Процессы становления пола у человека

Размещено на http://www.allbest.ru/

Процессы становления пола у человека

Сложность процессов формирования пола предопределяет множественность вероятных поломок, главным образом, генетически детерминированных. Значительную массу нозологий, протекающих с патологией пола, составляют синдромы интерсексуализма или гермафродитизма, включающие в себя патологические состояния, связанные с промежуточным хромосомным полом или несоответствием между различными компонентами, составляющими пол.

Понятие интерсексуализм включает патологические состояния, связанные с промежуточным хромосомным полом или несоответствием между различными компонентами, составляющими пол.

Понятие пола у человека многокомпонентно, так как включает в себя как составные элементы генетический, гонадный, генитальный, социальный, психологический пол и др. Основополагающим моментом в формировании пола является гомосомальный комплекс, складывающийся в момент оплодотворения. Наличие двух Х хромосом обуславливает дальнейшее формирование женского организма, Х и Y - мужского (рис. 3.1.).

Под контролем хромосомного (генетического) пола в эмбриогенезе формируются гонады (гонадный пол). Кариотип с двумя ХХ-хромосомами определяет закладку яичников, а Х и Y - яичек.

Возможна патология формирования генетического пола в виде анеуплоидии, мозаицизма по половым хромосомам или их структурных перестроек, что приводит к нарушению дифференцировки гонад.

При моносомии по половым хромосомам (ХО) или структурных перестройках одной из гоносом вместо полноценной гонады образуется лишь недифференцированный соединительно-тканный тяж - streak (Бенникова, 1993).

Избыток половых хромосом (полисомии) приводит к дисгенезиям половых желез, различающихся по степени тяжести. Глубина поражения прямо зависит от количества дополнительного хромосомного материала. Наличие Y-хромосомы предопределяет закладку мужской гонады даже в случае полисомии по Х-хромосоме. Таким образом, Y-хромосома доминирует в определении гонадного пола.

На четвертой неделе внутриутробного развития плода из выроста целомического эпителия закладывается первичная гонада без признаков половой дифференцировки. С шестой недели начинается формирование эмбрионального тестикула из мозгового вещества первичной гонады. На восьмой неделе происходит закладка половых протоков. Половые протоки возникают одинаково у женского и у мужского плода в виде мюллеровых (парамедонефральных) и вольфовых (мезонефральных) каналов (рис.3.2.).

С 10-12 недели начинается их дифференциация. Из вольфовых протоков у плода мужского пола под активным воздействием андрогенов формируются семенные пузырьки, семенной канатик и придаток яичка. В те же сроки у плода женского пола при отсутствии андрогенов под действием "автономной тенденции к феминизации" из мюллеровых протоков образуется матка, свод влагалища, фаллопиевы трубы (Jost, 1953).

На 6-7 неделе эмбрионального развития наружные гениталии закладываются в виде полового бугорка, половых складок, урогенитального синуса идентичных у обоих полов.

Формирование наружных половых органов происходит между 12 и 24 неделями (генитальный пол) у плодов мужского пола под активным воздействием андрогенов, а у женских эмбрионов в отсутствии андрогенов, под действием "автономной тенденции к феминизации". При этом у женского плода из полового бугорка формируется клитор, из половых складок - малые половые губы, из скротолабиальных складок - большие половые губы, из урогенитального синуса - нижние 2/3 влагалища. У мужского плода из полового бугорка развивается половой складок - мошонка, из наружного кармана урогенитального синуса - предстательная железа. Формирование внутренних и наружных мужских гениталий протекает активно под воздействием андрогенов, в то время как феминизация внутренних и наружных половых органов - результат отсутствия андрогенизированных воздействий.

При избытке андрогенов у женского плода или их дефиците у мужского наружные половые органы имеют интерсексуальное строение. Половой бугорок преобразуется в гипертрофированный клитор или недоразвитый гипоспадический половой член.

Отклонение гормонозависимого формирования производных половых складок приводит к гипоплазии и аплазии малых половых губ у женского плода и гипоспадии у мужского.

Половая дифференцировка мозга также является гормонзависимым процессом, контролируемым половыми стероидами. Половая дифференцировка мозга включает в себя детерминацию типа секреции гипоталамических нейрогормонов (гонадолиберинов), постоянную у мужского и циклическую у женского плода, а также служит основой для формирования полового поведения.

В постнатальном периоде функционирование гипоталамуса определяет состояние половых желез, в антенатальном периоде секреторная активность гонад является ведущим фактором половой дифференциации гипоталамуса.

Дефицит андрогенов в критический период (средний триместр беременности) у мужского плода приводит к формированию женского типа половой дифференцировки мозга, а избыток андрогенов и эстрогенов у женского плода - к мужскому типу.

Описанные изменения служат одной из причин развития таких форм патологии как импотенция, ановуляторное бесплодие, нарушение полового поведения (гомосексуализм, транссексуализм). Таким образом, к моменту рождения ребенка определяется его гонадный, генитальный и генетический пол и заложены основы формирования полового поведения (Speliar, Eicher, 1986). Гражданский пол присваивается новорожденному в соответствие с его генитальным полом. Большинство детей к двухлетнему возрасту четко идентифицируют свою половую принадлежность - ранний этап формирования психологического пола. С периода пубертатности в соответствии с гормональной активностью гонад дифференцируется гормональный пол, который определяет половой диморфизм скелета, гортани, вторичных половых признаков. Все это в сочетании с соответствующим строением наружных половых органов составляет так называемый соматический (морфологический) пол. Биологическим смыслом реализации пола является осуществление генеративной функции.

Сложность процессов формирования пола предопределяет множественность вероятностей поломок - генетически детерминированных.

Генетические синдромы, связанные с нарушением формирования пола

Синдромы, связанные с нарушением половых хромосом

Синдром Клайнфельтера ХХУ - наиболее частая форма гоносомной патологии у мужчин. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма. Присутствие двух Х-хромосом не является гарантией развития организма по женскому типу. Развитие организма по мужскому типу определяет наличие или отсутствие Y-хромосомы. пол хромосомный дифференцировка

В таблице 3.1 представлены данные о патологии развития половых органов при синдроме Клайнфельтера, у пробандов Ростовской области.

Как видно из таблицы 3.1, наиболее существенной клинической чертой заболевания являются малые размеры яичек, наблюдаемые у взрослых пациентов. Плотность яичек обычно резко повышена. Гистологически выявляется гиалиноз семявыносящих канальцев, отсутствие или резкое уменьшение числа сперматогониев при сохранении обычного количества клеток Лейдига и Сертоли. Атрофия герминативного эпителия приводит к азоспермии и, соответственно, к бесплодию. При этом сохраняется половая потенция и лишь в 17% случаев был отмечен недостаточный размер полового члена, что явилось причиной импотенции у этих пробандов. Наличие гинекомастии коррелирует с дефицитом андрогенов и проявляется в подростковом возрасте. У этих больных резко повышен риск злокачественного перерождения тканей молочных желез. Согласно данным МГК НИИАиП в Ростовской области не зарегистрировано фертильных больных с синдромом Клайнфельтера. Однако в литературе имеются данные о том, что в 17% случаев у них могут формироваться нормальные гаметы. В основном это характерно для мозаичных форм заболевания.

Таблица 3.1 Частота патологии половых органов у больных с синдромом Клайнфельтера

Синдром Шерешевского-Тернера был впервые описан в 1925 году нашим отечественным эндокринологом Н.А. Шерешевским, который связывал это заболевание с недоразвитием передней доли гипофиза и яичников в комбинации с врожденными аномалиями развития. В зарубежной литературе это заболевание известно под названием синдрома Turner, по имени автора, давшего описание этого синдрома в 1938 году. Он дал клиническое описание 7 больных, у которых выделил первичную аменорею, широкую кожную складку на шее, косоглазие, низкий рост и т.д. В дальнейшем было показано, что у больных имеется повышенное выделение гонадотропных гормонов.

В 1959 году Ford с соавторами установили, что кариотип при синдроме Тернера содержит 45 хромосом, и отличается от нормального женского кариотипа отсутствием одной Х-хромосомы, и следовательно, насчитывает в своем составе 44 аутосомы и только одну половую хромосому

Синдром Шерешевского-Тернера (45, ХО) - единственная форма моносомии у живорожденных. Известно, что моносомия по Х-хромосоме встречается приблизительно в 10% всех зачатий, а среди спонтанных абортусов - в 18,5%. Около 95% всех зигот с хромосомным набором 45, ХО погибают внутриутробно. В таблице 3.2 представлены данные о нарушении наружных и внутренних половых органов у 111 больных с синдромом Шерешевского-Тернера, проживающих в Ростовской области.

Таблица 3.2 Частота патологии половых органов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера

Популяционная частота синдрома в разных странах различна так в Мексике, она составляет 1:2500 новорожденных. В Шотландии популяционная частота составляет 1:3000 среди новорожденных. Айала оценивает частоту встречаемости синдрома как 1:5000 (Айала, Кайгер, 1985).

Частота возникновения синдрома у новорожденных в среднем по Ростовской области 3,8 на 10000 новорожденных, при этом в среднем для жителей г. Ростова - на - Дону она составляет 2,1 на 10000 новорожденных.

Нами показано, что для жителей Ростовской области сочетанное действие таких факторов, как возраст родителей старше 35 лет, наличие контакта матери с вредными факторами производства и проживание в урбанизированных районах повышает риск нерасхождения Х-хромосомы.

Патология формирования генетического пола, вызванная анеуплоидией, приводит к нарушению формирования наружных и внутренних половых органов. При этом наличие Y-хромосомы предопределяет закладку мужской гонады даже в случае полисомии по Х-хромосоме. Таким образом, Y-хромосома доминирует в определении гонадного пола.

Синдромы с гонадным нарушением пола

На четвертой неделе внутриутробного развития плода из выроста целомического эпителия закладывается первичная гонада еще без признаков половой дифференцировки. С 6 недели начинается формирование эмбрионального тестикула из мозгового вещества первичной гонады. Этот процесс детерминируется специфическим белком --H-Y-антигеном. Роль H-Y-антигена в формировании мужской гонады доказана в экспериментах на животных. Ген, кодирующий H-Y-антиген, локализован в 6 аутосоме и имеется у обоих полов. Однако сам белок синтезируется при мужском генетическом поле. Предполагают, что на Х-хромосоме существует ген-репрессор H-Y-антигена, а на Y-хромосоме - ген-активатор.

Мутации, приводящие к активации гена (как правило, дупликации) H-Y-антигена у лиц с кариотипом ХХ приводят к развитию псевдогермафродитизма, известного под названием "ХХ-мужчина". Мутации, приводящие к делеции H-Y-антигена у лиц с кариотипом XY приводят к формированию женского фенотипа при синдроме ложного мужского гермафродитизма "XY-женщина".

Синдром ХХ-мужчина. Клинические нарушения половых органов при синдроме 46,ХХ мужчины сходны с клинической картиной при синдроме Клайнфельтера (табл.3.3). Однако у них намного чаще регистрируется малые размеры яичек, гинекомастия. Не выявлено наличия каких-либо характерных черепно-лицевых стигм, а патология соматических органов была в пределах популяционной нормы. Обращает внимание низкий рост всех пробандов, что может быть связано с отсутствием у больных Y хромосомы, в которой предполагается наличие одного из регуляторов роста.

Таблица 3.3 Частота патологии половых органов у больных с синдромом 46,ХХ мужчины

Синдром XY - женщина. При ложном мужском псевдогерма-фродитизме пробанды имеют клинические и фенотипические черты, сходные с таковыми при синдроме Шерешевского-Тернера. К ним относятся низкий рост, короткая шея, эпикант, высокое небо, врожденные пороки сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

В таблице 3. 4 представлены частоты встречаемости патологии развития половых органов при синдроме 46,ХY женщины.

Истинный гермафродитизм характеризуется наличием в организме одновременно овариальной и тестикулярной ткани, а также гениталиями женского и мужского полов. Как правило, причиной этой патологии является мозаицизм по половым хромосомам. В нашем регионе выявлен один больной с истинным гермафродитизмом. Его кариотип 46,XX. Пробанд 1973 года рождения. Фенотипический пол - мужской. Тип оволосения женский. Фигура феминизированная. Наружные и внутренние половые органы мужского и женского типа - пенисообразный клитор, синус, влагалище, рудиментарная матка, предстательная железа. Согласно данным УЗИ и гистологическим исследованиям гонады представлены смешанной железой - овотестис - в гонадах просматриваются фолликулы и семенные канальцы. У пробанда обнаружен лютеинстимулирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол, в количестве, соответствующем I фазе менструального цикла. Уровень тестостерона существенно ниже нормы.

Таблица 3.4 Патология половых органов при синдроме мужского псевдогермафродитизма 46,XY женщина

Синдром ложного гермафродитизма выявляется в среднем 1 на 15000 новорожденных.

В случае истинного гермафродитизма при женском наборе половых хромосом можно допустить наличие транслокации генов Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосому. Одним из таких генов, отвечающих за тестикулярную дифференцировку гонад, является SRY-ген (sex determination region Y). Он локализован на коротком плече Y-хромосомы Yp11.3. Поэтому мы сочли целесообразным определить наличие этого гена у пробанда. В лаборатории ДНК-диагностики НИИАиП был проведен анализ на наличие гена SRY.

Синдромы с гормональным нарушением пола

Формирование внутренних и наружных гениталий по мужскому типу протекает под действием андрогенов, в то время как феминизация внутренних и наружных половых органов - результат отсутствия андрогенов. При избытке андрогенов у женского плода или их дефиците у мужского плода наружные половые органы имеют интерсексуальное строение. Биохимическим дефектом стероидогенеза является нарушение синтеза кортизола коры надпочечников из-за неполноценности неферментативных систем, принимающих участие в синтезе андрогенов, что приводит к развитию адреногенитального синдрома.

Адреногенитальный синдром. Нами были проанализированы истории болезней 33 пробандов с адреногенитальным синдромом, из них 25 лиц женского и 8 лиц мужского пола (табл.3.8.). Наиболее часто встречающимися симптомами со стороны половой системы являются: раннее оволосение 87,9%, увеличение клитора 33,3%, пенисообразный клитор 28,2% и увеличение пениса 15,2%, что связано с избытком андрогенов и эстрогенов У девочек при АГС часто отмечается формирование предстательной железы, мошонки, полового члена.

Таблица 3.4 Частота аномалий развития половой системы у пробандов с адреногенитальным синдромом

Внутренние половые органы, как правило, сформированы правильно. У мальчиков отмечается раннее половое развитие, пигментация мошонки, крипторхизм, увеличение пениса. Внутренние половые органы также сформированы нормально. При изучении историй болезни пробандов выявлено, что АГС часто сопровождается заболеваниями дыхательной системы: ОРЗ, пневмонии, ангины; эндокринными заболеваниями: сахарный диабет. Тип наследования АГС аутосомно-рецессивный. Адреногенитальный синдром встречается с частотой 1 на 10000 новорожденных. В таблице 3.5. представлены результаты характера наследования изучаемых синдромов.

Как видно из представленных результатов, большое значение имеет правильная диагностика синдрома, так как это помогает рассчитать генетический риск для сибсов. В случае хромосомных патологий рекуррентный риск находится в пределах общепопуляционной нормы и равен 1%. Генетический риск для сибсов высок, если у пробанда нарушение пола связано с генной мутацией.

Таблица 3.5 Характер наследования синдромов, связанных с нарушением формирования пола

SRY и SRY гомеобоксные гены при чистой дисгенезии гонад

Пациенты с чистой дисгенезией гонад характеризуются билатеральными полосковидными гонадами с нарушенной дифференцировкой. Анализ этих пациентов и эксперименты на животных показали, что ген SRY локализуется в дистальном регионе короткого плеча Y-хромосомы. Кроме того, выявлены гомологи этого гена на аутосомах - SRY homeobox gene SOX9. Важное значение этого гена как выключателя тестикулярной дифференцировки было окончательно подтверждено в опытах на мышах, когда "введение" этого гена (Sry transgene) в кариотип ХХ определял мужской фенотип у животных. Мутации этого гена были найдены в группе женщин с кариотипом 46,ХY и клиникой чистого гонадального дисгенеза. У пациентов обнаруживаются уменьшенные и фиброзные полосковидные гонады с 2-х сторон с трудно интерпритируемой гистологией гонад в отношении половой дифференцировки. Кампомелическая дисплазия - тяжелое врожденное заболевание, характеризующееся кариотипом 46,ХY с полной реверсией пола, полосковидными гонадами и выраженными скелетными деформациями. Описаны пациенты с этим заболеванием и транслокацией в дистальном регионе длинного плеча хромосомы 17 (17q), где расположен ген SRY homeobox SOX9, а также с делецией короткого плеча 9 хромосомы (9p). Известны и другие гены связанные с реверсией пола у низших животных.

Гены SOX9 и SRY - совместно экспрессируются (коэкспрессия) только в мужском урогенитальном гребне, но не в женском эмбрионе - таким образом эти гены, при их наличии, участвуют в детерминации тестикул. Факт того, что ген SOX9 активизирует транскрипцию mьllerian ингибирующей субстанции подтверждает мнение о критической роли этого гена в мужской гонадальной детерминации.

Литература

1. Мак-Ларен Э. Детерминация пола у млекопитающих // Онтогенез. 1993. Т. 24. С. 5-30.

2. Тихомирова М.М. Детерминация и дифференциация пола у млекопитающих // Успехи соврем. генетики. 1985. № 13. С. 173-201.

3. Попов Л.С., Рекеш А.И. Молекулярные механизмы регуляции пола у млекопитающих и проблемы фракционирования сперматозоидов. М.: Изд-во ИАЭ, 1990.

4. Кауфман З.К. Эволюция и размножение пола. Петрозаводск: Карел. науч. центр РАН, 1994.

5. Осипова Г.Р. Генетика развития пола и его нарушения // Генетика. 1996. Т. 32, № 2. С. 184-191.

6. Смирнов А.Ф. Молекулярно-генетические механизмы первичной детерминации пола у млекопитающих. 1997, Соросовский образовательный журнал.

7. Charlesworth B., Charlesworth D. The degeneration of Y chromosomes Phil.Trans. R. Soc. Lond. B 2000. 355, 1563-1572.

Размещено на Allbest.ru