Тератогенная теория эволюции

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

на тему:

«Тератогенная теория эволюции»

План

1. Как мы становимся тем, что или кто мы есть

2. Тератология и история ее возникновения

3. Мутации, как главная основа тератологии

4. Как получить сросшихся близнецов

5. Тератология, как составная часть патологической анатомии и как независимая наука

6. Закономерности тератогенеза

7. Механизмы действия тератогенов

8. Контроль тератогенеза в популяции

1. Как мы становимся теми, что или кто мы есть?

Отчасти ответ на этот вопрос довольно очевиден. Наши тела - и я не без колебаний добавляю, наши души - являются продуктами наших генов. По крайней мере, наши гены содержат ту информацию - можно сказать - техническую инструкцию, которая позволяет эмбриональным клеткам превращаться в различные части нашего тела. Но этот ответ, с виду такой простой, скрывает за собой целый мир, о котором нам мало что известно.

Генетика, по словам одного популярного автора, пишущего на подобные темы, - это язык. "У него есть свой словарь - сами гены, грамматика - способ организации наследственной информации и литература - тысячи инструкций, необходимых для создания человеческого существа". Все это так. Но об одном он забыл упомянуть: язык генов в основном нам недоступен.

Пятнадцатого февраля 2001 года международный консорциум ученых сообщил о полном или почти полном секвенировании генома человека. У нас, как нам сообщили, имеется около 45-50 тысяч генов. Вот она - представленная нашим взорам техническая инструкция по созданию человека. Ее может прочитать любой, найдя в свободном доступе в Интернете. Но советую не торопиться. Даже генетики пребывают в затруднении относительно большей части содержания генома. При его просмотре то там, то здесь им попадаются слова с довольно понятным значением. О смысле других слов можно догадаться, потому что они тесно связаны с хорошо знакомыми. Некоторые грамматические закономерности, синтаксические правила, посредством которых гены объединяются, чтобы придать смысл своим высказываниям, также понятны. Но синтаксис генов намного сложнее, тоньше и разнообразнее, так как все это складывалось в течении долгой эволюции.

И хотя теперь эта область уже не является для нас закрытой книгой, все-таки мы лишь начинаем ее читать.

И дело не в том, что мы не знаем, как расшифровать геном. Есть много описаний экспериментов, целью которых как раз это и является. Такие эксперименты обычно связаны с инженерией эмбрионов - либо путем хирургического добавления или удаления органов, либо с помощью добавления или удаления генов. Конечно, эмбрионы всегда принадлежат животным: тритонам, лягушкам, курам или мышам. Они довольно много рассказывают нам о нас самих, поскольку так уж случилось, что генетическая грамматика всех живых существ весьма сходна, и все это складывалось в процессе долгого филогенеза. Но наподобие того как с течением времени словарный запас и грамматические правила человеческих языков в большей или меньшей степени отдалились друг от друга, так же изменились и языки генов. Учиться только у животных значит впасть в риск ошибиться, вроде того, как это случилось с Леонардо да Винчи, когда он нарисовал человеческий плод, прикрепленный к тому, что, безусловно, являло собой плаценту коровы. Нам нужны, наконец, некие прямые пути, ведущие к геному человека и к человеческому телу. Клеопатра, по утверждению одного исторического источника, приказывала вскрывать животы беременным рабыням, дабы наблюдать за развитием зародышей. Отдавая должное ее любознательности и умению в напряженном ритме общественных обязательств найти время для лабораторной работы, мы едва ли можем последовать ее примеру. Мы должны найти более осторожные пути изучения человеческого тела. Мы должны найти мутантов.

2. Тератология и история ее возникновения

Понятие об уродах существовало и в древнем мире. Научное определение их дает уже Аристотель: "Уродство есть явление, противное природе, или, точнее, не природе, а тому, что в природе является обыкновенным. Противно природе ничего не происходит, ибо все в природе является вечной необходимостью. Уродство может иметь место только в таких явлениях, которые, совершаясь обыкновенно определенным образом, могут, однако, иногда происходить и иным путем".

Из книги Б.К. Херста и Дж.А. Пирсона "Человеческие уродства", 1893

В XVI и XVII веках уроды встречались повсюду. Правители коллекционировали их, натуралисты каталогизировали, теологи использовали для религиозной пропаганды. Ученые мужи рисовали карты их распространения и включали пассажи об их значении в изысканно иллюстрированные книги, как приведено в пример на рис.1. В Германии Конрад Ликосфен произвел на свет труд "Книга о чудесах и знамениях" (1557 год; позднее эта книга была переведена на английский язык под названием "Ужасы, зовущие людей на Страшный суд"); во Франции вышли книги Пьера Боэстюо "Чудесные истории" (1560-1582) и Амбруаза Паре "О монстрах и диковинках" (1573). Чуть позже итальянцы ответили книгами Фортунио Лицети "О происхождении, природе и разновидностях уродов" (1616) и Улиссе Альдрованди "История монстров" (1642).

В эпоху, когда религиозные чувства были крайне выражены, уродство часто воспринималось как знак божественного недовольства или, по меньшей мере, предвестие какого-нибудь неприятного события в ближайшем будущем. "Чудесные истории" Боэстюо, особенно изобилующие демоническими созданиями, содержат прекрасное описание не только несчастного Равеннского монстра, но также и Краковского монстра - непостижимо изуродованного ребенка, который, по-видимому, появился на свет в 1540 году с головами лающих псов на локтях, груди и коленях и покинул его четыре часа спустя, провозгласив: "Виждите, Всевышний идет". Аллегория была тем состязанием, в котором преуспевали протестантские схоласты. В 1523 году Мартин Лютер и Филипп Меланхтон опубликовали памфлет, где описывались родившийся во Фрейбурге урод, "полумонах-полутеленок.

В конце XVI века объяснения становятся более наукообразными. В книге "О монстрах", этом занимательно эклектичном компендиуме чудес природы, парижский хирург Амбруаз Паре перечислил возможные причины уродств. Под первым номером значился "гнев Божий". Однако распространялся он в основном на людей, которые занимались сексом с животными (производя тем самым на свет помесь человека с лошадьми / козами/собаками/овцами) или имели любовные отношения с менструирующими женщинами (что осуждалось Третьей книгой Моисеевой Левит).

Эта точка зрения, преобладавшая во времена Паре и сохранившаяся вплоть до конца XIX века, состояла в том, что беременная женщина, глядя на безобразные вещи, может вызвать уродство в собственном ребенке. Подобно большинству других объяснений, которые перечисляет Паре в качестве причины уродств (слишком много или слишком мало семени, узкая матка, непристойная поза), теория материнских впечатлений попросту неверна. Но ее, по крайней мере, можно назвать рациональной - в том смысле, что она не включает сверхъестественные силы. Тем самым в "Монстрах" высказывается новая идея: причины уродств следует искать в природе.

В начале XVII века тератология - буквально "наука об уродах" - начинает выходить за пределы средневекового мира чудес. Посмертно опубликованная в 1642 году "История монстров" Альдрованди, сочетавшая описание правдоподобных (волосатые люди, гиганты, карлики и сросшиеся близнецы) и фантастических историй (почерпнутые из Плиния рассказы о циклопах, сатирах и сциаподах), устарела уже при выходе.

На фронтисписе эмбриологического трактата Гарвея "О зарождении животных" (1651) изображен всемогущий Зевс, сидящий на орле и держащий в руке яйцо, из которого появляется все живое. На яйце начертан девиз: "Ех Ovo Omnia" - "Все из яйца". Именно благодаря утверждению, что генерации млекопитающих, кур, а также всех остальных существ в корне похожи, труд Гарвея остается известным и поныне, хотя сам ученый никогда не использовал этот девиз и не пытался доказать его правоту. У Гарвея было что сказать и по поводу рождения уродов. Он вспоминает и выносит на обсуждение мысль Аристотеля о том, что цыплята-монстры появляются из яиц с двумя желтками. Казалось бы, не слишком большое достижение. Однако то было выражение идеи, забытой на два тысячелетия, что причины уродств - не повод для досужих спекуляций, коими занимались Паре и Лицети, а проблема, поддающаяся экспериментальной трактовке.

Однако установить истинное значение уродства для науки смог современник Гарвея, который и сделал это с предельной четкостью. Речь идет о Фрэнсисе Бэконе, занимавшем какое-то время пост лорда-канцлера. Нам он известен своей репутацией самого хладнокровного интеллектуала. Его задачей было установить принципы, по которым должно происходить научное познание мира природы. В своем труде 1620 года "Новый органон" Бэкон начинает классифицировать естественную историю. Существует, говорит он, три типа естественной истории, которые "имеют дело либо со Свободой природы, либо с Ошибками природы, либо с Узами природы;

Другими словами, естественную историю можно разделить на изучение нормальной природы, аберрантной природы и природы, которая находится под воздействием человека. Бэкон продолжает свой рассказ, чтобы поведать нам, как приступить ко второй части его программы: "Мы должны создать коллекцию или специальную естественную историю всех уродов и чудесных произведений природы, куда войдет каждое новшество, раритет или аномалия". Конечно, Бэкон заинтересован в коллекционировании аберрантных предметов не ради них самих, а чтобы понять причины их своеобразия. Он не говорит о том, как познать эти причины, - он попросту верит, что однажды наука найдет способ это сделать.

На столетия опередив свое время, Бэкон признает, что поиск причин ошибок не есть самоцель, но, скорее, всего лишь средство. Уродливое, странное, отклоняющееся или просто иное, говорит он, открывает законы природы. И когда мы узнаем эти законы, мы сможем реконструировать мир по своему желанию.

Научное обоснование науки об уродствах принадлежит Эт. Жофруа Сент-Илеру. Пытаясь свести уклонения к определенным категориям, он обращает внимание на то, что кроме уродств через недоразвитие и переразвитие существуют уродства, происшедшие через слияние органов. Так как при этом сливаются органы "одной и той же природы", то он приписывает это особому закону "attraction soi par soi", или взаимному притяжению органов. Теперь мы знаем, что главная причина этого явления заключается в том, что органы однородные лежат попарно рядом и потому их слияние и наиболее возможно. С.-Илер допускал, что внезапные аномальные изменения могут иногда унаследоваться и играть роль при происхождении видов. Таким образом, для С.-Илера уродство есть результат нарушения развития, что он и доказал экспериментально, применяя к куриным яйцам искусственную выводку. Он придавал яйцам ненормальное положение, действовал сотрясением, покрывал яйцо лаком и воском, чтобы затруднить доступ воздуха. Сын его Исидор Ж. С.-Илер, докончивший описание типов уродств, начатое его отцом, продолжал и эти опыты, варьируя их, а вслед за ними в этом же направлении работали Прево и Дюма: они покрывали яйца лаком и прибегали к внезапному понижению температуры, а также помещали яйца в искусственную атмосферу и действовали электричеством. Точно так же Аллен Томсон повторил их опыты.

Сросшиеся близнецы - Пигопаги, Юдит и Элен (1701-1723)

3. Мутации, как главная основа тератологии

То, что для Бэкона было "монстрами" и "необыкновенными рождениями", для нас является всего лишь частью спектра человеческих форм. За прошедшие двадцать лет этот спектр, как никогда раньше, обследовался и изучался. По всему миру ученые выявляли людей, в той или иной степени отличающихся от обычных по своим физиологическим или внешним особенностям. Составлялись их списки, накапливались фотографии, выяснялись родословные. Таких людей находили в Ботсване и Бразилии, Балтиморе и Берлине. Из их вен брали образцы крови и отправляли в лаборатории для анализов. Их биографии, анонимные и сведенные к простым биологическим фактам, заполняли научные журналы. Они стали, вряд ли о том догадываясь, исходным материалом для грандиозного биомедицинского предприятия, возможно величайшего в наш век, в котором коллективно задействованы десятки тысяч ученых и которое имеет целью не что иное, как разъяснение законов эволюционного развития человеческого организма.

Большая часть этих людей имеет мутации, то есть дефекты некоторых генов. Мутации происходят из-за ошибок в механизмах копирования или репарации ДНК. Некоторые из таких мутаций уничтожают или, наоборот, добавляют к уже имеющимся целые куски хромосом. Другие поражают всего лишь один нуклеотид - единую структурную единицу ДНК. Физическая природа и степень мутации не столь, однако, важны, сколь ее последствия. Наследственные заболевания вызываются мутациями, которые изменяют генную последовательность ДНК, так что кодируемый ею белок приобретает иные, часто дефектные формы или вовсе не продуцируется. Мутации меняют смысл генов.

Изменение значения одного гена может иметь исключительно далеко идущие последствия для генетической грамматики организма. Существует мутация, которая сделает вас рыжеволосым и толстым. Еще одна снабдит вас короткими пальцами на руках и ногах и неправильно сформированными гениталиями. Меняя смысл генов, мутации наводят нас на мысль о том, чем в первую очередь являются эти гены для организма. В совокупности они представляют собой Розеттский камень, который позволяет выявить скрытое значение генов. В сущности это случайный, но эволюционно напрвленный скальпель, который врезается в структуру генетической грамматики и обнажает ее логику.

Кто же такие мутанты в конце-то концов? Сказать, что последовательность данного гена имеет "мутацию", или назвать носителя подобного гена "мутантом" значит дать довольно-таки обидную характеристику, которая подразумевает по меньшей мере отклонение от некоего совершенного идеала. И все же люди отличаются друг от друга великим множеством особенностей, и эти различия, хотя бы отчасти, наследуются в процессе эволюции. Кто из нас обладает геномом геномов, тем самым, по которому будут оцениваться все другие геномы?

На этот вопрос можно дать краткий ответ: никто. Конечно, тот самый геном человека, последовательность которого была опубликована в журнале "Нейчер" 15 февраля 2001 года, не является стандартом. Он представляет собой попросту комбинацию геномов неизвестного количества неизвестных людей. Как таковой, он особо не претендует на соответствие норме или совершенство (равно как и ученые, которые поддерживали и реализовывали этот великий проект, никогда не выдвигали подобных претензий). Случайность ни в малейшей степени не уменьшает ценности данной геномной последовательности. В конце концов, геномы любых двух людей идентичны на 99,9 процента, так что нуклеотидная последовательность любого из нас выявляет практически все обо всех. С другой стороны, протяженность генома почти в 3 миллиарда пар оснований предполагает существование различий между любыми двумя людьми в несколько миллионов пар оснований. Эти-то различия и представляют для нас особый интерес.

Если идеального или нормального генома не существует, то сможем ли мы найти эти качества у отдельно взятого гена? Возможно. Все наши 45 тысяч генов показывают, по крайней мере, некоторое разнообразие. До самого последнего поколения жителей Земли в каждой паре оснований генома человека мутации происходили в среднем 240 раз. Не все из этих мутаций меняли смысл генов или вообще затрагивали их. Некоторые вносили в обширные участки генома изменения, казалось бы лишенные смысла. Скальпель делает свое дело, но без последствий для тела или разума человека. Другие мутации поражают кодирующие области генов, фактически не изменяя последовательности кодируемых ими белков. Они также хранят молчание.

Из всех мутаций, меняющих смысл генов, небольшая их часть окажется выгодной для организма, и с течением времени эти мутации станут более частыми. На самом деле настолько частыми, что будет едва ли справедливо вообще именовать их мутациями. Вместо этого мы называем их вариантами, или, более научно, аллельными формами генов (полиморфизмами).

Насколько распространенной должна быть мутация, прежде чем стать полиморфизмом? Ответ на этот вопрос довольно произволен, но считается, что если измененная последовательность встречается с глобальной частотой в один процент или более, то она не могла причинять ранее большого вреда, а, напротив, могла быть даже выгодна для своих носителей

Проблема идеала намного сложнее. Единственная причина считать один генетический вариант "лучше" другого - это повышенный репродуктивный успех его носителей, то есть их более высокая приспособленность, по Дарвину, по сравнению с носителями других вариантов. Наиболее обычный вариант, вероятно, оказывается лучшим в большинстве обстоятельств, однако доказать это невозможно, так как частоты генных вариантов определяются историей, и то, что было лучшим когда-то, вовсе не обязательно окажется лучшим сейчас или в будущем. Предпочитать один из вариантов другому - или, скорее, предпочитать то, каким он себя, на наш взгляд, обнаруживает, - значит попросту следовать своему вкусу. Под этим я понимаю такое, например, утверждение, сделанное великим французским натуралистом Жоржем Леклерком Бюффоном, что из-за светлой кожи и темных глаз женщины Кавказа красивее всех остальных.

Многие из поражающих геном мутаций, согласно любому критерию, наносят организму вред. Каждый новый эмбрион имеет около сотни мутаций, которых не было у его родителей. Эти новые мутации, уникальные для данного сперматозоида или яйцеклетки, были приобретены в то время, пока эти клетки находились в гонадах родителей, и не присутствовали тогда, когда родители эмбриона сами пребывали в зародышевом состоянии. Из этой сотни мутаций около четырех меняют значение генов путем изменения аминокислотных последовательностей белков. Из этих четырех меняющих смысл мутаций примерно три окажутся вредоносными. Или, выражаясь точнее, они окажут влияние на окончательный репродуктивный успех эмбриона, по крайней мере в такой степени, чтобы со временем обеспечить их уничтожение под действием естественного отбора.

Мы не располагаем точными цифрами: доля вредных мутаций может быть рассчитана только непрямыми методами. Если расчеты верны, результаты их выглядят устрашающе. Они говорят нам, что нашему здоровью и счастью постоянно угрожает неиссякаемый запас генетических ошибок. Однако дело обстоит еще хуже. Каждый из нас отягощен не только своим собственным уникальным набором вредных мутаций, но должен справляться с тем, что мы унаследовали от родителей, а они - от своих родителей и так далее. Каков общий груз мутаций, испытываемый в среднем человеком? Продолжительность периода времени, в течение которого данная мутация будет передаваться от одного поколения к другому, зависит от тяжести ее воздействия на организм. Если предположить, что средняя мутация оказывает лишь незначительный вредоносный эффект на репродуктивный успех и поэтому сохраняется в течение сотен поколений, то оценка в три новых мутации на поколение приведет нас к довольно-таки печальному выводу, что любое вновь зачатое человеческое существо в среднем несет в себе триста мутаций, которые в той или иной степени ухудшают его здоровье. Ни один из нас полностью не свободен от этой мутационной бури. Но - и это безусловная правда - не все мы в равной степени подвержены ее воздействию. Некоторые из нас, по воле случая, рождаются с необычно большим числом умеренно вредных мутаций, тогда как у других их довольно мало. И хотя одни из нас, опять-таки по воле случая, рождаются с единственной мутацией полностью разрушительного действия, большинство людей с ней не знакомы.

Так кто же в таком случае они такие - мутанты? Ответ может быть только один, и он полностью согласуется с нашим каждодневным опытом разграничения нормы и патологии. Как показывает эволюция и генетика мы все мутанты, но некоторые из нас в большей степени, чем другие.

4. Как получить сросшихся близнецов

Что же заставляет близнецов срастаться? Аристотель, по обыкновению, перечисляет основные варианты. В одном месте своего труда "О возникновении животных" он утверждает, что сросшиеся близнецы происходят из двух зародышей, которые соединились вместе. Так, по крайней мере, он пишет, объясняя появление сросшихся цыплят (у которых по четыре крыла и по четыре ноги). Однако в других местах он высказывает предположение, что близнецы появляются из одного эмбриона, который разделился на два.

По современным представлениям, его рассказ о делении эмбриона звучит весьма странно, но это вполне изощренное описание, согласующееся с его теорией развития эмбриона. Не имея микроскопа, Аристотель ничего не знал о существовании сперматозоидов и яйцеклеток. Вместо этого он предполагал, что эмбрион образуется путем сгущения из смеси менструальной жидкости и семени.Это эпигенез до его появления. В самом деле, преформизм очень усердно нападал на аристотелевскую теорию эмбриогенеза и, в продолжение ее, на его взгляды по поводу происхождения уродств. Иногда, говорит Аристотель, имеется чересчур много доэмбриональной смеси. Если излишек смеси невелик, рождаются дети с лишними или чересчур большими частями тела, например с шестью пальцами или чрезмерно развитой ногой. Если ее больше, рождаются сросшиеся близнецы; при еще большем количестве - раздельные близнецы.

По Аристотелю, два способа возникновения сросшихся близнецов отражаются на их индивидуальности.

Он утверждает, что если у сросшихся близнецов два отдельных сердца, то они происходят от двух зародышей и являются двумя индивидуумами; если же сердце одно, то и они - одна особь. Вопрос об индивидуальности сросшихся близнецов неотступно следует за ними на протяжении всей истории. Фома Аквинский полагал, что это зависит от количества сердец и голов (тем самым повергнув священников в постоянные сомнения относительно того, сколько обрядов крещения им нужно совершать в случае сросшихся близнецов).

В сообщениях о Рите и Кристине Пароди девочки часто фигурируют как одно-единственное существо "Рита-Кристина" или даже как "девочка с двумя головами", а не две девочки с одним телом, каковыми они, в сущности, и являлись.

мутации тератология урод

Сросшиеся близнецы - парапагус дицефалус тетрабрахиус, Рита и Кристина Пароди, 1829 г.

Вплоть до недавнего времени дискуссии о происхождении сросшихся близнецов по своей терминологии весьма напоминали объяснения Аристотеля: это результат либо слияния, либо разделения. Большинство медицинских учебников придерживалось последней версии. Монозиготные (идентичные) близнецы, согласно этим утверждениям, - это производные одного зародыша, который по воле случая разделился на два. А если эмбрион может разделиться полностью, то он, конечно, может разделиться и частично. Довод привлекает своей простотой. Правда и то, что сросшиеся близнецы почти всегда монозиготны - они происходят из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Однако существуют некоторые подозрения, что монозиготные близнецы, родившиеся сросшимися, возникают в результате совершенно иных событий, имеющих место в первые несколько недель после зачатия, чем те, которые родились разделенными.

Одно различие между сросшимися и раздельными близнецами состоит в том, что у первых общая плацента и (как это и должно быть в их случае) общий амниотический мешок. Раздельные близнецы также имеют общую плаценту, однако амниотический мешок у них, как правило, у каждого свой. Поскольку амниотический мешок образуется после плаценты, можно предположить, что разделение - если таковое имеет место - у сросшихся близнецов происходит позже, чем у отдельных.

Еще одно заставляющее задуматься различие заключено в странной статистике половой принадлежности близнецов - пятьдесят процентов раздельных монозиготных близнецов рождаются девочками. Это несколько выше, чем можно было бы ожидать, так как в большинстве популяций чаще рождается чуть больше мальчиков, чем девочек. Но у сросшихся близнецов эта пропорция сильно скошена в сторону женского пола: в подавляющем числе случаев - около 77 процентов - это девочки. Никто не знает, почему так происходит, но этот факт четко объясняет, почему в изображениях сросшихся близнецов - от неолитических святилищ до "Нью-Йорк пост" - так часто встречаются женщины.

Вероятно, лучший аргумент в пользу предположения, что сросшиеся близнецы не есть результат частичного деления эмбриона, - это геометрия самих близнецов. Они могут быть соединены головами, грудными клетками, животами или бедрами; ориентированы по отношению друг к другу животами, боками или спинами. При этом каждое из подобных соединений может быть либо таким слабым, что у них практически отсутствуют общие органы, либо таким тесным, что все их органы общие. Трудно понять, как такое удивительное разнообразие телесных конфигураций может возникать за счет простого деления эмбриона на два.

Но где же, если не в частичном разделении эмбриона, следует искать причину происхождения сросшихся близнецов? Сэр Томас Браун называл чрево "непостижимым миром", и это сущая правда, в особенности в том случае, когда мы пытаемся объяснить появление сросшихся близнецов. Новейшие данные, однако, наводят на мысль, что аристотелевская дихотомия - слияние или разделение - обманчива. Чтобы получить сросшихся близнецов, нужно, во-первых, создать двух эмбрионов из одного, а затем прикрепить их друг к другу. Более того, способ, с помощью которого два эмбриона возникают из одного, не имеет ничего общего с грубым механическим делением эмбриона. На самом деле это нечто гораздо более изящное и занимательное. Действительно, хотя мы воспринимаем сросшихся близнецов как самую причудливую из всех форм, которые может принимать человеческое тело (совсем еще недавно, всего-то в 1996 году, "Таймс", описывая одну пару сросшихся близнецов, назвала ее "метафизическим оскорблением"), они показывают нам приемы, с помощью которых наш организм получает инструкции, находясь внутри матки.

5. Тератология, как составная часть патологической анатомии и как независимая наука

Многими эта отрасль рассматривается как составная часть патологической анатомии, но с введением опыта в эмбриологию, при чем с изменением условий нормального развития часто получаются особи уродливые и аномальные, тератология снова сближается с эмбриологией и все теснее и теснее примыкает к ней. В тератологии различают обыкновенно два подразделения: тератологию собственно, занимающуюся изучением самих уродств и аномалий и их классификацией, а затем тератогению, или учение о происхождении этих уклонений. Не трудно видеть, что именно тератогения может быть рассматриваема как глава экспериментальной эмбриологии.

Между уродством и аномалией различие чисто количественное, а не качественное. Аномалия есть легкая степень уродливости, не мешающая важнейшим функциям организации, и в свою очередь может быть рассматриваема как сильное индивидуальное уклонение, принимающее в силу своего размаха или амплитуды патологический характер.

Тератология -- это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития. Важнейшим разделом этой науки является медицинская тератология, которая основное внимание уделяет клиническому проявлению, диагностике этих заболеваний, разрабатывает методы их лечения и профилактики.

Тератогенным называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами. Существует представление, согласно которому практически любое химическое вещество, введенное в организм отца или матери, в тот или иной период беременности, в достаточно большой дозе, может вызывать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих заметного действия на организм родителей. В ходе лабораторных и эпидемиологических исследований установлено, что многие ксенобиотики имеют достаточно высокий потенциал репродуктивной токсичности. Из обследованных примерно трех тысяч ксенобиотиков около 40% обладают свойствами тератогенов.

Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения.

Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как эмбриотоксическое.

6. Закономерности тератогенеза

В ходе изучения тератогенеза, удалось выявить ряд закономерностей, среди них основными являются:

1 Особенности ксенобиотиков.Тератогенным действием на плод обладают лишь вещества, хорошо проникающие через плацентарный барьер. Многие тератогены подвергаются в организме матери или плода биоактивации . Ксенобиотики (от греч. оЭнпт -- чуждый и вЯпт -- жизнь) -- условная категория для обозначения чужеродных для живых организмов химических веществ, естественно не входящих в биотический круговорот. Как правило, повышение концентрации ксенобиотиков в окружающей среде прямо или косвенно связано с хозяйственной деятельностью человека. К ним в ряде случаев относят: пестициды, некоторые моющие средства (детергенты), радионуклиды, синтетические красители, полиароматические углеводороды и др. Попадая в окружающую природную среду, они могут вызвать повышение частоты аллергических реакций, гибель организмов, изменить наследственные признаки, снизить иммунитет, нарушить обмен веществ, нарушить ход процессов в естественных экосистемах вплоть до уровня биосферы в целом.

2 Генетическая предрасположенность.

Чувствительность к тому или иному тератогену существенно различается у представителей различных видов, подвидов и даже индивидов одного и того же вида. Так, кролики и мыши очень чувствительны к кортизону, вызывающему у потомства расщепление неба. У крыс этот дефект при действии вещества не выявляется. К тератогенному действию талидомида чрезвычайно чувствительны люди, высшие приматы, некоторые лини кроликов-альбиносов; отдельные линии крыс и мышей реагируют только на очень высокие дозы вещества. Большинство млекопитающих - резистентны к действию токсиканта.

3.Критические периоды чувствительности. Сложный процесс эмбриогенеза включает пролиферацию, дифференциацию зародышевых клеток, их миграцию в развивающемся организме и, наконец, начало собственно органогенеза. Все эти явления должны следовать в определенном порядке и быть абсолютно согласованны. Первые 2 недели эмбриональной стадии развития человека - период интенсивной клеточной пролиферации. После оплодотворения клетки быстро делятся, формируя малодифференцированные клетки - бластоциты. Затем следуют периоды закладки зародышевых листков и органогенеза. На раннем этапе эмбрионального развития в период быстрой пролиферации клеток (первые 2 недели развития) их повреждение токсикантами, как правило, заканчивается гибелью эмбриона.

Период наивысшей чувствительности к тератогенам, в котором они оказывают наиболее значимое действие на плод и индуцируют появление грубых морфологических дефектов, это период закладки зародышевых листков и начала органогенеза (первые 12 недель эмбрионального развития). Период органогенеза начинается после дифференциации зародышевых листков и завершается формированием основных органов. За периодом органогенеза следуют периоды гистогенеза и функционального созревания органов и тканей плода (таблица 1).

Попав в организм матери, вещества распределяются в соответствии с токсикокинетическими свойствами ксенобиотика. Беременность существенно влияет на характер распределения (снижается связывание токсикантов белками, увеличивается объем распределения) и скорость выведения веществ (увеличивается мощность гломерулярной фильтрации) из организма матери. Активность ферментов I и II фаз метаболизма чужеродных соединений снижается. Критические периоды эмбриогенеза человека. Примеры веществ, оказывающих патогенное действие на плод

7. Механизмы действия тератогенов

Тератогенный эффект развивается при действии токсиканта в определенной дозе, на чувствительный орган, в определенный период его формирования. Выявлено множество механизмов, посредством которых ксенобиотики оказывают неблагоприятное воздействие. Понимание этих механизмов помогает предвидеть риск, сопряженный с контактом с веществом, корректно экстраполировать данные, получаемые в экспериментах на животных на человека.

Генерация мутаций (мутагенез) - явление модификации токсикантом последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК (см. выше). Установлено, что около 20 - 30% нарушений развития плода обусловлено мутациями половых клеток родителей, причем мутаций наследуемых. Мутации соматических клеток плода на ранних стадиях его формирования также чрезвычайно опасны, поскольку изменяют достаточное количество делящихся клеток, для инициации структурных и функциональных дефектов развития. Изменение наследственного кода сопровождается синтезом дефектных белков (ферментов, структурных протеинов), что в свою очередь приводит к функциональным нарушениям, часто не совместимым с жизнью.

Повреждение хромосом - явление разрыва хромосом или их слияния (нерасхождение в процессе митоза). Эти нарушения по современным оценкам являются причиной около 3% нарушений развития плода. Частота повреждения хромосом увеличивается с возрастом матери. Причинами эффекта, помимо химических воздействий, могут быть вирусные инфекции и действие ионизирующих излучений.

Повреждение механизмов репарации. Нарушение свойств генетического аппарата клетки может быть следствием угнетения активности ферментов, обеспечивающих репарацию спонтанно трансформирующихся молекул ДНК (гидроксимочевина, антагонисты фолиевой кислоты).

Нарушения митоза. Митоз - это сложный цитофизиологический процесс, посредством которого делящаяся клетка передаёт дочерним клеткам одинаковый набор хромосом. Многие токсиканты, действуя на специальный клеточный аппарат (клеточное веретено и т.д.) обеспечения нормального митоза, вызывают нарушения процесса (цитозин арабинозид, колхицин, винкристин).

Нарушение биосинтеза жизненно важных молекул может стать следствием действия токсикантов. Многие вещества способны нарушать синтез белка, блокируя процессы репликации (синтез ДНК), транскрипции (синтез РНК) и трансляции (собственно синтез белка). К числу таких веществ относятся многие цитостатики и некоторые антибиотики. По большей части, действие этих веществ приводит к гибели плода; уродства отмечаются значительно реже.

Вещества, затрудняющие поступление в организм матери необходимых для пластического обмена молекул-предшественников и субстратов, являются тератогенами. Нарушения диеты - дефицит в рационе витаминов, минералов, вызывает замедление роста плода, его гибель, приводит к тератогенезу. При этом изменения плода проявляются раньше, чем нарушения здоровья матери. Наиболее известным примером является эндемический кретинизм, характеризующийся замедлением физического и умственного развития в регионах с низким содержанием йода в воде и почве. Дефицитные состояния могут развиться при поступлении в организм веществ-аналогов или антагонистов витаминов, аминокислот, нуклеиновых кислот и т.д. Некоторые вещества блокируют поступление необходимых элементов в организм матери и плода. Так, хроническая интоксикация цинком сопровождается существенным снижением поступления в организм меди.

Вещества, способные угнетать активность энзимов пластического обмена в клетках плода, нарушают его развитие.

Нарушение энергетического обмена может привести к тератогенезу или гибели плода. Причинами состояния могут стать блокада гликолиза, повреждение цикла трикарбоновых кислот (йод- и фторацетат, 6-аминоникотинамид), блок электрон-транспортной системы и разобщение процессов окисления и фосфорилирования (цианиды, динитрофенол).

Повреждение клеточных мембран. Нарушение проницаемости мембран клеток эмбриона может сопровождаться их гибелью и нарушением эмбриогенеза глаз, мозга, конечностей. Полагают, что в основе тератогенного действия таких веществ, как диметилсульфоксид (ДМСО) и витамин А, лежит именно этот механизм.

Таким образом, в основе тератогенеза могут лежать практически все известные механизмы токсического действия ксенобиотиков

8. Контроль тератогенеза в популяции

Важным элементом деятельности медицинской службы является контроль тератогенного действия ксенобиотиков в человеческих популяциях. Этот контроль может осуществляться в соответствии с программами, удовлетворяющими разработанным критериям.

Уместность. Учитываемые дефекты развития должны быть клинически значимыми. Небольшие нарушения морфологии лица, конечностей и т.д. могут являться признаками, позволяющими выявить тератогенный эффект новых ксенобиотиков. Множественные дефекты развития представляют особый интерес, поскольку многие известные тератогены вызывают комплекс нарушений.

Временная корректность. Большинство уродств является следствием действия ксенобиотиков на плод в первые 2 - 4 месяца беременности и потому выявляются лишь через 5 - 9 месяцев (после рождения). В случае нарушения функций внутренних органов, развития ЦНС, поведенческих дефектов, то их диагностика может произойти значительно позже. Это требует оценивать состояние не только новорожденных, но и детей более старшего возраста.

Чувствительность. Предлагаемые методы обследований должны быть достаточно чувствительными для выявления умеренного увеличения частоты случаев возникновения дефектов (в два и менее раза). Для сравнения получаемой информации необходимы данные о величине исследуемых показателей в других регионах или в данном регионе до момента обследования. Такие данные должны накапливаться в течение достаточно продолжительного времени и включать информацию, подлежащую количественным методам сравнения. Случайно выявляемое увеличение частоты пороков развития в популяции происходит тем чаще, чем меньше статистика предшествующих наблюдений.

Выявляемость причин увеличения частоты нарушений развития. Увеличение числа нарушений развития может быть следствием:

- изменений состава популяции (возрастной состав, социо-экономический статус);

- изменением методологии выявления дефектов развития;

- появлением в среде тератогенных факторов.

Важным условием истинности суждения об увеличении исследуемого показателя является детальных анализ реальных случаев. Если удается обнаружить меньшую частоту дефектов развития в обследуемой популяции (в сравнении с обычной), то следует выявить причины этого. Иногда это может помочь совершенствованию методов проведения превентивных мероприятий в обществе в целом.

Возможность выявлять многофакторные эффекты. Большинство дефектов развития плода многофакторные по своей природе. В этой связи необходимо учитывать, что совместное воздействие нескольких мутагенных факторов, может сопровождаться формированием патерна уродств, не характерных для каждого из действующих агентов. Работая в таких условиях порой сложно установить реальную причину нарушений. Вместе с тем, резкий подъем уровня выявляемых дефектов в популяции быстрее свидетельствует о единственной причине наблюдаемого феномена.

Сравнимость - свойство методологии, применяемой в ходе обследования, представлять данные, которые можно сравнивать с результатами, получаемыми из других источников или центров информации, является одним из важнейших требований к исследованию. Точность в описании и диагностики выявляемых нарушений во многом определяется квалификацией специалистов, привлекаемых к обследованию. В настоящее время приходится сталкиваться с тем, что различные источники (заключения патологоанатомов, педиатрических и хирургических клиник, консультаций), как правило, представляют данные, собранные с различной степенью тщательности и глубины.

Стоимость. Стоимость обследования в основном определяется числом охваченного обследованием контингента и затратами на материальное оснащение. Планируя работу, необходимо ориентироваться на финансовые возможности с тем, чтобы исследование могло быть доведено до конца.

Существуют две возможности поступления тератогенных агентов к развивающемуся организму:

прямым путем, без опосредования материнским организмом (например, ионизирующая радиация, микроволны, ультразвук). В этом случае альтерирующий сигнал не изменяется качественно. При прохождении через организм матери может незначительно снизится лишь интенсивность, но не количество, и то как подействует ионизирующая радиация, зависит только от ее характеристик и, конечно, от зародыша. Генетическое, биохимическое, физиологическое и любое другое состояние материнского организма при этом играет незначительную роль

непрямым путем, например, тепло, холод, травма. Действие таких тератогенных факторов будет вначале компенсироваться специальными механизмами поддержания постоянства внутренней среды, то есть механизмами, противодействующими такому влиянию в организме матери.

Что же касается воздействия химических агентов, то ситуация еще сложнее -- противодействие здесь многостороннее.

Нередко приходится слышать, что цивилизованная жизнь ведет к генетическому ухудшению человеческого рода из-за отсутствия естественного отбора против «плохих» генов. Аргументы сторонников этой точки зрения мы уже приводили: предоставленный самому себе носитель «плохого» гена умер бы рано, но современная медицина и комфортные условия повышают его шансы прожить долгую жизнь, завести детей и передать им этот ген. Следовательно, таких генов в популяции становится все больше?

Как мы видим, каждая из противоборствующих эволюционных сил способна лишь ненамного изменить груз мутаций. Генетический груз, имеющийся в настоящее время, - результат накопления мутаций в популяциях за многие тысячи поколений, за десятки тысяч лет. Значит, ослабление естественного отбора в современных популяциях не может существенно увеличить мутационный груз даже через столетия. Это может произойти только через многие тысячелетия, да и то если медицина и социальные условия обеспечат полноправное участие носителей дефектных генов в жизни и воспитании своих, детей. Но тогда эти мутации перейдут в категорию нейтральных, не оказывающих отрицательного влияния на жизнедеятельность! Доля доминантных мутаций по сравнению с рецессивными может увеличиваться быстрее, однако общий вывод от этого не меняется. Тем самым мы приходим к заключению, что цивилизованные условия жизни не увеличивают генетический груз человечества.

Список использованной литературы

1. Бекман Д. A., Брент Р.Л. Механизм тератогенезиса. - М.: «Медицина», 1992

2. Физиология развития ребенка / Под ред. В.И.Козлова и Д.А.Фарбер. - М.: Просвещение, 1983

3. Давыдов И.О., Кальпунов Г.С. Критические периоды развития. - Спб.: «Феникс», 2004

4. Lerua__Mutanty._O_geneticheskoy_izmenchivosti_i_chelovecheskom_tele.fb2

Размещено на Allbest.ru