не оказывает влияния на структуру и ф-ю белка. Это фенотипически-молчащие, нейтральные мутации. Вариант ген. полиморфизма, не затрагивающего структуру гена, его регуляторных участков, аминокислоты в пептидной цепи не заменяются.

Причина - вырожденность генетического кода.

Классификация мутантных аллелей:

- ведущие к потере ф-й (серповидно-клеточная анемия)

- сопровождающиеся количественными изменениями соответствующей мРНК и первичных белковых продуктов (делеции, вставки, образование стоп-кодонов)

- доминантно-негативные мутации, изменяющие свойства белковых субъединиц т.о., что они вызывают повреждающий эффект в воспринимающих их клетках.

Частоты мутаций, приводящих к наиболее распространенным наследственным заболеваниям невелики (менее 1%)

В отличие от мутаций, ген. полиморфизм встречае6тся чаще и может охватывать значительную часть популяции (2-5%)

Ген. полиморфизм -- многообразие нуклеотидных последовательностей, в т.ч. аллельных форм гена. Полиморфный ген -- имеющий 2 и более аллелей.

Если мутации приводят к заболеванию ?2% ген. полиморфизм.

Разница между мутацией и ген. полиморфизмом относительна. Количественная, не абсолютна. Тяжелые мутации практически полностью выключают работу гена встречается в популяции чаще, чем ген. полиморфизм.

В результате протяженной делеции в гене GSTM почти Ѕ представителей белой расы не имеет одного из ферментов детоксикации ксенобиотиков (кадмий, ртуть, свинец) глутатион-S трансферазы М1

CFTR приводит к муковисцидозу

Лекция 7. Задачи и методы мед. консультирования

Генетика изучает явление наследственности и изменчивости в популяции людей, особенности наследования нормальных и патологичных признаков, влияние ген. конституции на возникновение и развитие заболеваний. Объектом мед. генетики является человек, представляющий собой сложный объект ген. исследований.Это связано с особенностями его ген. организации, сложным характером экспрессии многих предков.

Размер генома человека ?3* пар нуклеотидов в n хромосоме. Большое число групп сцепления (у женщин 23, у мужчин 24), значительное наследственное разнообразие: если допустить, что каждая пара хромосом содержит по 1 паре аллелей, тогда гетерозиготные особи дают 8388608 потенциально отличающихся гамет.

У человека многополигенные и мультифакториальные. Сложный характер экспрессии нормальных и патологических генов затрудняет процесс идентификации генов. Невозможно ставить эксперименты из-за большой продолжительности жизни, медленной смены поколений, длительного дорепродуктивного периода (один исследователь наблюдает только за 1-2 поколениями).

Для человека характерна большая фенотипическая изменчивость как отражение генетического полиморфизма, а также непрерывно меняющиеся условия природной и социальной среды, но существуют факторы, облегчающие изучение наследственности человека.

- человек - биологический объект, изученный лучше других

- человеческая популяция в целом огромна, используя закон Х-В можно определить характер наследования огромного количества предков.

- все клетки содержат одинаковый набор генов и хромосом. Клетки человека можно культивировать, изучать наследственный материал этих клеток, экспериментировать с ними, проводить ген. анализ. На основании этого метода проводится картирование хромосом по рамкам ПГЧ. Проведено секвенирование ДНК хромосом человека, составлены ген. карты хромосом, установлена локализация ?32 тыс. ген. локусов.

- человек как биологическое существо подчиняется всем биозаконам. Выявлено около 3 тыс. признаков, которые являются ____________. На основании закона гомологических рядов Н. И. Вавилова создан метод моделирования наследственных болезней ___ на животных, у которых выявлен ряд наследственных болезней, аналогичных наследственным болезням человека (гемофилия у собак). Этих животных используют для изучения аналогичных болезней человека.

- человек существо социальное, может активно обращаться к мед. работникам, дать информацию об изменениях в его организме. Исходя из этого ясно, что обычные методы к изучению его наследственности неприменимы.

Используется комплекс специфичных методов (клинико-генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический, биохимический, цитогенетический, метод ДНК анализа, молекулярно-генетический, онтогенетический)

Изменение наследственности человека производится в специальных учреждениях медико-генетических консультациях.

Клинико-генеалогический метод (Гальтон 1865 г.).

Этапы:

· Сбор сведений, относительно пробанда (опрос, анкетирование, использование мед. документации, обследование)

· Графическое изобретение родословной, составление генеалогической карты

· Анализ родословной: а) определение наследуется признак, или нет. Б) определение типа наследование (наследование - способ передачи наследственного признака, для этого используются критерии, на основании которых выделяют основные варианты моногенного наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, промежуточный (неполное доминирование), X-сцепленный, Y-сцепленный, цитоплазматический)

· Определение генотипа пробанда и его супруга

· Составление схемы брака

...