Порушення обміну ліпідів та прооксидантно-антиоксидантних процесів за експериментального моделювання метаболічного синдрому

Показники метаболізму ліпідів за гострого емоційно-больового стресу. Іммобілізація тварин також супроводжувалася істотними змінами метаболізму ліпідів. Так, в гомогенаті печінки стресованих щурів знижувався зміст ЗЛ, причому в стрес-нестійких тварин - більш виразно. Істотного посилення ліполізу при цьому, очевидно, не відбувається, про що свідчить відсутність змін у вмісті ТАГ і ВЖК в гомогенаті печінки. Не супроводжується емоційно-больовий стрес і активацією ліпогенезу, оскільки активності Надфн-генеруючих дегідрогеназ знижуються за умов експерименту. Це може бути пов'язане з інтенсивним розщепленням глюкози за гліколітичним шляхом за умов стресу. Отже, отримані нами дані свідчать, що за умов емоційно-больового стресу спостерігалася активація секреції ліпопротеїнів печінкою. Це можна розглядати як ознаку проатерогенезу, оскільки супроводжується наростанням гіперліпідемії та перерозподілом фракцій ЛП на користь атерогенних.

Таким чином, проведені експерименти дозволяють висловити припущення, що всі досліджувані проатерогенні стани проявляються загалом одноманітними змінами метаболізму ліпідів: переважанням ліполізу над ліпогенезом, що призводить до надлишку ВЖК в крові, та, згодом, гіпертриацилгліцеролемії, яка, в свою чергу, є проявом змін морфології ЛНЩ - накопичення ЛНЩ В. Крім того, зміни фракційного спектру ЛП, спричинені накопиченням ВЖК, спричинють порушення зворотного транспорту ХС. Усі ці зміни провокують поглинання ЛП макрофагами, отже, вони є проатерогенними.

Антиоксидантно-прооксидантний статус тварин за умов експериментального метаболічного синдрому.

Отримані нами дані свідчать, що експериментальний МС супроводжувався активацією вільнорадикального окиснення.

Так, в печінці сирійських хом'ячків-самців при вживанні висококалорійної дієти зростав рівень продуктів ПОЛ - ДК та ТБК-реактивних продуктів, у той час як вміст антиоксидантів - -токоферолу, аскорбінової кислоти та ВГ різко знижувався (табл. 8).

Таблиця 8 - Деякі показники антиоксидантно-прооксидантного статусу печінки сирійських хом'ячків за експериментального метаболічного синдрому (M±m, n=6)

Активність ГР знижувалася, що вказує на пригнічення антиоксидантної системи захисту та активацію вільно-радикальних процесів у печінці тварин за експериментального МС. Виявлена значна активація ліпопероксидації в печінці дорослих самців: якщо у молодих самців збільшення вмісту ТБК-реактивних продуктів при метаболічному синдромі порівняно з інтактними збільшувалася на 19%, то у дорослих - на 75%. На відміну від самців, активація вільно-радикальних процесів у печінці самиць відбувалася менш інтенсивно. За умов нашого експерименту в фракції апо-В-ЛП спостерігалося підвищення вмісту продуктів ПОЛ. При цьому було виявлено зниження рівня субстрату ліпопероксидації - сполук з ізольованими подвійними зв'язками. Ці дані свідчать про активацію процесів ліпопероксидації у фракції Апо-В-ЛП. Одним з проявів окиснення ЛП за умов нашого експерименту може бути зниження в них вмісту антиоксидантів, зокрема - -токоферолу. Згідно з нашими даними, вміст останнього у складі Апо-В-ЛП при метаболічному синдромі істотно знижувався і становить 70% від рівня контролю.

Як видно з даних, приведених в табл. 9, активність антиоксидантного ферменту параоксонази, асоційованої з ЛВЩ, при МС загалом знижувалася. З огляду на вищевикладене, ці зміни, що, вочевидь, відбуваються внаслідок загального прозапального стану, можна розглядати як ще один із механізмів проатерогенних змін, які спостерігаються за МС.

Таблиця 9 - Активність параоксонази в ліпопротеїнах високої щільності сироватки крові сирійських хом'ячків за експериментального метаболічного синдрому, Mm, n=7

Отримані нами дані свідчать, що за експериментального МС відбувається активація ліпопероксидації як в сироватці кров, так і в цитозолі печінки, яка призводить до утворення оксинених ЛП, та проявляється не тільки зростанням вмісту продуктів ПОЛ, а й зниженням рівня (або активності) як неферментних, так і ферментних антиоксидантів. Отже, серед механізмів, залучених до розвитку метаболічного синдрому важливе місце посідають не тільки гіперінсулінемія та ІР, а й інші фактори, що виникають внаслідок ожиріння та порушення сприйняття гормональних сигналів- зміни активностей ліпогенезу та ліполізу, порушення метаболізму ЛП, а також активація вільнорадикального окиснення, яка призводить до перерозподілу ліпідів між ЛП та їх окисних модифікацій, і, отже, поглинанню за допомогою не рецепторів до апобілків ЛП, як у нормі, а за допомогою скавенджер-рецептрів макрофагів.

Антиоксидантно-прооксидантний статус за умов хронічного соціального стресу. Отримані нами дані свідчать, що активація вільнорадикального окиснення, взагалі притаманна стресу, спостерігається і за умов використаної нами моделі (табл. 10).

Таблиця 10 - Показники ліпопероксидації в печінці хом'ячків (віком 1 рік) за хронічного стресу, на г. сирої тканини (M±m, n=6)

Хронічний соціальний стрес, як і експериментальний МС, супроводжувався прогресуванням оксидативного стресу, що призводить до окисних модифікацій ЛП, та, отже, є проатерогенним.

Антиоксидантно-прооксидантний статус за умов емоційно-больового стресу. Іммобілізаційний емоційно-больовий стрес у піддослідних щурів-самиць супроводжується активацією вільно-радикального окиснення, незважаючи на відносну стійкість тварин цього виду та цієї статі як до стресу, так і до зсувів антиоксидантно-прооксидантного статусу.

Антиоксидантно-прооксидантний статус за умов оксидативного стресу. Введення щурам іонів кадмію та меркурію також викликало активацію ПОЛ. Тому проведені дослідження дозволяють стверджувати, що розвиток оксидативного стресу є усіх досліджуваних проатерогенних станів, незалежно від моделі, виду тварин, статі та віку.

Оскільки розвиток оксидативного стресу є характерним для всіх досліджуваних станів, ми дослідили вплив антиоксидантів на розвиток використаних модельних патологій.

Використання субстанцій Винограду культурного в корекції метаболічного синдрому. В наших експериментах ми використовували безалкогольні поліфенольні концентрати “Еноант” та “Поліфен”, які розроблені в Національному інституті Винограду та вина “Магарач” (м. Ялта), а також подрібнені вичавки винограду сортів “Каберне-Совіньон” та “Ізабела”, отримані на кафедрі фармакогнозії НФаУ. Всі субстанції вводили тваринам з вже розвинутим МС протягом 3 тижнів в дозі, що відповідала 9 мг поліфенолів на 100 г маси тіла перорально через зонд. Моделювання МС шляхом використання гіперкалорійної дієти на час терапії не припиняли. Такий підхід дозволяє найбільш точно відтворити ситуацію з пацієнтами, хворими на МС, які не змінюють свого способу життя під час лікування. Проведені дослідження вказують на те, що субстанції винограду культурного є досить активним засобом, який знижує негативні прояви МС, проте ефективність різних застосованих субстанцій істотно відрізнялася. На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що введення субстанцій Винограду культурного при МС може запобігати підвищенню в крові вмісту загальних ЛП та Апо-В-ЛП, а також попереджувати активацію вільнорадикальних процесів в ЛП частинках плазми, та загалом нормалізує метаболізм ліпідів в печінці. Це свідчить про спроможність досліджуваних субстанцій знижувати такі негативні наслідки МС, як розвиток атеросклерозу.

Вплив поліфенольних концентратів з винограду на розвиток у щурів проатерогенних наслідків гострого хімічного стресу, викликаного введенням хлориду кобальту. Профілактичне введення тваринам поліфенольних екстрактів винограду “Поліфен” та “Еноант” при оксидативному стресі знижувало вміст продуктів ПОЛ, хоча і частково. Нормалізувався рівень відновленого глутатіону, зростав вміст -токоферолу (ймовірно, через гальмування їх окиснення). При цьому, екстракт “Поліфен” володів дещо більш вираженими антиоксидантними властивостями. Таким чином, за умов оксидативного стресу, спричиненого введенням сублетальних доз хлориду кобальту, поліфенольні концентрати “Еноант” та “Поліфен”, отримані з Винограду культурного, проявили виражену стрес-протекторну та антиоксидантну дію.

Проведено порівняльний аналіз антиоксидантної активності -токоферолу та поліфенольного екстракту з листя Винограду культурного при хімічному стресі, викликаному введенням хлориду кобальту. Як видно з табл. 11, за умов нашого експерименту -токоферол не виявив значної захисної дії на стан пероксидного окиснення ліпідів в ліпопротеїнах крові.

Введення ж “Флавітину” супроводжувалося нормалізацією майже всіх показників ПОЛ, а також позитивно впливає на спектр ліпопротеїнів, і тому цей засіб може розглядатися як перспективний антиоксидантний, гіполіпідемічний, антистресовий та профілактичний щодо розвитку атеросклерозу.

Таблиця 11 - Вплив -токоферолу та флавітину (Ф) на показники ПОЛ ліпопротеїнів сироватки крові щурів за хімічного стресу, викликаного введенням хлориду кобальту, Mm, n=6

# -- зміни порівняно з дією Co2+ протягом того ж часу вірогідні (р0.05)

Результати цих досліджень вказують на недостатню ефективність застосування -токоферолу в корекції проатерогенних наслідків гострого хімічного стресу, та на перспективність багатокомпонентних антиоксидантних субстанції, отриманих з Винограду культурного. Вельми активними виявилися комплекси, отримані з винограду культурного, зокрема, поліфенольні концентрати Еноант та Поліфен, а також виноградні вина (особливо Каберне) при помірному застосуванні.

Схема можливих механізмів розвитку проатерогенних станів наведена на рис. 5.

Висновки

В дисертаційній роботі вперше досліджено порушення метаболізму ліпідів та антиоксидантно-проксидантної рівноваги за експериментального метаболічного синдрому, спричиненого вживанням висококалорійної дієти, а також внесок стресової складової в його розвиток. Проведено вивчення метаболічних змін як за хронічного соціального стресу скупчення, так і гострого емоційно-больового стресу іммобілізації, а також (для з'ясування ролі активації вільнорадикального окиснення) гострого оксидативного хімічного стресу, спричиненого високими дозами іонів важких металів. Отримано експериментальні підтвердження односпрямованості досліджених біохімічних змін при метаболічному синдромі та стресі, зокрема існування взаємозв'язків між проатерогенними порушеннями обміну ліпідів, активацією перекисного окиснення ліпідів та змінами вмісту гормональних факторів, шо контролюють ліпідний обмін.

1. Про проатерогенність досліджуваних експериментальних станів у лабораторних тварин свідчить те, що вміст ліпідів в стінці аорти зростав як при експериментальному метаболічному синдромі, так і при гострому хімічному стресі та хронічному соціальномі стресі.

2. Виявлено, що в усіх тварин на пізніх етапах всіх досліджуваних станів відбувається збільшення маси тіла, розвиток гіперглікемії, гіперінсулінемії та інсулінорезистентності незалежно від статі та віку.

3. Показано, що зростання вмісту кортикостероїдів та зміни вмісту статевих стероїдів в крові можуть бути одними з пускових механізмів проатерогенних змін метаболізму як при метаболічному синдромі, так і при хронічному соціальному стресі, а також при гострому емоційно-больовому (у стрес-стійких тварин) та хімічному оксидативному стресі.

4. Встановлено, що всі досліджувані експериментальні стани супроводжуються на пізніх етапах гіперлептинемією та лептинорезистентністю, що свідчить про те, що дані стани є не тільки інсулін-залежними, а й лептин-залежними. При цьому лептинорезистентність супроводжується зростанням в гіпоталамусі вмісту орексигенного ендоканабіноїда анандаміду, що може бути одним з механізмів порушення харчової поведінки при ожирінні.

5. Виявлено, що у дорослих тварин на пізніх етапах розвитку експериментального метаболічного синдрому знижувався вміст статевих гормонів, тобто метаболічний синдром провокував зміни, характерні для старіння та проатерогенезу. Вміст естрадіолу у молодих самиць за розвитку експериментального метаболічного синдрому зростав, що дещо стримувало патологічні прояви гіперінсулінемії.

6. Проведені дослідження свідчать, що загальною рисою розвитку експериментального метаболічного синдрому та стресу різної етіології є підвищення вмісту триацилгліцеролів та вільних жирних кислот в крові. Причиною розвитку гіпертриацилгліцеролемії у дослі джуваних тварин-самців є активація ліполізу у жировій тканині внаслідок підвищення секреції глюкокортикоїдів та зменшення секреції адипонектину, що відбувається на фоні збільшення маси тіла. Зростання вмісту ВЖК, що спричинює гіперінсулінемію, в свою чергу, є причиною розвитку інсулінорезистентності при ожирінні.

7. При досліджуваних проатерогенних станах у печінці тварин незалежно від статі, віку та обраної моделі відбувається збільшення в крові вмісту ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності за рахунок підсилення секреції печінкою ЛДНЩ1, що є однією з причин накопичення триацилгліцеролів у сироватці крові досліджуваних тварин.

8. Показано, що у експериментальних тварин з віком відзначається збільшення вмісту ліпідів в крові, яке ще посилюється за розвитку гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, та свідчить про підвищення схильності до розвитку метаболічного синдрому.

9. Виявлено, що у самців розвиток інсулінорезистентності при проатерогенних станах корелює із збільшенням продукції гуморальних факторів жирової тканини, гіперлептинемією та лептинорезистентністю, а у самиць -- зі зростанням секреції глюкокортикоїдів, що дозволяє констатувати різні пускові механізми розвитку даної патології у тварин різної статі.

10. Встановлено, що у самиць розвиток експериментального метаболічного синдрому починається з прогресування гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, яка має первиний характер відносно інших патогенетичних проявів даної патології.

11. Як при стресі, так і при експериментальному метаболічному синдромі мало місце накопичення окисно-модифікованих ліпопротеїнів в сироватці крові та активація вільнорадикального окиснення в печінці, що проявлялася у зростанні вмісту продуктів ПОЛ та зниженні вмісту (або активності) як неферментноі, так і ферментної ланок антиоксидантного захисту.

12. Виявлена нормалізуюча дія субстанцій, отриманих з Винограду культурного, що володіють антиоксидантними, а також фітоестрогенними та стрес-протекторними активностями, щодо патологічних проявів експериментального метаболічного синдрому та стресу. Ефективність використання -токоферолу в корекції проатерогенних наслідків гострого хімічного стресу виявилася недостатньою.

Практичні рекомендації

На основі одержаних результатів запропоновано схему, яка відображає біохімічні зміни в організмі за проатерогенних станів та обгрунтоване комплексне використання антиоксидантів в їх корекції.

Отримані результати можуть бути використані при викладанні біохімії та патологічної фізіології, а також в клініці з метою послаблення проатерогенних наслідків метаболічного синдрому та стресу.

Результати досліджень можуть бути корисними при розробці схем лікування цукрового діабету та метаболічного синдрому, оскільки продемонстрували недостатню ефективність застосування -токоферолу, та перевагу сумарних антиоксидантних комплексів, зокрема, поліфенольних комплексів, отриманих з Винограду культурного, в тому числі показано високу ефективність поліфенольних концентратів Еноант (з винограду сорту Каберне) та Поліфен (з винограду сорту Ркацітелі), що виробляються Національним інститутом Винограду та вина “Магарач”. Порівняння ефективності цих концентратів та одержаних за аналогічною технологією поліфенольних комплексів з винограду інших сортів вказує на доцільність виробництва та застосування поліфенольних концентратів з винограду “Красень” та “Подарунок Магарача”.

Отримані результати про зміни активності ендоканнабіноїдної системи можуть знайти застосування при розробці препаратів на основі лігандів канабіноїдних рецепторів для корекції харчової поведінки як з орексигенною, так і з анорексигенною метою.

Основні публікації за темою дисертації

1. Загайко А.Л. Метаболічний синдром: механізми розвитку та перспективи антиоксидантної трерапії/ А.Л.Загайко, Л.М.Вороніна, К.В. Стрельченко. -- Х.: Вид-во НФаУ:Золоті сторінки, 2007. -- 216 с. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу монографії, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні монографії).

2. Пат. 78429 Україна МКИ А61К А61Р 3/00 Спосіб профілактики та корекції метаболічного синдрому: Пат. 78429 Україна МКИ А61К А61Р 3/00 / Л.М. Вороніна, А.Л. Загайко, К.В. Стрельченко, О.В.Файзуллін, Ю.О. Огай, Л.М. Олексійова; Національний фармацевтичний університет. -- № 3; заявл. 03.08.2005; Опубл. 15.03.2007. -- 4 с. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу винаходу, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та оформленні патенту).

3. Загайко А.Л. Зміни показників метаболізму ліпідів при хронічному соціальному стресі у золотавих сирійських хом'ячків/ А.Л. Загайко // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения / Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. -- 2006. -- Т. 142, часть 3. -- С. 40-44

4. Загайко А.Л. Порівняльний аналіз антиоксидантної активності -токоферолу та поліфенольного екстракту з листя Винограду культурного при оксидативному стресі, викликаному введенням хлориду кобальту/А.Л.Загайко // Наукові записки Тернопільського державного педагогічного університету. Серія: Біологія. -- 2004. -- №1,2 (23). -- С. 86-91

5. Загайко А.Л. Статеві відмінності розвитку метаболічного синдрому в сирійських хом'ячків/ А.Л. Загайко // Буковинський медичний вісник. - 2005.- Т.9, № 2.- С.96-99

6. Загайко А.Л. Вплив поліфенольних комплексів, отриманих з винограду культурного, на розвиток експериментального метаболічного синдрому в сирійських хом'ячків/ А.Л. Загайко // Мед. хімія. -- 2007. - Т.9, № 1. - С. 24-30

7. Загайко А.Л. Вплив актиноміцину D і циклогексиміду на ліпопротеїни сироватки крові та цитозолю печінки щурів за оксидативного стресу/ П.А. Каліман, А.Л. Загайко // Укр. біохім. журнал. -- 2001. -- т.73, №4. -- С. 79-83. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

8. Загайко А.Л. Пероксидні модифікації ліпопротеїнів та деякі показники атерогенезу у щурів при оксидативному стресі, що викликаний введенням хлориду кобальту/ П.А. Каліман, С.В. Оксененко, А.Л. Загайко// Медична хімія. -- 2000. -- т.2, №3. -- С. 20-25. (Дисертанту належить планування експериментів, проведення дослідження вмісту та складу ліпопротеїнів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

9. Загайко А.Л. Введення -токоферолу не запобігає пероксидним модифікаціям ліпопротеїнів, викликаним введенням іонів ртуті/ А.Л. Загайко, Л.Н. Вороніна, О.П. Тимошенко // зб. Лекарства-человеку. -- Х.:2002. -- Т. XVIII, №3. -- с. 174-179. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

10. Загайко А.Л. Половые различия распределения флавоноидов и реакции на пероральное введение у крыс в условиях поиска веществ растительного происхождения с антиоксидантной активностью/ Л.Н. Воронина, А.Л. Загайко, О.И. Набока // сб. научн. Трудов «Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов». 9-13 июня 2003 г. -- Бердянск. -- т. ІІ. -- С. 297-302. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

11. Влияние экстракта из листьев винограда на показатели перекисного окисления липидов мишей и крыс на фоне действия хлорида кобальта/ А.Л. Загайко, Л.Н. Воронина, О.И. Набока, [и др.] // Клін. фармація. -- 2003. -- т. 7, №1. -- С. 46-49 (Дисертанту належить планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

12. Изучение распределения флавоноидов суммарного комплекса из листьев Винограда культурного в органах и тканях крыс/ Л.Н. Воронина, А.Л.Загайко, О.И. Набока, В.С. Кисличенко// Клін. фармація. -- 2003. -- Т.7, №2. -- С. 43-45. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

13. Загайко А.Л. Вивчення антиоксидантної активності екстрактів із плодів винограду «Еноант» та «Поліфен»/ Л.М.Вороніна, А.Л.Загайко, А.О.Самохін // Актуальні проблеми фармацевтичної та медичної науки та практики/зб. наук. статей. -- вип. XII, т. III. -- Запоріжжя, 2004. -- С. 135-138. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

14. Загайко А.Л. Деякі показники антиоксидно-прооксидного статусу ліпопротеїдів плазми крові та цитозолю печінки щурів при введенні хлориду меркурію та L-триптофану/ Л.М.Вороніна, А.Л.Загайко, К.В. Стрельченко // Мед. хімія. -- 2004. - т. 6, №1. -- С. 5-9. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

15. Зміни оксидантного статусу сироватки крові мишей за умов дії іонів кадмію, та шляхи їх корекції/ А.Л.Загайко, Л.М.Вороніна, К.В.Стрельченко, О.В. Файзуллін // ХІІ международная научно-техническая конференция «Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов (7-11 июня 2004 г., г. Бердянск). Сборник научных трудов. -- Х.: 2004. -- т. ІІ. -- С. 360-363. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

16. Поліфенольні екстракти Винограду культурного на захисті печінки за умов оксидативного стресу/ Л.М. Вороніна, А.Л. Загайко, А.О.Самохін, Л.М.Алєксєєва // Клін. фармація. 2004. -- Т.8, №2. -- С. 36-37. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

17. Антиоксидантна дія субстанції Винограду культурного при метаболічному синдромі у сирійських хом'ячків/ Л.М. Вороніна, А. Л.Загайко, К.В.Стрельченко, О.В.Файзуллін // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2004. - Вип.. 13, кн.. 3. - С. 368-372. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

18. Антиоксидантна активність поліфенольних екстрактів з винограду культурного за умов емоційно-больового стресу/ Л. М.Вороніна, А. Л.Загайко, К.В.Стрельченко, О.В. Файзуллін // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії: Матер. Наук.-практ. семінару (26 листопада 2004 р., м. Харків). -- Х.: Вид-во НФаУ, 2004. -- С. 480-484. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

19. Вплив виноградних вин та їх компонентів на перекисне окиснення ліпідів, кількість окиснювальних модифікацій білків та активність ксантиноксидази при іммобілізаційному стресі у щурів/ Л.М.Вороніна, А.Л.Загайко, А.О.Самохін, Ю.О. Огай // Мед. Хімія. -- 2004. -- Т.6, №3. -- С. 110-113. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

20. Загайко А.Л. Використання субстанцій Винограду культурного різних сортів в корекції порушень обміну ліпідів при оксидативному стресі/ А.Л.Загайко, Л. М.Вороніна, К.В. Стрельченко // Наук.-техн.бюл. Ін-ту біології тварин. - 2004, вип..5, № 3. - С.113-117. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

21. Влияние виноградного вина «Каберне» и его отдельных компонентов на некоторые показатели метаболизма липидов и липопротеинов в сыворотке крови и печени крыс. / Л.Н.Воронина, А.Л.Загайко, Е.В.Стрельченко, А.Б. Кравченко// Сб.научн.трудов ХIII межд.научн.-техн.конф. «Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов», 13-17 июля 2005, г.Алушта. - С.376-382. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

22. Вплив поліфенольного концентрату “Еноант” на процеси атерогенезу при м'язово-емоційному напруженні у щурів./ Л.М.Вороніна, А.Л. Загайко, А.О. Самохін, В.М. Мізін // Мед.хімія. - 2005. - Т.7, № 1. - С.47-50. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

23. Загайко А.Л. Спроможність поліфенольного комплексу з винограду культурного запобігати негативній дії етанолу за умов емоційно-больового стресу/ Л. М. Вороніна, К.В.Стрельченко, А.Л. Загайко // Буковинський медичний вісник. - 2005.- Т.9, № 2.- С 47-50. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

24. Зміни складу ліпопротеїнів печінки та сироватки крові хом'ячків при метаболічному синдромі/ А.Л.Загайко, Н.С. Красова, Л.М. Вороніна, В.В. Полторак // Проблеми ендокринної патології. - 2005. - № 2.- С.65-70. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

25. Zagayko A. Grape substances effect on antioxidant-prooxidant status and some parameters of lipid metabolism in blood serum of hamsters with metabolic syndrome/ Voronina L., Zagayko A., Strel'chenko K.// Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. - 2004. - V.XVII, № 2. - P.281-284. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

26. Зміни метаболізму ліпідів у печінці сирійських хом'ячків з експериментальним метаболічним синдромом/ А.Л.Загайко, Л.М.Вороніна, К.В. Стрельченко, Н.С. Красова // Мед. Хімія. -- 2005. -- Т.3, №7. -- С. 11-16. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

27. Загайко А.Л. Антиатерогенна активність червоного та білого він при різних термінах дії за умов м'язового-емоційного напруження у щурів/ Л.М. Вороніна, А.Л.Загайко, А.О.Самохін // Клінічна фармація. - 2005. - Т.9, № 4.- С.55-59. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

28. Загайко А.Л. Поліфеноли Винограду культурного -- ефективний засіб захисту від негативних наслідків стресу/ А. Л.Загайко, Л. М.Вороніна, К.В. Стрельченко // Мед. хімія. -- 2006. -- Т.8, № 1. -- С. 35-38. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

29. Загайко А.Л. Зміни активності систем регуляції апетиту при хронічному соціальному стресі та експериментальному метаболічному синдромі/ А. Л.Загайко, Л. М.Вороніна, К.В. Стрельченко // Мед. хімія. -- 2006. -- Т.8, № 3. -- С. 29-34. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

30. Загайко А.Л. Влияние полифенольных комплексов Винограда культурного на метаболизм липидов при разных видах стресса/ Л. Н. Воронина, А. Л. Загайко, Е.В. Стрельченко // Вісник стоматології -- 2006. -- №3 (53) -- С. 52-58. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

31. Зміни показників метаболізму ліпопротеїнів в сироватці крові при хронічному соціальтному стресі у сирійських хом'ячків/ Загайко А. Л., Вороніна Л. М., Красова Н.С., Полторак В.В. // Проблеми ендокринної патології. -- 2006. -- №3. -- С. 21-28. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

32. Zagayko A. Polyphenols of grape Vitis Vinifera - the effective pofilaxy against the negative concequences of stress/ Voronina L., Zagayko A., Strel'chenko K. // Annales universitates Mariae Curie-Skladowska. -- 2006. -- V. XIX, № 1. -- Р. 147-150. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

33. Загайко А.Л. Гіперурікемія та деякі показники метаболічного синдрому при гіперкалорійній дієті у золотистих хом'ячків/ Р.В. Шаламов, А.Л. Загайко, Л.Г. Діголь// Експериментальна і клінічна медицина. -- 2006. -- № 2. -- С. 41-44. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, визначення показників ліпідного метаболізму, участь в аналізі результатів та написанні статті).

34. Загайко А.Л. Активація вільнорадикального окиснення у сироватці крові золотистих сирійських хом'ячків за експериментального метаболічного синдрому/ Р.В. Шаламов, А.Л. Загайко // Експериментальна і клінічна медицина. -- 2006. -- № 3. -- С. 19-23. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, визначення показників ліпідного метаболізму, участь в аналізі результатів та написанні статті).

35. Загайко А.Л. Деякі механізми розвитку метаболічного синдрому у сирійських хом'ячків різного віку/ А.Л. Загайко, Л.М. Вороніна, К.В. Стрельченко // Наукові записки Тернопільського державного педагогічного університету. Серія: Біологія. -- 2007. -- №1 (31). -- С. 148-154. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті).

36. Порівняльний аналіз біологічної активності субстанцій, отриманих з насіння винограду різних сортів/ Л.М. Вороніна, А.Л. Загайко, Г.Б. Кравченко [та ін.] // Медична хімія -- 2008. -- Т. 10, №2. -- С. 67-70. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті)

37. Зміни антиоксидантного статусу у золотистих сирійських хом'ячків за експериментального метаболічного синдрому/ А.Л. Загайко, Л.М. Вороніна, П.А. Каліман, К.В. Стрельченко. //Укр. Біохім. Журнал. -- 2008. -- Т. 80, № 3. -- С. 103-109. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті)

38. Вікові особливості обміну ліпідів і ліпопротеїнів у сироватці крові сирійських хом'ячків-самців у нормі та при застосуванні висококалорійної дієти/ В.П. Черних, А.Л. Загайко, Л.М. Вороніна, К.В. Стрельченко. // Доповіді НАН України. -- 2008. -- № 6. -- С. 177-183. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті)

39. Вплив нейрогенного стресу на показники метаболізму білків та оксидантний статус у щурів/ А.Л. Загайко, Г.Б. Кравченко, Н.В. Шишкіна [та ін.] //Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2008.-- вип. 17, книга 3. -- С. 163-168. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті)

40. Вплив хронічного соціального стресу на метаболізм ліпідів у золотистих сирійських хом'ячків/ А.Л. Загайко, Л.М. Вороніна, П.А. Каліман, К.В. Стрельченко. //Укр. Біохім. Журнал. -- 2008. -- Т. 80, № 4. -- С. 120-129. (Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті)

41. Порівняльний аналіз біологічної активності субстанцій, отриманих з винограду сорту “Каберне”/ А.Л. Загайко, О.В. Файзуллін, Н.В. Шишкіна, та ін.// Фармацевтичний часопис. - 2008, № 4. - С. 94-97(Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та участь в проведенны експериментів, аналіз результатів та написання статті)

42. Загайко А.Л. Статеві особливості розвитку експериментального метаболічного синдрому у дорослих сирійських хом'ячків при гіперкалорійному харчуванні/ А.Л. Загайко, Л.М. Вороніна, К.В. Стрельченко. // Укр. Біофармацевтичний журнал. -- 2008. -- Т.1, №1. -- С. 31-33(Дисертанту належить ідея, покладена в основу статті, планування та проведення експериментів, участь в аналізі результатів та написанні статті)

Анотація

Загайко А.Л. Порушення обміну ліпідів та прооксидантно-антиоксидантних процесів за експериментального моделювання метаболічного синдрому. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 14.01.32 - медична біохімія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2009.

Дисертація присвячена дослідженню функціональної ролі метаболізму ліпідів та його регуляції при станах, що підвищують ризик виникнення атеросклерозу - метаболічному синдромі та стресі, а також пошуку шляхів корекції таких змін. Представлені дані є принципово важливими для розуміння механізмів розвитку проатерогенних наслідків метаболічного синдрому та стресу. Показано, що серед загальних рис розвитку проатерогенних змін - гіперліпідемія, зокрема гіпертриацилгліцеролемія, зміни метаболізму ліпопротеїнів в крові, зокрема активація переносу естерів холестеролу та печінкової ліпази, а також характерні зміни гормонального фону: наростання вмісту інсуліну та резистентності до нього, зростання вмісту лептину та лептинорезистентності, та прогресуюча гіперкортизолемія. Доведено, що лептинорезистентність при метаболічному синдромі призводить до гіперфагії шляхом гальмування розпаду ендоканнабіноїда анандаміду в гіпоталамусі. Показано, що у хом'ячків-самців розвиток інсулінорезистентності пов'язаний, скоріше за все, зі зростанням продукції гуморальних факторів жирової тканини, а у самиць - зі зростанням секреції глюкокортикоїдів. Крім того, у самиць розвиток проатерогенних змін метаболізму за експериментального метаболічного синдрому починається з прогресування інсулінорезистентності, яка запускає інші патогенетичні чинники. Показано, що з метою послаблення проатерогенних змін метаболізму можна застосовувати антиоксидантні комплекси, зокрема, субстанції, отримані з Винограду культурного, що володіють значною антиоксидантною, а також фітоестрогенною та стрес-протекторною активностями.

Ключові слова: метаболічний синдром, хронічний стрес, гострий стрес, метаболізм ліпідів, ліпопротеїни, інсулінорезистентність, антиоксиданти, виноград

Аннотация

Загайко А.Л. Нарушения обмена липидов и прооксидантно-антиоксидантных процессов при экспериментальном моделировании метаболического синдрома. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.01.32 - биохимия. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2009.

Диссертация посвящена исследованиям функциональной роли метаболизма липидов и его регуляции при состояниях, которые повышают риск возникновения атеросклероза - метаболическом синдроме и стрессе, а также поискам путей коррекции таких изменений. Представленные данные являются принципиально важными для понимания механизмов развития проатерогенных последствий метаболического синдрома и стресса. Показано, что среди общих черт развития проатерогенных изменений -- гиперлипидемия, в частности гипертриацилглицеролемия, изменения метаболизма липопротеинов в крови, в частности активация переноса эфиров холестерола и печеночной липазы, а также характерные изменения гормонального фона: нарастание содержания инсулина и резистентность к нему, возрастание содержания лептина и лептинорезистентности, и прогрессирующая гиперкортизолемия. Доказано, что лептинорезистентность при метаболическом синдроме приводит к гиперфагии путем торможения распада эндоканнабиноида анандамида в гипоталамусе. Показано, что у хомячков-самцов развитие инсулинорезистентности связано, скорее всего, с возрастанием продукции гуморальных факторов жировой ткани, а у самок -- с возрастанием секреции глюкокортикоидов. Кроме того, у самок развитие проатерогенных изменений метаболизма при экспериментальном метаболическом синдроме начинается с прогрессирования инсулинорезистентности, которая запускает другие патогенетические факторы. Показано, что с целью ослабления проатерогенных изменений метаболизма можно применять антиоксидантные комплексы, в частности, субстанции, полученные из Винограда культурного, которые обладают значительной антиоксидантной, а также фитоэстрогенной и стресс-протекторной активностями.

Ключевые слова: метаболический синдром, хронический стресс, острый стресс, метаболизм липидов, липопротеины, инсулинорезистентность, антиоксиданты, виноград.

Summary

Zagayko A.L. Lipid metabolism and antioxidative-prooxidative state disorders under experimental metabolic syndrome. - Manuscript.

A dissertation for doctor degree submission in biological sciences at speciality 14.01.32 -- medical biochemistry. - National Univercity of Medicine named after A.A. Bogomoletz, Kyiv, 2009.

Thesis is devoted to the investigation of changes in lipid metabolism and their regulation under stress and metabolic syndrome - states that increase the risk of atherosclerosis development. The data obtained allowes to suggest that in males hamsters the insulin-resistance development is connected with increasing of fat tissue humoral factors secretion, and in females - with ascending of glucocorticoids secretion. Hypoandrogenia in males and hyperandrogenia at the females changed of estrogen content and impaired the androgen - estrogen balance is that pathobiochemical background, on which educes atherogenic dyslipidemia under obesity and metabolic syndrome. The data obtained allow to conclude, that not only the metabolic syndrome development becomes more probable with age, but on the contrary, the pathogenetic features of a metabolic syndrome provoke hormonal alterations, reference for aging. On the basis of the data, obtained in presemt work, and analysis of the literature ones it has been considered, that the high-caloric diet causes in a male hamsters liver to an activation of VLDL1 formation irrespective of age. It is probably, that one of the causes of triacylglycerol and apoB-containing lipoproteins is accumulation in blood serum of explored animals. Under high-caloric diet the ascending of hepatic lipase activity is observed also, which cause, probably, is decrease of adiponectin secretion by tissue adipose. Therefore we suggested, that under high-caloric diet the hypertriacylglycerolеmia in males educes owing to a prevailing secretion to particles VLDL1 owing to accumulation in hepatocytes TG. We consider, that in a basis of hypertriacylglycerolеmia begining at male hamsters, which was fed by high-caloric diet, lays the lipolysis activation in adipose tissue. It was caused by intensive entering of free fatty acids to a liver, increasing of the endocellular content triacylglycerol in hepatocytes and leads to VLDL1 prevailing secretion. The reason of hypertriacylglycerolеmia development in used male animals in our experiment requirement, probably, is the lipolysis activation in adipose tissue owing to hydrocortisone secretion ascending and adiponectin secretion decrease, that descends on a background of augmentation weights of a body. It has been shown, that both experimental metabolic syndrome, and chronic social stress are accompanied by raising of explored animal body mass, and at a stress the raising of a weight is preceded with its slope. The increasing of body mass is under such circumstances accompanied by insulin-resistance development. In both models were shown 2-phase change in the adipose tissue hormone leptin content: decreasing in early period, and rising -- in more later. As the increasing of a leptin level is not accompanied by the arrest of a panel of mass, the development in requirements of the given models leptin-resistance is supposed. Both under experimental metabolic syndrome, and under chronic social stress in a hypothalamus the content of an endogenic cannabinoid receptors ligand -- anandamide was increased. Anandamide take part in feeding behavior regulation as orexigenic factor. Thus, the duration hyperphagia at increasing body mass in requirements of used models can be linked to leptin-resistance development and arrest of inhibition by leptin of orexigenic endocannabinoid anandamide degradation. At stressed animals the predominance in early terms of a chronic stress of a lipolysis above a lipogenesis is observed. In more later period of a chronic stress the activation of a lipogenesis is observed also which, alongside with a active lipolysis, can cause a lipidemia. Last phenomenon, apparently, is more characteristic for males, and at females, probably, main source of free fatty acids of a blood is the lipolysis in a liver. Among mechanisms of metabolic syndrome and stress development the important role play not only hyperinsulinemia and insulin-resistance, and other factors, which changes activities of a lipogenesis and lipolysis, disturance of lipoprotein metabolism arise owing to an obesity, activation free-radical oxidation, which gives in lipids redistribution between lipoproteins and their oxidative modifications, and, thus, to absorption with else receptors, than in normal state, and also other factors. Besides on the base of the experimenrs carried out it is possible to approve, that with the purpose of metabolic syndrome and stress negative consequences correction in complex therapy of this pathology it is necessary to include antioxidants, in particular, substances obtained from a Grapes cultural, which have considerable antioxidant properties, and also phytoestrogen and stress-protective activity.

Key words: metabolic syndrome, chronical stress, acute stress, lipid metabolism, lipoproteins, insulin-resistance, antioxіdants, grapes

Размещено на Allbest.ru