Наследственные пороки развития при однородительских дисомиях

Размещено на http://www.allbest.ru/

АО «Медицинский университет Астана»

Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики

Реферат

На тему: «Наследственные пороки развития при однородительских дисомиях»

Выполнила: Уалиева А.Р.

Проверила: Мироедова Э.П.

Астана-2014 г.

План

Введение

Однородительские дисомии. Особенности и типы

Механизмы формирования ОРД

Синдром Прадера-Вилли

Синдром Энгельмана

Заключение

Список использованной литературы

Введение

ОРД и геномный импринтинг. Однородительские дисомии обусловлены «ошибочным» получением ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей. При этом кариотип больного состоит из 46 хромосом или 23 пар, но в одной из них обе гомологичные хромосомы либо материнского, либо отцовского происхождения. Однородительские дисомии могут возникать в результате нарушения процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток, а также в митотически делящихся клетках на ранних этапах развития зародыша. В основе патологических процессов, обусловленных однородительскими дисомиями, лежит геномный импринтинг, следствием которого является различное течение заболевания в зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский гаметогенез. Феномен импринтинга обусловлен различной экспрессией в потомстве гомологичных генов, полученных от отца или матери. При локализации генов в так называемых импрегнированных участках генома экспрессируется только один аллель - отцовский или материнский, а другой оказывается функционально неактивен. Такая избирательная супрессия активности импрегнированных генов происходит при их прохождении через половые клетки. Основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование регуляторных участков генов в процессе сперматогенеза или оогенеза. В настоящее время идентифицировано более 40 генов, подвергающихся импринтингу. Многие из них локализованы в хромосомах 7, 11 и 15. Итак, для болезней геномного импринтинга характерным является разное клиническое проявление генетических нарушений, затрагивающих один и тот же район генома, в зависимости от того, имеют они материнское или отцовское происхождение.

Однородительские дисомии. Особенности и типы

Однородительские дисомии были найдены при муковисцидозе и других моногенных заболеваниях, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование.

Предполагают, что однородительская дисомия является причиной внутриутробной задержки развития, умственной отсталости и микроцефалии. Эти предположения подтверждены молекулярно-биологическими исследованиями.

Существуют два типа ОРД:

а) изодисомия -- наследование двух редупликационных копий одной из хромосом, возникающее при нерасхождении хромосом во II делении мейоза. В результате такого события обе хромосомы имеют идентичную последовательность ДНК с полной гомозиготизацией локализованных в них генов;

б) гетеродисомия -- наследование потомком двух разных гомологов от одного родителя в результате нерасхождения хромосом в I мейотическом делении. В данном случае потомок наследует неидентичные по последовательности ДНК гомологичные хромосомы.

Всего у человека возможно существование 47 типов однородительского наследования целых хромосом: 44 типа ОРД по 22 аутосомам от каждого родителя -- материнская (мат.) и отцовская (отц.) -- и 3 типа ОРД по половым хромосомам (ОРДХмат, ОРДХотц и ОРДХ- Уотц). Следует также указать на возможность возникновения неопределенного числа сегментых форм ОРД по разным хромосомам набора.

К настоящему времени ОРД обнаружены по многим аутосомам и половым хромосомам человека, за исключением хромосом 3, 12, 18 и 19. ОРД по разным хромосомам набора представлена неодинаково. В целом ОРД материнского происхождения встречается в 3 раза чаще, чем отцовского, что отражает более высокую частоту анеуплоидии в ооцитах по сравнению со сперматозоидами Учитывая данные о том, что с возрастом матери увеличивается частота мейотического нерасхождения хромосом, следует предполагать, что этот фактор способствует увеличению риска возникновения ОРД. Поскольку в структуре хромосомных анеуплоидий материнского происхождения преобладают нарушения первого мейотического деления по сравнению со вторым, то можно ожидать преобладание гетеродисомий над изодисомиями. Результаты исследований показывают, что частота гетеродисомий действительно выше. Кроме того, высокий риск формирования ОРД имеют некоторые структурные нарушения хромосом, в частности робертсоновские транслокации. Так, трисомии, обусловленные робертсоновскими транслокациями акроцентрических хромосом, имеют 50%-й риск превращения в ОРД, а однородительские дисомии по хромосоме 13 и другой акроцентрической хромосоме оказываются наиболее частыми. Высокий риск возникновения ОРД имеется также у индивидов с изохромосомами и маркерными хромосомами. Кариотипически «нормальные» клетки, возникающие в результате редукции трисомии или дупликации моносомии, могут приобретать селективное преимущество в росте по сравнению с анеуплоидными клетками, что обеспечивает выживание организмов с таким «спасенным» кариотипом.

Механизмы формирования ОРД

Различают следующие механизмы формирования ОРД:

1. Комплементация гамет -- слияние нуллисомной по определенной хромосоме набора одной гаметы с дисомной по этой же хромосоме другой гаметой. Вероятность такого события не так уж мала, поскольку у человека, в отличие от других видов, спонтанная частота числовых хромосомных нарушений в сперматозоидах и яйцеклетках достаточно высока и составляет около 4% и 19% соответственно. Исходя из частоты анеуплоидных гамет и их случайного соединения, Частота ОРД может достигать до 1 случая на 3000 зигот.

2. Редукция трисомии. Возникает у первоначально трисомного по какой-либо хромосоме зародыша в результате последующей потери единственной хромосомы, происходящей от одного из родителей, с сохранением двух хромосом другого родителя (рис. 1б). Это событие может происходить как вследствие нерасхождения хроматид в метафазе, так и при отставании хромосомы в анафазе во время первых митотических делений зиготы. Поскольку большинство событий нерасхождения хромосом у человека возникают в I мейотическом делении у матери, то имеется более высокая вероятность возникновения трисомии с двумя разными гомологичными материнскими хромосомами. Следовательно, редукция данной трисомии в результате потери отцовской хромосомы приведет к гетеродисомному типу ОРД материнского происхождения. Следует отметить, что в целом частота ОРД материнского происхождения приблизительно в 3 раза чаще отцовской, а редукция трисомии является наиболее частым механизмом возникновения ОРД у человека.

3. Постзиготическая дупликация моносомии -- дупликация единственной хромосомы, полученной от одного родителя, в митотически делящихся клетках зародыша у первоначально моносомной по данной хромосоме зиготы. Коррекция моносомии является более редким по сравнению с редукцией трисомии событием и приводит к изодисомии по целой хромосоме с гомозиготизацией всех локализованных в данной хромосоме генов. Учитывая данные о более высокой вероятности возникновения нерасхождения хромосом в I мейотическом делении у матери, можно предполагать более высокую вероятность возникновения дупликации единственной хромосомы отца с возникновением изодисомной формы ОРД отцовского происхождения.

4. Митотическая рекомбинация (обмен между хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках) или генная конверсия (замена некоторой последовательности ДНК в хромосоме одного родителя гомологичной ей последовательностью ДНК хромосомы другого родителя) являются событиями, которые могут привести к ОРД по отдельным участкам хромосом. В результате рекомбинации между отцовской и материнской хроматидами на ранних стадиях митотически делящейся зиготы и последующей потери другой дочерней клеточной линии может возникнуть сегментная ОРД без мозаицизма. Однако в случае сохранения обеих дочерних I клеток и их последующего размножения может наблюдаться мозаицизм. Особенно это характерно для синдрома Видемана-Беквита, который относительно часто возникает в результате постзиготической рекомбинации гомологичных хромосом в дистальном участке короткого плеча хромосомы 11с образованием сегментной ОРД отцовского происхождения.

Удивительными примерами, иллюстрирующими эти положения, являются хромосомные синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана, обусловленные микроделециями в области 15q11-13.

Синдром Прадера-Вилли

Синдром Прадера--Вилли (СПВ) является наиболее частой причиной генетически обусловленного тяжело протекающего ожирения у детей старше 1 года жизни и у взрослых. Встречается с одинаковой частотой среди обоих полов, регистрируется у лиц разных национальностей и рас. Популяционная частота составляет от 1:10 000 до 1:15 000.

Генетические аспекты возникновения СПВ к настоящему времени считаются достаточно изученными. Установлено 3 варианта нарушения функции участка PWS-AS (сегмент q11--13, ассоциированный с СПВ) в 15-й паре хромосом. В возникновении СПВ всегда «виновата» хромосома отцовского происхождения. В 70% случаев заболевание возникает в результате делеции указанного участка в хромосоме 15 отцовской гаметы. У 20% больных СПВ развивается в результате полного отсутствия в клетках ребенка отцовской хромосомы 15 и замены ее дуплицированной (копированной) материнской хромосомой. Подобный феномен называется материнской дисомией. В 5% случаев ответственной за возникновение патологии является функциональная дезактивация у плода структурно нормального участка PWS-AS отцовской хромосомы. Это происходит в результате его метилирования, т. е. присоединение к цитозиновым основаниям групп-CH.

К этим ранним проявлениям синдрома относятся:

- вялое шевеление плода,

- слабость сосательного рефлекса вскоре после рождения,

- развитие мышечной гипотонии в первые месяцы жизни.

В связи с нарушением акта сосания при отсутствии зондового питания у ребенка могут быстро развиться дистрофия и другие дефицитные состояния. В связи с мышечной гипотонией страдает моторное развитие.

Уже на 1-м году жизни могут выявляться различные дизморфии лица и конечностей, гипогонадизм и/или гипогенитализм. Наличие у ребенка первых месяцев жизни указанных симптомов нередко приводит врача к ошибочной диагностике пре- и перинатального поражения ЦНС, инфекционного процесса, так как часты нарушения терморегуляции; различных вариантов наследственных миопатий, врожденного гипотиреоза и других болезней.

В большинстве случаев клиническая диагностика СПВ осуществляется после годовалого возраста ребенка, когда развивается 2-я фаза заболевания, характеризующаяся появлением у больного постоянного чувства голода. У ребенка постепенно и стойко формируется поведение «постоянного поиска пищи».

Быстро развивается и прогрессирует ожирение, замедляются процессы роста, появляются умеренные признаки нарушения интеллекта, в дальнейшем нарушаются сроки полового развития и порядок появления вторичных половых признаков. В патогенезе развития 2-й фазы заболевания основную роль играет гипоталамическая дисфункция, в том числе дефицит СТГ(гормона роста).Средняя окончательная длина тела без лечения СТГ у мальчиков составляет 155 см, у девочек -- 147 см. Коррекция дефицита СТГ, начатая до 18-месячного возраста ребенка, способствует формированию у него правильного телосложения, препятствует избыточному жироотложению, существенно улучшает развитие мышечной моторики.

К крупным порокам относятся следующие:

* характерные лицевые симптомы (долихоцефалия с уменьшением битемпорального диаметра, миндалевидный разрез глаз, небольшой рот с опущенными вниз углами и тонкой верхней губой, страбизм);

* задержка нервно-психического развития до 6 лет, умеренное снижение интеллекта и проблемы обучения в школьном возрасте;

* проблемы при кормлении в первые месяцы жизни с последующей нормализацией сосания в течение грудного периода;

* изменения со стороны половой сферы (крипторхизм, гипоплазия мошонки или маленькие тестикулы у мальчиков; гипоплазия малых губ и клитора у девочек; нарушения полового созревания);

* мышечная гипотония центрального генеза в раннем детстве;

* прогрессирующее ожирение в возрасте от 1 года до 6 лет.

К малым порокам относятся следующие:

* снижение двигательной активности плода и инфантильная летаргия;

* нарушения рефракции;

* снижение пигментации кожи и волос в сравнении с родителями;

* следы «потертостей» кожных покровов (;

* поперечная ладонная складка;

* низкорослость к 15 годам с учетом длины тела других членов семьи;

* нарушения сна и апноэ во время сна;

* маленькие стопы и/или кисти;

* дефекты артикуляции и речи

* густая, вязкая слюна;

* поведенческие нарушения.

Синдром Энгельмана

геномный импринтинг однородительский дисомия

Синдром Энгельмана (СЭ) - это нейро-генетическое заболевание, является классическим примером геномного импринтинга, возникает вследствие делеции или инактивации генов на унаследованной от матери копии 15 хромосомы, в то время как, деятельность родительской копии (последовательность которой может быть нормальной), не влияет на процесс функционирования организма.

Гарри Энгельман первым описал синдром в 1965 году. Ранее, для характеристики СЭ использовалось другое, альтернативное название - синдром счастливой марионетки, однако сегодня, официально этот термин больше не применяется, потому что он считается пренебрежительным. Людей с СЭ иногда называют "ангелами", из-за названия синдрома, их молодости и счастливого вида.

Синдром Энгельмана возникает вследствие потери нормальных материнских копий генов в определенной области 15 хромосомы. Чаще всего это происходит путем делеции сегмента этой хромосомы. Другими причинами возникновения заболевания могут быть одноотцовская дисомия, транслокация или мутация одного гена в этой области.

Обычно, здоровый человек получает две копии 15 хромосомы, одну от матери, другую от отца. Однако, область этой хромосомы, которая является очень важной для синдрома Энгельмана, экспрессия материнских и отцовских копий генов очень отличается. Это связано с гендерным эпигенетических импринтингом; биохимическим механизмом метилирования ДНК. У здорового человека, экспрессия материнской аллели - сильнее, тогда как отцовская аллель почти не проявляется. Если же материнские копии генов - удалены или мутированы, то это вызывает появление синдрома Энгельмана. Следует отметить, что тест на метилирование, который проводится для диагностики синдрома Энгельмана (дефект UBE3A) на самом деле направлен на поиск соседнего гена SNRPN (который имеет противоположный характер метилирования).

Наиболее распространенным генетическим дефектом, который приводит к появлению синдрома Энгельмана, является: делеция 4Mb (мега) материнской копии хромосомной области 15q11-13, которая вызывает отсутствие экспрессии родительской копии UBE3A в мозге.

Пороки:

Характерны для всех (100%):

- тяжелая функциональная задержка развития;

- нарушение речевых функций (полное отсутствие или минимальное использование языка); невербальные навыки развиты лучше, чем вербальные;

- расстройство моторных функций (нарушения движения, равновесия), как правило, атаксия ходы и (или) дрожание конечностей;

- поведенческие отклонения: сочетание частого беспричинного смеха (улыбки), счастливого состояния, легкой возбудимости, частого хлопанья в ладоши, гипермоторного поведения, низкий уровень концентрации внимания.

Частые черты (характерны более чем для 80% больных):

- задержка, непропорциональное увеличение окружности головы, которое, как правило, приводит к возникновению микроцефалии (абсолютной или относительной) до возраста 2 лет;

- приступы судорог, которые обычно появляются в возрасте менее трех лет;

- аномальные результаты ЭЭГ (электроэнцефалограммы), характерной особенностью которых является большая амплитуда и низкая временная динамика волн.

Связанные характеристики (характерные для 20 - 80% больных):

- косоглазие;

- гипопигментация кожи и глаз;

- нарушение контроля над движениями языка, трудности при сосании и глотании;

- гиперактивные сухожильные рефлексы;

- проблемы с питанием в раннем детстве;

- подняты, согнуты во время шествия руки;

- выдвинута нижняя челюсть;

- повышенная чувствительность к теплу;

- широкий рот, широкий интервал между зубами;

- частые слюнотечения, высунутый язык;

- постоянное желание пить;

- усиленные жевательные движения;

Заключение

Необходимость изучения причин эмбриональной гибели у человека продиктована довольно высоким уровнем репродуктивных потерь. При этом цитогенетическое обследование в среднем у 50% погибших эмбрионов выявляет аномалии кариотипа, однако причина гибели другой половины, как правило, остается неясной.

Суть рабочей гипотезы, проверке которой было посвящено глобальное исследование, состояла в том, что у части цитогенетически нормальных погибших зародышей человека кариотип может быть псевдонормальным, то есть нести внешне никак не детектируемую ОРД по какой-либо хромосоме набора. Вследствие явления геномного импринтинга, достаточно хорошо установленного у человека только по некоторым хромосомам набора (особенно по хромосомам 7, 11, 14 и 15), не исключена возможность того, что ОРД по другим, еще не идентифицированным до сих пор хромосомам, может быть причиной ранней эмбриональной гибели зародышей.

Список использованной литературы

1. Назаренко С.А., Никитина Т.В. Униродительская дисомия в исследовании проблемы геномного импринтинга у человека. В сб. Генетика человека и патология,- Томск. 1997- С.36-48.

2. Перепечина И.О., Гришечкин С.А. Вероятностные расчеты в ДНК-дактилоскопии: Методические рекомендации. М.: ЭКЦ МВД России, 1996,-16с.

3. Редина O.E. Геномный импринтинг как универсальный механизм функции генов в развитии. // Генетика.- 1996,- Т.32,- N 5,- С.609-613.

4. Сапиенца К. Геномный импринтинг // В мире науки,- 1990,- №12,-С. 14-20.

5. В.Н.Горбунова Медицинская-генетика

Размещено на Allbest.ru