Характеристика отдельных групп цитокинов

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЦИТОКИНЫ (Cytokines)

Полипептиды, продуцируемые многими типами клеток, активированными лимфоцитами, макрофагами, а также клетками эндотелия, эпителия и соединительной ткани. Модулируют функцию огромного большинства клеток организма, включая клетки нервной системы. Основная активность цитокинов связана с участием в клеточном иммунном ответе и процессах острого и хронического воспаления.

Классификация цитокинов. Монокины - цитокины, которые продуцируются мононуклеарными фагоцитами; аналогичные пептиды, синтезируемые в лимфоцитах - лимфокины. Кроме того, макрофаги и моноциты продуцируют Фактор, стимулирующий рост колоний (Colony Stimulating Factor 1, CSF-1). Интерлейкины - полипептиды, составляющие большое семейство цитокинов, продуцируемые клетками гематопоэза. Хемокины - подсемейство цитокинов, которые стимулируют активность и хемотаксическую подвижность лейкоцитов, и непосредственно причастны к развитию воспалительного ответа.

Цитокины регулируют следующие функции, связанные с активностью лимфоцитов:

· Рост, дифференцировка клеток (интерлейкины IL-2, IL-4; а также IL-1, TGF-beta).

· Регуляция естественного иммунитета (TGF-alpha; IL-1beta; интерфероны 1-го типа IFN- alpha, IFN-beta; IL-6).

· Стимуляция провоспалительной активности макрофагов, как следствие иммунной реакции (IFN-gamma; TGF-alpha, TGF-beta; IL-5, IL-10, IL-12).

· Регуляция хемотаксической активности лимфоцитов (большинство хемокинов).

· Стимуляция гематопоэза за счет влияния на рост и дифференцировку клеток (различные клетки группы SCFs; IL-3, IL-7; Фактор стволовых клеток /SCF/).

· Регуляция активности нейрональных клеток (астроцитов, олигодендритов, глии) в период развития, организации нейротрансмиссии, участие в травматических и нейродегенеративных заболеваниях мозга.

Далее приведена характеристика отдельных групп цитокинов.

1. ХЕМОКИНЫ (Chemokines)

нервный клетка мозг рост

Структура. Рецепторы. Структурно хемокины включают четыре класса соединений (C, CC, CXC, CX3C) с МВ 8-14 кДа, различающиеся по последовательности аминокислотных остатков и включения цистеиновых остатков, “оформляющих” функциональную структуру молекулы. К цитокинам причисляют некоторые факторы роста (TGF), отличающиеся по химической структуре, но взаимодействующие с рецепторами общего с цитокинами типа.

Хемокины реагируют с семью трансмембранными рецепторами, пространственная структура которых однотипна, активируя гетеродимерные G-белки. Для большинства хемокинов трансдукторный сигнал включает торможение цАМФ и увеличение содержания внутриклеточного Са++. Далее активируется цепь сигнальных процессов (митоген- активированные протеинкиназы MAPK's, фосфоинозитид 3-киназа, GTP-связывающие белки и др.), которые составляют необходимую цепь процессов, приводящих к реорганизации цитоскелета и миграции клеток (Thelen, 2001).

Регуляция функций мозга в норме и при патологии.

Влияние на нервные клетки. Все типы клеток нервной системы (астроциты, олигодендроциты, микроглия и нейроны) включают рецепторы цитокинов. Их экспрессия регулируется медиаторами воспаления, типа TGF-beta1 или интерферона. Хемокины CX3CL1 (Fractalkine) и CXCL12 (Stromal-derived-factor 1alpha) экспрессируются, соответственно, в нейронах и астроцитах. Хемокины играют существенную роль в развитии нервной ткани: экспрессия рецепторов связана с миграцией нейрональных прогениторов. Экспрессия хемокина CCL2 в нейронах и рецептора CXCR3 в астроцитах выявлена в фетальном мозге человека (Meng et al. 1999). Нокаут хемокиновых рецепторов CXCR4 и CXCL12 приводил к морфологической деструкции нейронов, выявлявшейся вскоре после рождения животных (Ma et al. 1998). Показано, что рилизинг глутамата из астроцитов регулируется хемокинами; CXCL12 не только стимулирует транспорт Са++ в культуре гранулярных клеток, но также влияет на спонтанную синаптическую активность клеток Пуркинье в срезах мозжечка (Bezzi et al. 2001; Limatola et al. 2000).

В сравнении с огромным множеством разновидностей хемокинов, выявляемых на периферии, в клетках мозга описано небольшое число хемокинов, играющих, однако, значительную роль в процессах нейродегенерации. Глиальные хемокины выполняют функцию посредников инфильтрационных процессов при воспалении ЦНС. Эксперименты на культуре глиальных клеток показали, что среди хемокинов выявляются факторы как стимулирующие, так и тормозящие воспалительные реакции. Ряд хемокинов (CCL2, CCL3, CXCL10, CCL21), будучи связанными с нейродегенерацией, экспрессируется в самих нейронах. Однако индукция их активности относится к первым 6-12 часам развития повреждения, тогда как хемокины глии выявляются лишь на 1-3 сутки процесса (Wang et al.1998; Schreiber et al. 2000; Che et al. 2001). Экспрессия хемокинов и их рецепторов в структурах нервной ткани документирована при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, менингитах, HIV-1-ассоциированной деменции, травме головного мозга, контузии спинного мозга. В этих заболеваниях участвуют IL-8, MCP (Monocyte Chemoattractant protein), IP-10 (Interferon-inducible Protein), MIG (Monokine induced by Interferon-Gamma), MIP (Macrophage Inflammatory Protein) (см. обзор Biber et al. 2002).

2. ИНТЕРЛЕЙКИНЫ (Interleukins)

Большая группа регуляторных белков, продуцируемых преимущественно Т-клетками иммунной системы и обладающих полимодальной активностью. Основная функция интерлейкинов состоит в модуляции активности лимфоидных, миелоидных и других клеток, способствовании росту и дифференцировке активированных лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов и др.

Структура. Общая характеристика. Идентифицировано около 20 подгрупп интерлейкинов с МВ в диапазоне 8-25 кДа, составленных как моноцепь аминокислотной последовательности (> 100 единиц). Интерлейкины IL-5 и IL-12 имеют, однако, молекулярную массу порядка 45 и 75 кДа, соответственно, и структурированы как гетеродимеры. Строение рецепторов большинства интерлейкинов совпадает со структурой лиганда; это сходство распространяется на других представителей кластерной группы: LIF, CNTF, Онкостатин М. В частности, рецептор IL-6 включает две цепи полипептидов - низкоаффинную альфа-структуру с МВ 80 кДа, содержащую трансмембранный гликопротеин, и бета-цепь (gp130), включающую трансмембранный гликопротеин с МВ 130 кДа, который связывает гетеродимер IL-6 в высокоаффинный трансдукторный комплекс.

Функции интерлейкинов, как факторов локальной межклеточной регуляции, представляются достаточно широкими. IL-6 (“цитокин повреждения”) продуцируется не только моноцитами, Т-клетками и макрофагами, но также фибробластами и эндотелиальными клетками; IL-15 выделен из культуры эпителия почек. Интерлейкины как факторы про- или антивоспалительного механизма вовлечены в большой круг патологических процессов. Отмечается участие IL-1 в патологии ревматоидного артрита; IL-10, -12, -18 как антиангиогенных факторов (и, наоборот, IL-1, -6, -8, -15, как проангиогенных факторов), вовлеченных в патогенез атеросклероза. Отмечена увеличенная продукция IL-1 при вирусном гепатите С, где фактор ингибирует репликацию РНК этого вируса. Ряд публикаций посвящен участию интерлейкинов в легочных заболеваниях (бронхиальная астма, острый респираторный синдром, гипероксия).

У детей с острым респираторным синдромом отмечена повышенная концентрация IL-1 beta (но не IL-6 и TNF-alpha) в крови, ассоциируемая с селективной активацией каспазного пути апоптоза (Ng et al. 2004). Наряду с NGF, интерлейкины IL-4 и IL-13 вовлечены в патогенез аллергической астмы; предполагается, что блокада их активности может способствовать терапии (Corry, Kheradmand, 2002; Freund, Frossard, 2004). Увеличенная концентрация IL-6, IL-8 и IL-10 в крови пациентов рака груди коррелирует с клиническми показателями заболевания и может служить прогностическим признаком при регулярном мониторинге (Kozlowski et al. 2003).

Регуляция функций мозга в норме и при патологии.

Центральное введение IL-1beta (15 нг) значительно улучшало показатели поведенческой и когнитивной активности крыс. Эффект интерлейкина сопряжен с изменениями уровня глюкокортикоидов в крови (Song et al. 2003). Эксперименты на нокаутных животных (дефицит рецептора IL-1rKO) подтверждают регуляторное участие IL-1 в процессах памяти, связанной со структурами гиппокампа. Эти данные ассоциируются с генетическими нарушениями когнитивных функций у людей при мутациях рецептора IL-1 и нарушениями пострецепторных сигнальных процессов в нейронах (Avital et al. 2003).

Интерлейкины, наряду с другими цитокинами, участвуют в организации функциональной гипоталамо-гипофизарной сети. Общий воспалительный процесс, вызываемый i.p. введением липополисахарида, вызывает активацию в гипоталамусе и гипофизе провоспалительных факторов (TNF-alpha, IL-1beta, IL-6). Эти изменения связываются с активацией системы АКТГ/кортикостерон в центральных структурах при генерализованном воспалении (Kariagina et al. 2004).

При ишемическом инсульте установлено увеличение IL-18 в сыворотке крови. У 23 пациентов наряду с признаками неврологического дефицита выявлялось повышение содержания фактора в первые сутки заболевания; контроль уровня IL-18 может быть использован для предиктивной оценки инсульта в клинике (Zaremba, Losy, 2003). В клинике острой мозговой травмы (48 пациентов) отмечалось увеличение уровня IL-1 в крови, соответствующее степени и характеру поражения (Tasci et al. 2003). В эксперименте на крысах с травмой мозга содержание IL-6 увеличивалось в первые часы, достигая максимума к концу первых суток нанесения повреждения; инфузия норадреналина, позитивно влиявшая на церебральную перфузию, стимулировала увеличение системного уровня IL-6 (Stover et al. 2003).

Постулируется роль IL-1 в качестве медиатора острых нейродегенеративных процессов и апоптоза клеток мозга, включая болезни Паркинсона, Альцгеймера и эпилепсию. В здоровом мозге экспрессия IL-1 невелика, однако она резко возрастает в ответ на локальную ишемию или системный инсульт мозга. Очевидно, IL-1 может рассматриваться в качестве одной из мишеней терапии (Allan, Pinteaux, 2003).

Описана роль IL-6 как репаративного фактора при повреждениях ЦНС; этот цитокин, активный в широком диапазоне тканей, является агонистом эффектов VEGF (Swartz et al. 2000).

См. также обзор: Робинсон, Труфакин (1999).

3. ФАКТОР, СТИМУЛИРУЮЩИЙ РОСТ КОЛОНИЙ (Colony Stimulating Factor-1, CSF-1)

Относится к числу гематопоэтических цитокинов (Hematopoietic Cytokines), выполняющих функцию про- или антифакторов регуляции гематопоэза. Некоторые из представителей этой группы имеют узкую специфичность; другие, напротив, благодаря широкому спектру, перекрывают функции друг друга. В эту группу входят в общем перечне члены семейства “Colony Stimulating Factor's (CSF), более подробно поименованные как Granulocyte CSF, Macrophage CSF, Granulocyte-Macrophage CSF, Colony Stimulating Factor-I. Наименование «Фактор, стимулирующий рост колоний» происходит от впервые открытого агента, стимулировавшего рост дифференцированных миелоидных клеток костного мозга, происходящих из общего предшественника. Относящиеся к CSFs гликопротеины включают также интерлейкин-3 (multi-CSF), интерлейкин-5, эритропоэтин (EPO), тромбопоэтин (TPO). Структурно эти цитокины относятся к классу “4-?-helical bundle” полипептидов, куда входят также Stem Cell Factor (SCF) и Leukemia Inhibitory Factor (LIF), также обладающие гематопоэтической активностью.

CSFs, как полимодальные регуляторы, участвуют в центральном контроле половой функции (регуляция активности гормонов гипоталамуса) (Cohen et al. 2002); повышенный уровень CSF-1 в сыворотке крови является предвестником преэклампсии (Hayashi et al. 2003); промотируют развитие метастазов рака груди (Sapi, 2004).

Отмечена региональная экспрессия мРНК CSF-1 и его рецептора в мозге. Активация фактора в клетках Пуркинье имеет отношение к постнатальному развитию мозга (Murase, Hayashi, 2002). Ишемия коры мозга приводит к экспрессии рецептора CSF-1R; установлена корреляция между снижением числа апоптирующих клеток в культуре и протективной активностью CSF-1 (Wang et al. 1999). Антиапоптическая роль CSF-1 связана с торможением каспазы-3 после экзайтотоксического повреждения клеток гиппокампа (Vincent, Robinson et al. 2002).

При фокальном повреждении мозга выявлена ранняя активация CSF-1 (но не Granulocyte-Macrophage CSF или интерлейкина-3) в микроглии, способствовавшая пролиферации или миграции клеток (Takeuchi et al. 2001; Hao et al. 2002). При активации микроглии в зоне отложения А-бета-амилоидного пептида в мозге мышей отмечена экспрессия рецепторов CSF-1 (Mitrasinovic et al. 2001; Vincent, Selwood et al. 2002). Эти данные ассоциируются с возможным участием CSF-1 в механизме нейротоксичности при патологии Альцгеймера в качестве протективного агента (Hamilton et al. 2002). Патология рассеянного склероза ассоциируется со сниженной активностью CSF-1 и его рецептора (Werner et al. 2002).

4. ЭФРИН (Ephrin)

Относится к группе хемоцитокинов, опосредующих миграцию клеток или способствующих их развитию; в первую очередь, представляет интерес влияние на ангиогенез и нервные клетки. Наименование происходит от линии клеток Erytropoiten-Producing

Hepatocellular Carcinoma, где был идентифицирован первый представитель, рецептор Eph A1. Термин EPHRIN относится к лиганду, взаимодействующему с Eph-тирозинкиназным рецептором (Eph-Receptor interacting protein). Эфрин А является гликозилфосфатидилинозитол- сопряженной молекулой, передающей трансдукторный сигнал к экспрессированным клеткам. Эфрин В - трансмембранный гликопротеин, передающий сигнал к рецепторам обеих групп. Все эфрины имеют экстраклеточную локализацию и содержат в своей структуре 125 аминокислотных остатков с 4 цистеинами. Эфрин также имеет цитоплазматический домен, включающий 80 остатков. Средний МВ эфринов около 50 кДа. Рецепторы эфринов также подразделяются на две группы с последующими девиациями. Установлена наивысшая аффинность для взаимодействия Ephrin-А1 с рецепторами EphА1, -А2, -А3, -А4 и Eph-В1; для лиганда Ephrin-В3 - с рецепторами EphА4 и EphВ1. Лиганды Ephrin-В2 и Ephrin-В3 с рецепторами EphА1,-А2 и -А3 не связываются вообще.

Экспрессия эфринов имеет отношение к развитию отдельных нейронов и нейрональной сети. Ephrin-А3 и рецептор Eph А5 экспрессируются в «мшистых волокнах» зрелого мозга. Эксперименты с крысами, подвергнутыми киндлингу (нейрональной «раскачке») и другим эпилептогенным стимулам, показали участие эфринов в регуляции нейрональной пластичности (Xu et al. 2003; Grundwald et al. 2004). Эфрины группы В участвуют в развитии дендритного ствола аксона (Irie, Yamaguchi, 2004). Взаимодействие Ephrin-А2 с EphA's рецепторами способствует регенерации зрительного нерва (Rodger et al. 2004). По-видимому, сигнал, передаваемый Jak/Stat белками от EphА4 включает регуляцию синтеза ацетилхолинэстеразы в мышце (Lai et al. 2004).

Имеются данные об участии эфринов в онкогенезе: сверхэкспрессия рецептора EphА2 сопряжена с интенсивной васкуляризацией при колоректальном раке (Kataoka et al. 2004).

Размещено на Allbest.ur