Витамины и гормоны

Размещено на http://www.allbest.ru/

Профессиональное Училище № 21

Доклад

По химии

На тему: Витамины и гормоны

Выполнила:

Ученица 11 гр.

Магамедкеримова С. А.

Руководитель:

Шахвердиева З. С.

Махачкала 2013

1. Питание. Органические вещества



Сбалансированный пищевой рацион человека должен включать множество различных компонентов. К ним относятся белки, углеводы, жиры, витамины иминеральные вещества,а также вода. В зависимости от режима питания относительное и абсолютное содержание питательных веществ в рационе может сильно варьировать. Поскольку некоторые питательные вещества являютсянезаменимыми(эссенциальными -- жизненно важными), они должны поступать в организм регулярно. Минимальная суточная потребность в различных питательных веществах дана в рекомендациях ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) и национальных организаций по охране здоровья.

А. Энергетические потребности

Энергетические потребности организма человека зависят от возраста, пола, массы, состояния здоровья и физической активности. При этом рекомендуется, чтобы примерно половина суточного энергообеспечения поступала в виде углеводов, не более трети с жирами, а остальное с белками.

Часто упускают из виду, что алкогольные напитки также вносят заметный вклад в энергообеспечение организма. Так «энергетическая ценность» этанола составляет примерно 30 кДж/г (см. с. 312).

Б. Питательные вещества

Белки обеспечивают организм аминокислотами, которые необходимы прежде всего для собственного белкового биосинтеза. Избыточные аминокислоты, разрушаясь, поставляют организму энергию, причем из глюкогенных аминокислот образуются углеводы, а из кетоновых аминокислот -- кетоновые тела (см.с. 174).

Минимальная суточная потребность в белке составляет у мужчин 37 г, у женщин 29 г, однако рекомендованные нормы потребления почти вдвое выше. Еще выше нормы потребления для женщин в период беременности и кормления ребенка. При оценке пищевых продуктов важно также учитывать качество белка. При отсутствии или низком содержании незаменимых аминокислот белок считается малоценным. Соответственно такие белки должны потребляться в большем количестве. Так, белки бобовых содержат мало метионина, а белки пшеницы и кукурузы характеризуются низким содержанием лизина. Напротив, животные белки (исключая коллагены и желатину) относятся к полноценным пищевым продуктам.

Белки являются жизненно необходимыми компонентами питания, поскольку они служат источникомнезаменимых аминокислот, которые не могут синтезироваться в организме человека (см. таблицу). Некоторые аминокислоты, в том числе цистеин и гистидин, хотя и не относятся к незаменимым, необходимы для нормального роста и развития. Многие аминокислоты в пищевых продуктах взаимозаменяемы. Так, незаменимая аминокислота тирозин может образовываться в организме человека путем гидроксилирования фенилаланина, а цистеин может получаться из метионина.

Углеводы служат общим и легко утилизируемым источником энергии. В пищевых продуктах углеводы присутствуют в виде монасахаридов (например, в меде и фруктах), дисахаридов (в молоке и всех сладостях, содержащих сахарозу), а также полисахаридов растительного (крахмал) и животного (гликоген) происхождения. Несмотря на то, что углеводы вносят существенный вклад в энергообеспечение организма, они не считаются незаменимыми питательными веществами.

Жиры -- наиболее важный источник энергии. По энергетической ценности они вдвое превосходят белки и углеводы. Кроме того, жиры выполняют функции переносчиков жирорастворимых витаминов (см. с. 352), а также служат источником полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для биосинтеза эйкозаноидов (см. с. 376).

Минеральные вещества -- очень разнообразная группа незаменимых пищевых компонентов. Они подразделяются на макро- и микроэлементы (см. с. 350).

Витамины относятся к жизненно необходимым компонентам пищи. Они нужны животным организмам лишь в очень небольших количествах для синтеза коферментов и сигнальных веществ (см. с. 352 и сл.).

2. Минеральные вещества и микроэлементы



А. Минеральные вещества

В количественном отношении наиболее важным неорганическим компонентом пищи является вода. У взрослого человека суточная потребность в воде составляет примерно 2,4 л. Эта цифра включает воду, поступающую в организм с твердой и жидкой пищей, в виде напитков, а также воду, образующуюся вдыхательной цепи (см. с. 142). Особая роль воды в обеспечении процессов жизнедеятельности детально обсуждалась на с. 32.

Жизненно необходимые элементы подразделяются на:

макроэлементы (суточная потребность >100 мг) и

микроэлементы (суточная потребность <100 мг).

К макроэлементам относятся натрий (Na), калий (К), кальций (Ca), магний (Мg), хлор (Cl), фосфор (Р), сера (S) и иод (I). К жизненно важным микроэлементам, необходимым лишь в следовых количествах, относятся железо (Fe), цинк (Zn), марганец (Мn), медь (Cu), кобальт (Со), хром (Сr), селен (Se) и молибден (Мо). Фтор (F) не принадлежит к этой группе, однако он необходим для поддержания в здоровом состоянии костной и зубной ткани (см. с. 332). Вопрос относительно принадлежности к жизненно важным микроэлементам ванадия, никеля, олова, бора и кремния остается открытым. Такие элементы принято называть условно эссенциальными.

В таблице (колонка 2) приведено среднее содержание минеральных веществ в организме взрослого человека (в расчете на массу 65кг). Среднесуточная потребность взрослого человека в указанных элементах приведена в колонке 4. У детей и женщин в период беременности и кормления ребенка, а также у больных потребность в микроэлементах обычно выше.

Так как многие элементы и вода могут запасаться в организме, отклонение от суточной нормы компенсируется во времени. Вода запасается во всех тканях организма, кальций -- в форме апатита костной ткани (см. с. 332), йод -- в составе тиреоглобулина в щитовидной железе, железо -- в составе ферритина и гемосидерина в костном мозге, селезенке и печени. Местом хранения многих микроэлементов служит печень.

Обмен минеральных веществ контролируется гормонами. Это относится, например, к потреблению Н₂О, Ca²⁺, PO₄^3-, связыванию Fe²⁺, I^-, экскреции H₂O, Na⁺, Ca²⁺, PO₄^3-.

Количество минеральных веществ, абсорбированных из пищи, как правило, зависит от метаболических потребностей организма и в ряде случаев от состава пищевых продуктов. В качестве примера влияния состава пищи можно рассмотреть кальций. Всасыванию ионов Ca²⁺ способствуют молочная и лимонная кислоты, в то время как фосфат-ион, оксалат-ион и фитиновая кислота ингибируют всасывание кальция из-за комплексообразования и образования плохо растворимых солей (фитин).

Дефицит минеральных веществ -- явление не столь редкое: оно возникает по различным причинам, например из-за однообразного питания, нарушения усвояемости, при различных заболеваниях. Недостаток кальция может наступить в период беременности, а также при рахите или остеопорозе. Хлородефицит наступает из-за большой потери ионов Сl^- при сильной рвоте. Из-за недостаточного содержания йода в пищевых продуктах во многих районах Центральной Европы распространенным явлением стали йододефицитные состояния и зобная болезнь. Дефицит магния может возникать из-за диареи или из-за однообразного питания при алкоголизме. Недостаток в организме микроэлементов часто проявляется нарушением кроветворения, т. е. анемией.

В последней колонке перечислены функции, выполняемые е организме указанными минеральными веществами. Из данных таблицы видно, что почти все макроэлементы функционируют в организме как структурные компоненты и электролиты. Сигнальные функции выполняют йод (в составе йодтиронина) и кальций. Большинство микроэлементов являются кофакторами белков, главным образом ферментов. В количественном отношении в организме преобладают железосодержащие белки гемоглобин, миоглобин и цитохром, а также более 300 цинксодержащих белков.

3. Жирорастворимые витамины



Витамины -- жизненно важные органический соединения, необходимые для человека и животных в ничтожных количествах, но имеющие огромное значение для нормального роста, развития и самой жизни. Витамины обычно поступают с растительной пищей или с продуктами животного происхождения, поскольку они не синтезируются в организме человека и животных. Большинство витаминов являются предшественниками коферментов, а некоторые соединения выполняют сигнальные функции. Суточная потребность в витаминах зависит от типа вещества, а также от возраста, пола и физиологического состояния организма (период беременности и кормления ребенка, физические нагрузки, состояний упитанности).

А. Обеспечение организма витаминами

При нормальном питании суточная потребность организма в витаминах удовлетворяется полностью. Недостаточное или неполноценное питание (например, несбалансированная диета у пожилых людей, недостаточное питание у алкоголиков, потребление полуфабрикатов) или нарушение процессов усвоения и использования витаминов могут быть причиной различных форм витаминной недостаточности, вплоть до авитаминоза. Важная роль в обеспечении организма рядом витаминов (К, B₁₂, H) принадлежит микрофлоре пищеварительного тракта. Поэтому дефицит витаминов может возникать вследствие медикаментозного лечения с использованием антибиотиков.

Только немногие из витаминов, такие, как A, D, Е, В₁₂, могут накапливаться в организме. Поэтому витаминная недостаточность быстро влечет за собой болезни витаминодефицита, затрагивающие состояние кожи, клетки крови и нервную систему организма.

Витаминная недостаточность излечивается посредством полноценного питания или с помощью витаминных препаратов. Явление гипервитаминоза касается лишь витаминов А и D. Избыточное количество большинства других витаминов быстро выводится из организма с мочой.

Б. Жирорастворимые витамины

По растворимости витамины подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. В химическом отношении жирорастворимые витамины А, D, E и К относятся к изопреноидам (см. с. 58).

Витамин А (ретинол) является предшественником группы "ретиноидов", к которой принадлежат ретиналь и ретиноеваякислота. Ретинол образуется при окислительном расщеплении провитамина в-каротина. Ретиноиды содержатся в животных продуктах, а в-каротин -- в свежих фруктах и овощах (в особенности в моркови). Ретиналь обуславливает окраску зрительного пигмента родопсина (см. с. 346). Ретиноевая кислота выполняет функции ростового фактора. При недостатке витамина А развиваются ночная ("куриная") слепота, ксерофтальмия (сухость роговой оболочки глаз), наблюдается нарушение роста.

Витамин D (кальциферол) при гидроксилировании в печени и почках образует гормон кальцитриол (1б,25-дигидроксихолекальциферол) (см. с. 322). Вместе с двумя другими гормонами (паратгормоном, или паратирином, и кальцитонином) кальцитриол принимает участие в регуляции метаболизма кальция. Кальциферол образуется из предшественника 7-дегидрохолестерина, присутствующего в коже человека и животных, при облучении ультрафиолетовым светом. Если УФ-облучение кожи недостаточно или витамин D отсутствует в пищевых продуктах, развивается витаминная недостаточность и, как следствие, рахит у детей, остеомаляция (размягчение костей) у взрослых. В обоих случаях нарушается процесс минерализации (включения кальция) костной ткани (см. с. 332).

Витамин Е включает токоферол и группу родственных соединений с хромановым циклом.Такие соединения содержатся только в растениях, особенно их много в проростках пшеницы. Для ненасыщенных липидов эти вещества являются эффективными антиоксидантами (см. с. 276).

Витамин К -- общее название группы веществ, включающей филлохинон и родственные соединения с модифицированной боковой цепью. Недостаток витамина К наблюдается довольно редко, так как эти вещества вырабатываются микрофлорой кишечника. Витамин К принимает участие в карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты белков плазмы крови, что важно для нормализации или ускорения процесса свертывания крови (см. с. 282). Процесс ингибируется антагонистами витамина К (например, производными кумарина), что находит применение как один из методов лечения тромбозов.

4. Водорастворимые витамины. I

Витамин B₁ (тиамин)построен из двух циклических систем --пиримидина(шестичленный ароматический цикп с двумя атомами азота) и тиазола (пятичленныи ароматический цикл, включающий атомы азота и серы), соединенных метиленовой группой. Активной формой витамина В₁ являетсятиаминдифосфат(ТРР), выполняющий функцию кофермента при переносе гидроксиалкильных групп ("активированных альдегидов"), например, в реакции окислительного декарбоксилирования б-кетокислот (см. с.136), а также в транскетолазной реакций гексозомонофосфатного пути (см. с. 154). При недостатке витамина В₁развивается болезньбери-бери, признаками которой являются расстройства нервной системы (полиневриты), сердечно-сосудистые заболевания и мышечная атрофия.

Витамин B₂ -- комплекс витаминов, включающий рибофлавин, фолиевую, никотиновую и пантотеновую кислоты. Рибофлавинслужит структурным элементом простетических групп флавинмононуклеотида [ФМН (FMN)] и флавинадениндинуклеотида [ФАД (FAD)]. ФМН и ФАД являются простетическими группами многочисленных оксидоредуктаз (дегидрогеназ), где выполняют функцию переносчиков водорода (в виде гидрид-ионов). Специфические заболевания, связанные с дефицитом рибофлавина неизвестны.*

А. Водорастворимые витамины. I

Молекула фолиевой кислоты (витамин B₉, витамин В_c, фолацин, фолат) включает три структурных фрагмента:производное птеридина, 4-аминобензоат и один или несколько остатков глутаминовой кислоты. Продукт восстановления фолиевой кислоты -- тетрагидрофолиевая (фолиновая) кислота [ТГФ (THF)] -- входит в состав ферментов, осуществляющих перенос одноуглеродных фрагментов (С₁-метаболизм) (см. с. 406). Дефицит фолиевой кислоты встречается довольно часто. Первым признаком дефицита является нарушение эритропоэза(мегалобластическая анемия). При этом тормозятся синтез нуклеопротеидов и созревание клеток, появляются аномальные предшественники эритроцитов -- мегалоциты. При остром недостатке фолиевой кислоты развивается генерализованное поражение тканей, связанное с нарушением синтеза липидов и обмена аминокислот.

В отличие от человека и животных микрпорганизмы способны синтезировать фолиевую кислоту de novo. Потому рост микроорганизмов подавляется сульфаниламидными препаратами, которые как конкурентные ингибиторы блокируют включение 4-аминобензойной кислоты в биосинтез фолиевой кислоты (см. с. 250). Сульфаниламидные препараты не могут оказывать воздействия на метаболизм жинотных организмов, поскольку они не способны синтезировать фолиевую кислоту.

Никотиновая кислота (ниацин) и никотинамид (ниацинамид) (оба известны как витамин В₅, витамин РР) необходимы для биосинтеза двух коферментов -- никотинамидадениндинуклеотида [НАД⁺ (NAD⁺)] и никотинамидадениндинуклеотидфосфата [НАДФ⁺ (NADP⁺)]. Главная функция этих соединений, состоящая в переносе гидрид-ионов (восстановительных эквивалентов), обсуждается в разделе, посвященном метаболическим процессам (см. с. 108). В животных организмах никотиновая кислота может синтезироваться из триптофана, однако биосинтез идет с низким выходом. Поэтому витаминный дефицит наступает лишь в том случае, если в рационе одновременно отсутствуют все три вещества: никотиновая кислота, никотинамид и триптофан. Заболевания. связанные с дефицитом ниацина, проД являются поражением кожи (пеллагра), расстройством желудка и депрессией.

Пантотеновая кислота (витамин B₃) представляет собой амид б,г-дигидрокси-в,в-диметилмасляной кислоты (пантоевой кислоты) и в-аланина. Соединение необходимо для биосинтеза кофермента А [КоА (СоА)] принимающего участие в метаболизме мнотих карбоновых кислот (см. с. 110). Пантотеновая кислота также входит в состав простетической группы ацилпереносящего белка (АПБ) (см. с. 170). Поскольку пантотеновая кислота входит в состав многих пищевых продуктов, авитаминоз из-за дефицита витамина В₃ встречается редко.

Дополнительная информация

До настоящего времени остается неясным, почему организм человека и многих животных испытывает потребность в витаминах. Предполагают, что у животных это связано с утратой вследствие мутаций некототорых стадий синтеза коферментов, в то время как такие стадии сохранились без изменений у микроорганизмов и растений. Во всяком случае наличие в пищевом рационе предшественников, необходимых для биосинтеза коферментов, а также готовых витаминов позволяет компенсировать дефекты эндогенного синтеза, вызванные такими мутациями.

Водорастворимые витамины. II

А. Водорастворимые витамины. II

Витамин В6 -- групповое название трех производных пиридина:пиридоксаля, пиридоксина ипиридоксамина. На схеме приведена формула пиридоксаля, где в положении при С-4 стоит альдегидная группа (-СНО); в пиридоксине это место занимает спиртовая группа (-CH2OH); а в пиридоксамине -- метиламиногруппа (-CH2NН2). Активной формой витамина В6являетсяпиридоксаль-5-фосфат(PLP), важнейший кофермент в метаболизме аминокислот (см. с.180). Пиридоксальфосфат входит также в составгликоген-фосфорилазы,принимающей участие в расщеплении гликогена. Дефицит витамина В6встречается редко.

Витамин В12(кобаламины;лекарственная форма --цианокобаламин) - комплексное соединение, имеющее в основе цикл коррина и содержащее координационно связанный ион кобальта. Этот витамин синтезируется лишь в микроорганизмах. Из пищевых продуктов он содержится в печени, мясе, яйцах, молоке и полностью отсутствует в растительной пище (на заметку вегетарианцам!). Витамин всасывается слизистой желудка только в присутствии секретируемого (эндогенного) гликопротеина, так называемого внутреннего фактора. Назначение этого мукопротеида заключается в связывании цианокобаламина и тем самым в защите от деградации. В крови цианокобаламин также связывается специальным белком, транскобаламином. В организме витамин В12 запасается в печени.

Производные цианокобаламина являются коферментами, принимающими участие, например, в конверсии метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА (см. с. 168), биосинтезе метионина из гомоцистеина (см. с. 406). Производные цианокобаламина принимают участие в восстановлении рибонуклеотидов бактериями до дезоксирибонуклеотидов.

Витаминный дефицит или нарушение всасывания витамина В12 связаны главным образом с прекращением секреции внутреннего фактора. Следствием авитаминоза является пернициозная анемия.

Витамин С (L-аскорбиновая кислота)

представляет собой г-лактон 2,3-дегидрогулоновой кислоты. Обе гидроксильные группы имеют кислотный характер, в связи с чем при потере протона соединение может существовать в форме аскорбат-аниона. Ежедневное поступление аскорбиновой кислоты необходимо человеку, приматам и морским свинкам, поскольку у этих видов отсутствует фермент гулонолактон-оксидаза (КФ 1.1.3.8), катализирующий последнюю стадию конверсии глюкозы в аскорбат.

Источником витамина С являются свежие фрукты и овощи. Аскорбиновую кислоту добавляют во многие напитки и пищевые продукты в качестве антиоксиданта и вкусовой добавки. Витамин С медленно разрушается в воде. Аскорбиновая кислота в качестве сильного восстановителя принимает участие во многих реакциях (главным образом в реакциях гидроксилирования). Из биохимических процессов с участием аскорбиновой кислоты следует упомянуть синтез коллагена, деградацию тирозина, синтезы катехоламина и желчных кислот. Суточная потребность в аскорбиновой кислоте составляет 60 мг -- величина, не характерная для витаминов. Сегодня дефицит витамина С встречается редко. Дефицит проявляется спустя несколько месяцев в форме цинги (скорбута). Следствием заболевания являются атрофия соединительных тканей, расстройство системы кроветворения, выпадение зубов.

Витамин H (биотин) содержится в печени, яичном желтке и других пищевых продуктах; кроме того, он синтезируется микрофлорой кишечника. В организме биотин (через е-аминогруппу остатка лизина) связан с ферментами, например с пируваткарбоксилазой (КФ 6.4.1.1), катализирующими реакцию карбоксилирования. При переносе карбоксильной группы два N-атома молекулы биотина в АТФ-зависимой реакции связывают молекулу СО₂ и переносят ее на акцептор.

Биотин с высоким сродством (K_d = 10 - 15 М) и специфичностью связывается авидином белка куриного яйца.

5. Гормоны

Гормоны -- сигнальные вещества,образующиеся а клеткахэндокринных желез.После синтеза гормоны поступают в кровь и переносятся к органам-мишеням, где выполняют определенные биохимические и физиологические регуляторные функции.

А. Система гормональной регуляции

Каждый гормон является центральным звеном сложной системы гормональной регуляции. Гормоны синтезируются в виде предшественников, прогормонов, а зачастую и депонируются, вспециализированных клетках эндокринных желез. Отсюда они по мере метаболической необходимости поступают в кровоток. Большинство гормонов переносится в виде комплексов с плазматическими белками, так называемымипереносчиками гормонов, причем связывание с переносчиками носит обратимый характер. Гормоны разрушаются соответствующими ферментами, обычно в печени. Наконец, гормоны и продукты их деградации выводятся из организма экскреторной системой, обычно почками. Все перечисленные процессы влияют на концентрацию гормонов и осуществляют контроль за передачей сигналов.

В органах-мишенях имеются клетки, несущие рецепторы, способные связывать гормоны и тем самым воспринимать гормональный сигнал. После связывания гормонов рецепторы передают информацию клетке и запускают цепь биохимических реакций, определяющих клеточный ответ на действие гормона.

Б. Принципы передачи гормонального сигнала в клетках-мишенях

Известны два основных типа передачи гормонального сигнала клеткам-мишеням. Липофильные гормоныпроникают в клетку, а затем поступают в ядро. Гидрофильные гормоны оказывают действие на уровне кпеточной мембраны.

Липофильные гормоны, к которым относятся стероидные гормоны, тироксин и ретиноевая кислота, свободно проникают через плазматическую мембрану внутрь клетки, где взаимодействуют с высокоспецифическимирецепторами. Гормон-рецепторный комплекс в форме димера связывается в ядре с хроматином и инициируеттранскрипцию определенных генов (регуляция транскрипции: см. с. 120, 366). Усиление или подавление синтеза мРНК (mRNA) влечет за собой изменение концентрации специфических белков (ферментов), определяющих ответ клетки на гормональный сигнал.

Гормоны, являющиеся производными аминокислот, а также пептидные и белковые гормону, образуют группугидрофильных сигнальных веществ (см. с. 368). Эти вещества связываются со специфическими рецепторами на внешней поверхности плазматической мембраны. Связывание ropмона передает сигнал на внутреннюю поверхность мембраны и тем самым запускает синтез вторичных мессенджеров (посредников). Молекулы-посредники потенциируют клеточный ответ на действие гормона (см. с. 374).

Дополнительная информация

Границы между гормонами и другими сигнальными веществами, такими, как медиаторы, нейромедиаторы и ростовые факторы довольно условные. Часто эти сигнальные вещества имеют общие закономерности биосинтеза, метаболизма и механизма действия.

В отличие от классических гормонов тканевые гормоны (см. с. 378) действуют только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными клетками. Тканевые гормоны достигают клеток-мишеней не за счет кровотока, а с помощью обычной диффузии в межклеточном матриксе. Они присутствуют главным образом в пищеварительном тракте, где регулируют процессы переваривания пищи.

Медиаторами называются сигнальные вещества, синтезирующиеся не специализированными клетками желез внутренней секреции, а различными типами клеток. После секреции медиаторы оказывают гормоноподобное действие на окружающие ткани. К наиболее важным медиаторам относятся гистамин (см. рис. 369) ипростагландины (см. рис. 377).

Нейрогормонами и нейромедиаторами называются сигнальные вещества, продуцируемый и секретируемые клетками центральной нервной системы (см. с. 342).



6. Уровень и иерархия гормонов

А. Эндокринное, паракринное и аутокринное действие гормонов

Гормоны передают сигнал путем переноса в кровотоке от места синтеза до клеток-мишеней. В этом случае говорят обэндокринном действии (1; пример:инсулин). В случаетканевых гормонов(паратгормон) локального действия, когда клетки-мишени расположены в непосредственной близости к секреторным клеткам, говорят о паракринном действии (2; пример:гормоны желудочно-кишечного тракта). Когда сигнальные вещества продуцируются и утилизируются в самих клетках, говорят обаутокринном действии (3; пример:простагландины). Инсулин, образуемый B-клетками поджелудочной железы, оказывает как эндокринное, так и паракринное действие. Такой способ действия характерен для многих гормонов. Как гормон эндокринного действия инсулин принимает участие в регуляции обмена жиров и глюкозы. По механизму паракринного действия инсулин ингибирует образование и секрецию гпюкагона А-клетками поджелудочной железы.

Б. Динамика гормонов

Гормоны циркулируют в крови в очень низких концентрациях (10^-7-10^-12 М). Однако эти величины сильно варьируют. Концентрация гормонов подвержена периодическим колебаниям, цикл или ритм которых может зависеть от времени дня, месяца, времени года или менструального цикла. В качестве примера можно привестиоколосуточный (циркадианный) ритм кортизола. Многие гормоны поступают в кровь импульсами и нерегулярно. Поэтому концентрация гормона может меняться эпизодически, т. е. пульсировать. Концентрация другой группы гормонов изменяется в зависимости от внешних факторов. Выброс гормонов является ответом организма на внешнее воздействие или на изменение внутреннего состояния.

Концентрация гормонов в крови находится под строгим контролем, причем контроль осуществляется как на стадии синтеза, так и на стадии выброса. Скорость этих процессов регулируется по принципу обратной связи или системой, построенной по иерархическому принципу.

В. Механизм обратной связи

Биосинтез и выброс инсулина В-кпетками поджелудочной железы стимулируется высоким уровнем глюкозы ( >5 мМ). Инсулин индуцирует потребление глюкозы в мышечных и жировых тканях. В результате уровень глюкозы снижается до нормы (примерно 5 мМ) и выброс инсулина прекращается (см. с. 162).

Г. Иерархическая система гормональной регуляции

Гормональные системы обычно взаимосвязаны и в раде случаев образуют иерархическую лестницу. Наиболее важной из них является система гормонов гипофиза и гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой (ЦНС). На стимулирующее или тормозящее воздействие нервные клетки гипоталамуса отвечают выбросом стимулирующих или ингибирующих гормонов, которые носят групповое название либерины(«рилизинг-факторы») и статины («ингибирующие гормоны»). Эти нейрогормоны через короткие сосуды достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию так называемых тропинов.

Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах. Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада.

К этой гормональной иерархической лестнице принадлежат многие важнейшие гормоны, такие, как тироксин, кортизол, эстрадиол, прогестерон и тестостерон.



7. Липофильные гормоны

Известно множество гормонов и гормоноподобных веществ, только в организме человека их найдено более 100. Подразделение гормонов на липофильные и гидрофильные имеет определенный биохимический смысл, поскольку оно отражает различные принципы действия этих биорегуляторов.

А. Липофильные гормоны

Липофильные гормоны, к которым относятсястероидные гормоны, иодтиронин и, с определенными допущениями,ретиноевая кислота, -- относительно низкомолекулярные вещества (300-800 Да), плохо растворимые в воде. Они не накапливаются в железах, а секретируются в кровь сразу после завершения биосинтеза (исключение составляет тироксин). При транспортировке в крови они связываются со специфическими плазматическими белками (переносчиками). Все липофильные гормоны действуют по общему механизму, т. е. связываются с внутриклеточным рецептором и регулируют транскрипцию определенных генов (см. с. 366).

Стероидные гормоны

Наиболее важными представителями стероидных гормонов позвоночных являются прогестерон, кортизол, альдостерон, тестостерон и эстрадиол. Сегодня к этой группе относят также кальцитриол (холекальциферол, витамин D), хотя стероидный скелет этого соединения несколько модифицирован. Важнейшим гормоном беспозвоночных является экдизон. Строение экдизона приведено на рис. 63.

Женский половой гормон прогестерон относится к гестагенам. Он образуется в желтом теле (Corpus luteum) яичников. Концентрация прогестерона в крови варьирует в соответствии с жизненным циклом. Прогестерон готовит слизистую оболочку матки к восприятию оплодотворенной яйцеклетки. После оплодотворения прогестерон начинает синтезироваться в плаценте, обеспечивая нормальное течение беременности.

Эстрадиол -- важнейший представитель эстрогенов. Подобно прогестерону он синтезируется в яичниках, а е период беременности также в плаценте. Эстрадиол регулирует менструальный цикл. Он стимулирует пролиферацию клеток слизистой матки, а также отвечает за развитие вторичных женских половых признаков (развитие молочных желез, характер жировых отложений и т.п.).

Тестостерон -- наиболее важный представитель андрогенов (мужские половые гормоны). Он синтезируется клетками Лейдига в семенниках и контролирует развитие и функцию половых желез. Этот гормон отвечает также за развитие вторичных мужских половых признаков (развитие мускулатуры, волосяной покров и т.п.).

Важнейший из глюкокортикоидов, кортизол, образуется в коре надпочечников. Он принимает участие в регуляции белкового и углеводного обмена, стимулируя деградацию белков и конверсию аминокислот в глюкозу. Тем самым он способствует повышению концентрации глюкозы в крови (см. с. 160). Синтетические глюкокортикоиды находят применение в качестве лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и иммунодепрессантным действием.

Минералокортикоид альдостерон синтезируется в коре надпочечников. Он влияет на функцию почек, где за счет активации Na⁺/K⁺-АТФ-азы обеспечивает удерживание в организме (реабсорбцию) солей натрия. В то же время этот процесс сопровождается выводом из организма К⁺. Следовательно, альдостерон косвенным образом повышает кровяное давление.

Кальцитриол -- производное витамина D (см. с. 352). Предшественник кальцитриола синтезируется в коже под действием УФ-света, а собственно гормон образуется в почках (см. с. 322). Кальцитриол стимулирует всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и включение кальция в костную ткань.

Иодтиронины. Среди сигнальных веществ, являющихся производными аминокислот, липофильными свойствами обладает только тироксин (тетраиодтиронин, Т4) и его активное производное трииодтиронин (ТЗ). Оба вещества образуются в организме из аминокислоты тирозина и содержат на один фенольный остаток больше, чем молекула предшественника. Характерным для этих соединений является наличие атомов иода в положениях 3,5,3',5' (Т4) и 3,5,3' (ТЗ) ароматических колец.

Тироксин образуется в щитовидной железе. Он повышает скорость метаболизма и стимулирует развитие эмбриона.

8. Метаболизм стероидных гормонов

А. Биосинтез стероидных гормонов

Общим предшественником стероидных гормонов является холестерин. Углеродный скелет холестерина включает 27 атомов углерода и состоит из 4 конденсированных колец. Четвертое кольцо имеет длинную боковую цепь. Существует общепринятая система наименования циклов и нумерации углеродных атомов в молекулах стероидов (см. рис. 61).

Холестерин, необходимый для синтеза стероидных гормонов, поступает из разных источников в гормонсинтезирующие клетки желез а составе липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (см. с.272) или синтезируется в клетках из ацетил-СоА (см. с. 174). Избыток холестерина откладывается в липидных каплях в виде эфиров жирных кислот. Запасной холестерин вновь быстро мобилизуется за счет гидролиза.

Ферментативные реакции. Отдельные стадии биосинтеза стероидных гормонов катализируются высокоспецифичными ферментами. Ферментативные реакции подразделяются на следующие подтипы:

-- гидроксилирование (см. с. 310) : a, f, g, h, i, k, I, p

-- дегидрирование : b, d, m

-- изомеризация : с

-- гидрирование : о

-- расщепление : а, е, n

-- ароматизация : q

На схеме приведен биосинтез трех стероидов: холестерина (1), прогестерона (2) и эндростендиона (3; промежуточного продукта биосинтеза тестостерона), в котором принимают участие ферменты указанных типов ферментативных реакций.

Путь биосинтеза. Биосинтез каждого гормона состоит из множества последовательных ферментативных реакций. В качестве примера рассмотрим биосинтез прогестерона (А) см. рис. 397). Биосинтез начинается с расщепления боковой цепи холестерина между С-20 и С-22 (а). Стероидное соединение с укороченной боковой цепью носит название прегненолон. Последующие стадии, окисление гидроксигруппы при С-3 (b) и сдвиг двойной связи от С-5 к С-4 (с) приводят к образованию прогестерона.

Приведенные на схеме стероиды объединены в подгруппы по числу углеродных атомов. Холестерин и кальцитриолявляются С₂₇-стероидами. Соединения с укороченной на 6 атомов углерода боковой цепью, прогестерон, кортизол иальдостерон, составляют группу С₂₁-стероидов. В ходе биосинтеза тестостерон полностью утрачивает боковую цепь и поэтому его относят к С₁₉-стероидам. При биосинтезе эстрадиола на стадии образования ароматического цикла теряется ангулярная метильная группа и, следовательно, эстрадиол является С₁₈-стероидом.

В процессе биосинтеза кальцитриол подвергается фотохимической реакции раскрытия кольца В. Поэтому его относят к «секостероидам». Однако по своим биохимическим свойствам он является типичным стероидным гормоном.

Б. Инактивация стероидных гормонов

Процесс ферментативной инактивации стероидных гормонов происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов подвергаются восстановлению или гидроксилированию, а затем переводятся в конъюгаты (см. с. 308).Восстановление идет по оксогруппе и двойной связи кольца А. Биосинтез конъюгатов заключается в образованиисернокислых эфиров или гликозилировании глюкуроновой кислотой и приводит к водорастворимым соединениям.

При инактивации стероидных гормонов образуются разнообразные производные с существенно более низкой гормональной активностью. Следует отметить, что организм млекопитающих лишен способности разрушать углеродный скелет молекул стероидов.

Наконец, стероиды выводятся из организма с мочой и частично с желчью. Содержание стероидов в моче используется в качестве критерия при изучении метаболизма стероидов.

9. Механизм действия липофильных гормонов

А. Механизм действия липофильных гормонов

К липофильным сигнальным веществам принадлежат все стероидные гормоны, тироксин и ретиноевая кислота. Местом действия этих биорегуляторов являются ядра клеток-мишеней.

В крови липофильные гормоны обычно бывают связаны странспортными белкамикрови. Однако через плазматическую мембрану проникает лишь свободный гормон. В цитоплазме или в клеточном ядре гормон взаимодействует со специфическим рецептором.

Рецепторы гормоновпринадлежат к группе редких белков. Они присутствуют в клетках-мишенях в количестве 10³- 10⁴ молекул на клетку и вместе с тем характеризуются высоким уровнем сродства к гормону (К_d = 10^-8 - 10^-10М) и высокойизбирательностью. Связывание гормона влечет за собойконформационную перестройку молекулы рецепторного белка, сопряженного с другими белками, диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового шока (hsp90), и образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК (DNA).

Ключевой стадией процесса гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса с двунитевой ДНК. Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон-респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)]. Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы, см. рис. 255), которые выполняют функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции (см. с. 242). На схеме приведен ГРЭ для глюкокортикоидов (n -- любой нуклеотид). ГРЭ для других гормонов имеют несколько иную нуклеотидную последовательность, что существенно важно для сохранения специфичности гормонального действия. Каждый гормон-рецепторный комплекс узнает собственный участок связывания и инициирует транскрипцию лишь одного контролируемого этим участком гена. Связывание димеров рецептора с ГРЭ ведет к стимуляции, реже -- к ингибированию, транскрипции соседних генов. Так, действие гормона в течении нескольких часов приводит к изменению уровня специфических мРНК ключевых белков клетки.

Б. Рецепторы липофильных гормонов

Рецепторы липофильных сигнальных веществ во многом сходны, так как принадлежат к одному семейству белков.Молекула рецепторного белка включает несколько доменов. имеющих различные размеры и выполняющих разные функции. В молекуле имеется регуляторный и ДНК-связывающий домены, а также небольшой сайт-специфичный игормонсвязывающий домены. Наибольшая степень гомологии между рецепторами наблюдается в области ДНК-связывающего домена. В этом домене содержатся повторяющиеся фрагменты, богатые остатками цистеина. Цистеин может координационно связывать ионы цинка и, следовательно, образовывать цинковые кластеры.

Наряду с рецепторами стероидных гормонов, тироксина (и других тиреоидных гормонов) и ретиноевой кислоты семейство цинксодержащих белков включает вирусный и клеточный онкоген erb-A, рецептор экологически опасного токсина диоксина и множество других белков, лиганды которых пока не идентифицированы.

С помощью химического синтеза получают вещества, не идентичные гормонам, но обладающие свойством связываться с рецепторами. Синтетические лиганды, вызывающие тот же эффект, что и природные гормоны, называются агонистами гормонов. Например, синтетическим путем получены оральные контрацептивы, агонисты эстрогенов и прогестерона. Лиганды, которые связываются с рецептором, но не вызывают биологического эффекта, носят название антагонистов, т. е. антагонисты блокируют действие эндогенных гормонов. Антагонисты гормонов находят применение в терапии опухолей. Для того чтобы оценить, является ли данная опухоль гормонозависимой и будет ли она чувствительна к действию антагонистов, необходимо на пробе ткани определить уровень экспрессиигормональных рецепторов.

10. Гидрофильные гормоны

Гидрофильные гормоны и гормоноподобные вещества построены из аминокислот. как, например, белки и пептиды, или являются производными аминокислот. Они депонируются в больших количествах в клетках желез внутренней секреции и поступают в кровь по мере необходимости. Большинство этих веществ переносятся в кровотоке без участия переносчиков. Гидрофильные гормоны действуют на клетки-мишени за счет связывания с рецептором на плазматической мембране (см. с. 372).

А. Сигнальные вещества -- производные аминокислот

Биогенные амины(гистамин, серотонин, мелатонин) и катехоламины (дофа, дофамин, норадреналин и адреналин) образуются путем декарбоксилирования аминокислот (см. с. 180).

Гистамин, важнейшиймедиатор (локальноесигнальное вещество) инейромедиатор,депонируется главным образом в тучных клетках соединительной ткани и в базофильных гранулоцитах крови. Он участвует в развитии воспалительных и аллергических реакций. Освобождение гистамина происходит под действием веществ-либераторов, таких, как тканевые гормоны, аллергены и лекарственные препараты. Действие гистамина опосредовано различными типами рецепторов. Через H1-рецептор гистамин стимулирует сокращение гладких мышц бронхов, расширяет капилляры и повышает их проницаемость. Через Н2-рецептор гистамин замедляет сердечный ритм и стимулирует образование соляной кислоты в желудочно-кишечном тракте. В центральной нервной системе гистамин действует как нейромедиатор.

Адреналин -- гормон коры надпочечников, где он образуется из тирозина (см. с. 342). Выброс адреналина находится под контролем центральной нервной системы. Как "аварийный гормон" он воздействует главным образом на кровеносные сосуды, сердце и основной обмен. Адреналин сужает сосуды и тем самым повышает кровяное давление (через б₁- и б₂-рецепторы), повышает сердечную функцию (через в₁-рецепторы), ускоряет расщепление гликогена до глюкозы в печени и мышцах и расширяет бронхи (через (в₂-рецепторы).

Б. Примеры пептидных и белковых гормонов

Эта самая большая группа сигнальных веществ образуется в организме по обычному механизму белкового синтеза (см. с. 370). Низкомолекулярный пептидный гормон тиролиберин является трипептидом (362 Да). Высокомолекулярные белковые гормоны могут иметь молекулярную массу более 20 кДа, как, например, тиреотропин (28 кДа). Сходство первичной структуры некоторых пептидных и белковых гормонов свидетельствует о том, что они относятся к одному семейству и могли образоваться из одного эволюционного предшественника.

Тиролиберин [тиреотропин-рилизинг-фактор, ТРФ (TRH)], нейрогормон гипоталамуса (см. с. 342), стимулирует секрецию клетками гипофиза тиреотропного гормона. ТРФ построен из трех аминокислот, две из которых модифицированы (структура на с. 342). N-концевая глутаминовая кислота присутствует в виде циклическою амида (пироглутаминовой кислоты), а C-концевой пролин -- в виде амида. Подобная модификация делает молекулу устойчивой к действию экзопептидаз.

Тиреотропин [тиреотропный гормон, ТТГ (TSH)] и родственные гормоны лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ) и фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ) являются представителями гормонов передней доли гипофиза. Они построены из двух субъединиц и включают олигосахарид (являются гликопротеинами), который необходим для быстрого удаления гормона из системы циркуляции. Тиреотропин стимулирует синтез и выделение тироксина клетками щитовидной железы.

Инсулин (строение см. рис. 79) образуется В-клетками поджелудочной железы и секретируется при повышении уровня глюкозы. Роль инсулина в обмене веществ обсуждается на с. 162.

Глюкагон, пептидный гормон, состоит из 29 аминокислотных остатков, синтезируется А-клетками (б-клетками островков Лангерганса) поджелудочной железы. Глюкагон секретируется в кровь при пониженном уровне глюкозы. Его основная функция состоит в повышении уровня глюкозы (гипергликемический эффект) прежде всего за счет расщепления гликогена в печени. По своему действию глюкагон является антагонистом инсулина.

11. Метаболизм пептидных гормонов

А. Биосинтез

В отличие от стероидов пептидные и белковые гормоны являются первичными продуктами биосинтеза. Соответствующая информация считывается с ДНК (DNA) на стадии транскрипции (см. с. 240), а синтезированная гяРНК (hnRNA) освобождается от интронов за счет сплайсинга (1). мРНК(mRNA) кодирует последовательность пептида, который чаще всего существенно превышает по молекулярной массе зрелый гормон. Исходная аминокислотная цепь включает сигнальный пептид и пропептид --предшественник гормона. Трансляция мРНК происходит на рибосомах по обычной схеме (см. с. 246 и сл.) (2). Вначале синтезируется сигнальный пептид. Его функция состоит в том, чтобы связать рибосомы на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме [ШЭР (rER)] и направить растущую пептидную цепь в просвет ШЭР (3). Синтезированный продукт является предшественником гормона, прогормоном. Созревание гормона происходит путемограниченного протеолизаи последующей (посттрансляционной) модификации, например образования дисульфидных мостиков, гликозилирования и фосфорилирования (см. с. 226) (4). Зрелый гормон депонируется в клеточных везикулах, откуда секретируется по мере необходимости за счет экзоцитоза.

Биосинтез пептидных и белковых гормонов и их секреция находятся под контролем иерархической системы гормональной регуляции (см. с. 360). В этой системе в качестве вторичного мессенджера принимают участие ионы кальция; увеличение концентрации кальция стимулирует синтез и секрецию гормонов.

Анализ гормональных генов показывает, что иногда многие совершенно разные пептиды и белки кодируются одним и тем же геном. Одним из наиболее изученных является ген проопиомеланокортина [ПОМК (POMC)]. Наряду с нуклеотидной последовательностью, соответствующей кортикотропину [адренокортикотропный гормон, АКТГ (АСТН)], этот ген включает перекрывающиеся последовательности, кодирующие ряд небольших пептидных гормонов, а именно б-, в- и г-меланотропинов [МСГ (MSH)], в- и г- липотропинов (ЛПГ (LPH)], в-эндорфина и мет-энкефалина(см. рис. 343). Последний гормон может также образовываться из в-эндорфина. Прогормоном для этого семейства является так называемый полипротеин. Сигнал о том, какой пептид должен быть получен и секретирован, поступает из системы регуляции после завершения синтеза препропептида. Наиболее важным секретируемым продуктом, полученным из гипофизарного полипротеина кодируемого геном ПОМК, является гормон кортикотропин (АКТГ), стимулирующий секрецию кортизола корой надпочечников. Биологические функции других пептидов до конца не выяснены.

Б. Инактивация и деградация

Деградация пептидных гормонов часто начинается уже в крови или на стенках кровеносных сосудов, особенно интенсивно этот процесс идет в почках. Некоторые пептиды, содержащие дисульфидные мостики, например инсулин, могут инактивироваться за счет восстановления остатков цистина (1), Другие белково-пептидные гормоны гидролизуются протеиназами, а именно экзо- (2) (по концам цепи) и эндопептидазами (3). Протеолиз приводит к образованию множества фрагментов, некоторые из которых могут проявлять биологическую активность. Многие белково-пептидные гормоны удаляются из системы циркуляции за счет связывания с мембранным рецептором (см. с.372) и последующего эндоцитоза гормон-рецепторного комплекса. Деградация таких комплексов происходит в лизосомах, конечным продуктом деградации являются аминокислоты, которые вновь используются в качестве субстратов в анаболических и катаболических процессах.

Дополнительная информация

Липофильные и гидрофильные гормоны имеют различный полупериод существования в системе циркуляции (точнеебиохимический полупериод, t_1/2). По сравнению с гидрофильными гормонами (t_1/2 несколько минут или часов) липофильные гормоны живут существенно дольше (t_1/2 составляет несколько часов или дней). Биохимический полупериод гормонов зависит от активности системы деградации. Воздействие на систему деградации лекарственными препаратами или повреждение тканей может вызвать изменение скорости распада, а следовательно, и концентрации гормонов.



12. Механизм действия гидрофильных гормонов

А. Механизм действия гидрофильных гормонов

Большинство гидрофильных сигнальных веществ (см. с. 368) не способны проходить через липофильную клеточную мембрану. Поэтому передача сигнала в клетку осуществляется черезмембранные рецепторы (проводники сигнала).Рецепторы -- это интегральные мембранные белки, которые связывают сигнальные вещества на внешней стороне мембраны и за счет изменения пространственной структуры генерируют новый сигнал на внутренней стороне мембраны. Данным сигналом определяетсятранскрипцияопределенных генов и активность ферментов, которые контролируютобмен веществ и взаимодействуют сцитоскелетом.

Различают три типа рецепторов.

1. Рецепторы первого типа являются белками, имеющими одну трансмембранную полипептидную цепь. Этоаллостерические ферменты, активный центр которых расположен на внутренней стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми протеинкиназами. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина, ростовых факторов и цитокинов.

Связывание сигнального вещества ведет к димеризации рецептора. При этом происходит активация фермента и фосфорилирование остатков тирозина в ряде белков. В первую очередь фосфорилируется молекула рецептора(автофосфорилирование). С фосфотирозином связывается SН2-домен белка-переносчика сигнала (см. с. 378), функция которого состоит в передаче сигнала внутриклеточным протеинкиназам.

2. Ионные каналы. Эти рецепторы второго типа являются олигомерными мембранными белками, образующимилиганд-активируемый ионный канал. Связывание лиганда ведет к открыванию канала для ионов Na⁺, К⁺ или Cl^-. По такому механизму осуществляется действие нейромедиаторов, таких, как ацетилхолин (никотиновые рецепторы: Na⁺- и К⁺-каналы) и г-аминомасляная кислота (А-рецептор: Cl^--канал).

3. Рецепторы третьего типа, сопряженные с ГТФ- связывающими белками. Полипептидная цепь этих белков включает семь трансмембранных тяжей. Такие рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связывающих белков на белки-эффекторы, которые являются сопряженными ферментами или ионными каналами. Функция этих белков заключается в изменении концентрации ионов или вторичных мессенджеров. Таким образом, связывание сигнального вещества с мембранным рецептором влечет за собой один из трех вариантов внутриклеточного ответа: рецепторные тирозинкиназы активируют внутриклеточные протеинкиназы, активация лиганд-активируемых ионных каналов ведет к изменению концентрации ионов и активация рецепторов, сопряженных с ГТФ-связывающими белками, индуцирует синтез веществ-посредников, вторичных мессенджеров. Все три системы передачи сигнала взаимосвязаны. Так, например, образование вторичного мессенджера цАМФ (сАМР) (см. с. 374) приводит к активации протеинкиназ А [ПК-А (PK-A)], вторичный мессенджер диацилглицерин [ДАГ (DAG)] активирует [ПК-С (PK-C)], а вторичный мессенджер инозит-1,4,5-трифосфат [ИФ₃ (InsP₃)] вызывает повышение концентрации ионов Са²⁺ в цитоплазме клетки.

Б. Преобразование сигнала G-белками*

G-белки переносят сигнал с рецептора третьего типа на белки-эффекторы. Они построены из трех субъединиц: б, в и г. б-cубъединица обладает свойством связывать гуаниновые нуклеотиды [ГТФ (GTP) или ГДФ (GDP)]. Белок проявляет слабую ГТФ-азную активность и похож на другие ГТФ-связывающие белки, такие, как ras (см. с. 384) ифактор элонгации Tu (EF-Tu) (см. с. 248). В неактивном состоянии G-белок связан с ГДФ.

...