Механізми взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові та водно-cольового обміну

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Київський національний університет імені Тараса Шевченка

УДК 612.1:612.015.3

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук

Механізми взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові та водно-cольового обміну

03.00.13 - фізіологія людини і тварин

Швець Валентин Іванович

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров'я України

Науковий консультант: доктор біологічних наук Янчій Роман Іванович, Інститут фізіології їм. О.О.Богомольця НАН України, провідний науковий співробітник відділу імунології та цитотоксичних сироваток

Офіційні опоненти:

доктор біологічних наук Весельський Станіслав Павлович, Науково-дослідний інститут фізіології імені академіка Петра Богача біологічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка, старший науковий співробітник відділу загальної фізіології

доктор біологічних наук Серебровська Тетяна Вікторівна, Інститут фізіології імені О.О.Богомольця НАН України, провідний науковий співробітник відділу по вивченню гіпоксичних станів

доктор медичних наук Нещерет Олександр Павлович, Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П.Комісаренка АМН України, провідний науковий співробітник відділу епідеміології ендокринних залоз

Захист відбудеться “19” грудня 2007 р. о 14.00 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.38 при Київському національному університеті імені Тараса Шевченка за адресою:01024, м. Київ-24, проспект Глушкова, 2, корпус 12 (біофак).

Поштова адреса: 01033, м. Київ-33, вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “____” __________________ 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат біологічних наук О.В.Цимбалюк

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Фундаментальні дослідження останніх років свідчать, що концепція про єдину функціональну саморегулюючу систему організму, яка відповідає за збереження рідкого стану крові, заслуговує на серйозну увагу. Система регуляції агрегатного стану крові забезпечує її рідку фазу завдяки узгодженому функціонуванню процесів гемокоагуляції, фібринолізу і механізмів протизгортання. Оскільки екологічне навантаження на організм людини неминуче призводить до специфічних кількісних і якісних змін у цілісному організмі на всіх його рівнях (системному, органному, клітинному, молекулярному), надійність механізмів, які беруть участь у забезпеченні й регуляції в судинному руслі поступово послаблюється [Кухарчук О.Л., 2000]. У підсумку, порушення гемостатичного гомеостазу проявляє себе “немотивованим” внутрішньосудинним тромбоутворенням , яке не пов'язане із зовнішнім пошкодженням судинної стінки. Внутрішньоартеріальне і внутрішньовенозне тромбоутворення є досить частим об'єктивним проявом загальної біологічної закономірності зриву регуляторних систем, наслідком чого є поступова або раптова втрата гомеостатичними системами організму здатності до адаптації [Ajayi A.A. et al., 2003 ; Янчій Р.І., 2006].

Порушення гомеостатичної стабільності основних систем життєзабезпечення сприяє формуванню різноманітної патології, одним із ускладнень якої є мікротромбоз [Iselin B.M. et al.,2001]. У процесі життя в екологічно несприятливих умовах гомеостатичні системи поступово втрачають здатність до адаптації, перед усім за рахунок змін механізмів регуляції. Це в повній мірі відноситься і до систем, які беруть участь у регуляції гомеостатичного потенціалу крові [Aranso A., 1995]. Як і для любої біологічної функціональної системи, регуляторна неспроможність - одна з найбільш загальних і важливих умов втрати надійності системи гемостазу. При порушенні гормональної регуляції принцип надлишку елементів біологічного процесу, з явища позитивного, спрямованого на підвищення надійності системи, перетворюється в явище негативне, яке сприяє деградації системи, звуженню її функціональних можливостей. Крім того, надлишок субстрату викликає постійне підсилення активності фібринолітичної ланки системи гемостазу, що, в свою чергу, призводить до поступового виснаження його резервних можливостей. За умов функціональних навантажень, стресорних впливів це проявляє себе послабленням сили фібринолітичної реакції [Nagyova A., et al., Козинец Г.И., Макарова В.А., 1997]. Таким чином, порушується взаємодія між основними процесами гемостазу - коагуляцією і фібринолізом. Виникаюча тимчасова неузгодженість цих процесів створює у кровоносному руслі схильність до тромбоутворювання, яка при наявності порушень (циркуляторних, гемореологічних, судинних) може призвести до тромбозу [Buus C.L., et al., 2004].

У нормі, на повільне згортання крові, головним чином, у відповідь на формування структурної гіперкоагуляції (збільшення в крові рівня субстратів - фібриногену і розчинного фібрину) розвивається компенсаторна гіперфункція системи ферментативного фібринолізу [Nalbone G., et al., 2001]. Система гемостазу переходить на якісно новий рівень функціонування, який є менш економним, оскільки формування механізму внутрішньосистемної компенсації - це фактор, який обмежує адаптаційні можливості фізіологічної системи. У тих випадках, коли виникають надзвичайні для організму людини обставини (наприклад, гострі запальні процеси, при яких підвищується загальна згортаюча активність крові та рівень фібриногену; операційні втручання, пов'язані з надходженням у кровотік тканинного тромбопластину і надлишковим тромбіно- і фібриногенезом; зневоднення організму, яке погіршує реологічні властивості крові; важкий фізичний або психоемоційний стрес, який призводить до активації симпатоадреналової системи і гіперкоагуляції, тощо), відбувається зрив внутрішньосистемних компенсаторно-пристосувальних механізмів [Малачилаева Х.М., 2000].

Вплив судинної стінки на гемостатичний потенціал за умов екологічного навантаження може помітно зменшуватися. Функціональна недостатність судинної стінки чітко виявляється в тих випадках, коли необхідна швидка, і з великим відхиленням від стаціонарного стану, генералізована або локальна реакція згортаючої і фібринолітичної систем у відповідь на гіпер- або гіпокоагуляційний стимул.

З цієї точки зору надзвичайно важливим є з'ясування механізмів спряженості між різними регуляторними системами, які підтримують гомеостаз. Серед таких варто звернути особливу увагу на інтеграції систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну, оскільки саме взаємодія зазначених систем забезпечує оптимальні реологічні характеристики крові.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом фундаментальної пріоритетної наукової роботи МОЗ України і центральної науково-дослідної лабораторії Буковинського державного медичного університету (Чернівці) “Вивчити вікові особливості взаємозв'язку центральних і периферичних механізмів регуляції імунологічної реактивності та гемокоагуляційного потенціалу в нормі і при ендо- та екзогенних інтоксикаціях” (номер державної реєстрації 0199U004598), в якій дисертант особисто дослідив особливості змін у системі регуляції агрегатного стану крові, гормональної регуляції водно-сольового обміну, плазмового і тканинного фібринолізу та протеолізу, а також функціонального стану нирок при гіпо- і гіперосмолярній гіпергідратації, ізоосмолярній гіпо- і гіпергідратації та при металотоксикозах.

Мета роботи полягала в з'ясуванні механізмів взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну.

Для досягнення цієї мети були поставлені такі конкретні завдання:

Визначити зміни гормональної регуляції водно-сольового обміну та функції нирок при гіпо- і гіперосмолярній гіпергідратації.

З'ясувати зміни у системі регуляції агрегатного стану крові при гіпо- і гіперосмолярній гіпергідратації.

Визначити зміни гормональної регуляції водно-сольового обміну та функції нирок при ізоосмолярній гіпо- і гіпергідратації.

З'ясувати зміни у системі регуляції агрегатного стану крові при ізоосмолярній гіпо- і гіпергідратації.

Визначити особливості змін у системі регуляції агрегатного стану крові при хронічній інтоксикації тварин малими дозами хлористих сполук свинцю і кадмію.

З'ясувати участь механізмів регуляції водно-сольового обміну при хронічній інтоксикації тварин малими дозами хлористих сполук свинцю і кадмію.

Провести регресійний аналіз змін параметрів при взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну.

Дослідити особливості змін плазмового і тканинного фібринолізу і протеолізу, ліпопероксидації і активності ферментів протирадикального захисту при хронічній інтоксикації тварин малими дозами хлористих сполук свинцю і кадмію.

Запропонувати способи корекції порушень у системах регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну при хронічній інтоксикації тварин малими дозами хлористих сполук свинцю і кадмію за допомогою препарату ненасичених жирних кислот і ліпоєвої кислоти.

Об'єкт дослідження: механізми взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну.

Предмет дослідження: гемостаз, фібриноліз, тромбоцити, ендотелій, гормони, циклічні нуклеотиди, ейкозаноїди, протеоліз, функція нирок, регуляція.

Методи дослідження:

- гормональну регуляцію водно-сольового обміну досліджували радіоімунним методом з визначенням активності реніну плазми, активності ангіотензинковертуючого ферменту, концентрацій ангіотензину ІІ, альдостерону, б-передсердного натрійуретичного пептиду, простагландинів Е2 і F2б, 6-keto-PGF1б, тромбоксану В2, циклічних нуклеотидів - цАМФ і цГМФ;

- для аналізу змін гемокоагуляції досліджували стан тромбоцитарно-судинного гемостазу (відсоток адгезивних тромбоцитів та індекс їх спонтанної агрегації), загальний коагуляційний потенціал крові (час рекальцифікації, протромбіновий і тромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час), визначали фібринолітичну активність плазми, Хагеман-залежний фібриноліз, потенційну активність плазміногену та антиплазмінів, рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну III та концентрацію в крові розчинних комплексів фібрин-мономеру;

- аналізували показники тромбоеластографії;

- для визначення змін фібринолізу досліджували інтенсивність сумарного, неферментативного і ферментативного плазмового та тканинного лізису азофібрину;

- для визначення змін протеолізу досліджували інтенсивність деструкції низько-, високомолекулярних білків і колагену з використанням азосубстратів;

- стан пероксидного окислення ліпідів і ферментативної системи протирадикального захисту оцінювали за рівнем дієнових кон'югатів, малонового діальдегіду, активністю супероксиддисмутази, каталази і глютатіонпероксидази.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі експериментальних досліджень створено нову наукову концепцію про взаємодію систем регуляції водно-сольового обміну і агрегатного стану крові та обґрунтовані її основні наукові положення:

1. Взаємодія систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну реалізується через гормональні механізми, які контролюють водно-сольовий гомеостаз. Ефекторною ланкою в механізмах інтеграції систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну є нефрон, як структурно-функціональна одиниця нирок, тромбоцити і ендотеліоцити, як клітинна основа первинного гемостазу.

2. Інтеграція систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну здійснюється на трьох рівнях: системному - через секрецію гормонів, органному - через зміни інкреторної діяльності нирок і клітинному - через зміни функціонального стану тромбоцитів та ендотеліоцитів. Фізіологічні зсуви на будь-якому рівні регуляції водно-сольового обміну або агрегатного стану крові закономірно індукують відповідну адаптаційно-компенсаторну реакцію з боку іншої системи.

3. В механізмах взаємодії регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну регуляторними контурами є ренін-ангіотензинова система, система АДГ - цАМФ, система б-ПНП - цГМФ, система L-аргінін - NO та система ейкозаноїдів. Надмірна активація або пригнічення будь-якого контуру регуляції водно-сольового обміну призводить до неадекватної реакції з боку системи регуляції агрегатного стану крові.

4. Ушкодження еферентної ланки взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну здатне призвести до виникнення ланцюгу реакцій, які замикаються в порочне коло патологічного процесу.

Дістали подальшого розвитку уявлення про особливості екозалежних змін у системі регуляції агрегатного стану крові і водно-сольового обміну.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментальні результати дисертаційного дослідження дозволили науково обгрунтувати причинно-наслідковий зв'язок між механізмами, які призводять до порушень процесів регуляції водно-сольового обміну й агрегатного стану крові при металотоксикозах.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми інтеграції систем регуляції водно-сольового обміну і гемостазу при ізо-, гіпо- та гіперосмолярній гіпергідратації із з'ясуванням механізмів порушення регуляції агрегатного стану крові та водно-сольового обміну при дисфункції проксимального відділу нефрону з розробкою способів корекції взаємодії цих систем з використанням препаратів ненасичених жирних кислот.

Результати роботи можуть бути використані в навчальному процесі при викладанні нормальної фізіології, медичної хімії, в роботі науково-дослідних лабораторій з відповідним спрямуванням наукових досліджень, при написанні підручників та монографій із зазначених галузей теоретичної медицини.

Результати досліджень впроваджено в навчальний процес кафедри патофізіології Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я.Горбачевського, кафедри нормальної фізіології Вінницького національного медичного університету ім.М.І.Пирогова, кафедри зоології Чернівецького національного університету ім. Ю.Федьковича, кафедри фізичної та біометричної електроніки Національного технічного університету (КПІ), кафедри медичної хімії Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел, фізіологічні і патофізіологічні дослідження. Здобувач самостійно виконав набір і обробку фактичного матеріалу, написав усі розділи дисертації, сформулював висновки і практичні рекомендації. У наукових працях, опублікованих зі співавторами, пошукувачем самостійно зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за темою, зроблено узагальнення та сформульовані висновки. При підготовці праць, які опубліковані у співавторстві, використано експериментальний і клінічний матеріал, огляд літератури та статистичні дані автора.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення і висновки дисертації доповідались та обговорювались на наукових форумах: наукова конференція ”Сучасні проблеми експериментальної та клінічної ендокринології”(Київ, 1994), наукова конференція “Медико-екологічні проблеми охорони здоров'я в Україні” (Чернівці, 1994), XV з'їзд Українського фізіологічного товариства (Донецьк, 1998), наукова конференція “Вікові аспекти чутливості організму до ксенобіотиків” (Чернівці, 2002), Всеукраїнська науково-практична конференція “Довкілля і здоров'я” (Тернопіль, 2003), науково-практична конференція з міжнародною участю “Фізіологія регуляторних систем” (Чернівці, 2003), IV національний конгрес патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004), науково-практична конференція з міжнародною участю “Сучасні проблеми медичної та клінічної біохімії” (Чернівці, 2005), XVII з'їзд Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006), IV Національний конгрес АГЕТ України (Симферопіль, 2006), підсумкові наукові конференції Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2000-2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 31 наукову працю, з них 21 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 366 сторінках і складається з вступу, семи розділів, висновків, рекомендацій щодо наукового і практичного використання здобутих результатів, списку використаних джерел літератури, додатків. Основний зміст дисертації викладено на 256 сторінках машинописного тексту, робота ілюстрована 58 таблицями, 28 рисунками. Список літератури включає 881 джерело, з них 698 наукових праць іноземних авторів.

Основний зміст

Матеріали та методи дослідження

Для вирішення поставлених задач проведені серії експериментів in vitro та in vivo. У роботі використано 700 самців та самок білих щурів з середньою масою тіла 0,1930,018 кг.

При дослідженні впливу ангіотензину II на систему регуляції агрегатного стану крові ангіотензин II (Hуреrtensin, Ciba, Швейцария) вводили в яремну вену (1 мкг/хв на кг маси тіла) на 0,9% розчині натрію хлориду. Збір сечі проводили за 120 хв. У сечі і плазмі крові визначали концентрації в-тромбоглобуліну (БТГ) і 4-го тромбоцитарного фактора (ТФ4), а також розчинних комплексів фібрин-мономера (у плазмі) і продуктів деградації фібрину (в сечі). Паралельно проводили модельні експерименти по вивченню продукції БТГ і ТФ₄ in vitro за такою методикою. Інтактним щурам виконували водне(водогінна вода) або сольове навантаження(NaCl). Через 2 год під нембуталовим наркозом силіконованим шприцом з черевної аорти забирали 5,0 мл крові, стабілізуючи її натрію цитратом. Для отримання багатої на тромбоцити плазми кров центрифугували в силіконованих пробірках 5 хв при 1000 об/хв. До 1,0 мл плазми додавали 0,2 мл тромбіну (1 од.) в суміші з СаС1₂. Після утворення фібринового згортка його осаджували центрифугуванням, плазму переносили в пластикові пробірки, додавали 100 од. контрикалу і зберігали при мінус 22 С до визначення БТГ і ТФ₄.

В окремій серії дослідження для стимуляції або пригнічення плазмової ренін-ангіотензинової системи (РАС) у щурів проводили дозовану крововтрату (взяття крові з яремної вени з розрахунку 2% від маси тіла) або вводили в яремну вену 0,9% NaCl в об'ємі 2% від маси тіла.

Оцінку стану гормональних систем регуляції водно-сольового обміну проводили на підставі радіоімунологічного визначення активності реніну плазми (SВ-RЕN-2, СIS International, Франція), активності ангіотензин-конвертуючого ферменту (Buhlmann Lab. AG., Швейцарія), концентрацій в плазмі крові ангіотензину II (Buhlmann Lab. AG., Швейцарія), альдостерону (SB-ALDO-2, CIS International, Франція), вазопресину (Buhlmann Lab. AG., Швейцарія), б-передсердного натрійуретичного пептиду (Аlpha Rat Atrial Natriuretic Polipeptide, Peninsula Lab. Inc., США).

У тканині нирок радіоімунологічно досліджували вміст цАМФ, цГМФ (Сусlic АМР, Сус1iс GMP, Istitute for Research, Production and Аррliсаtions of Radioisitopes, Чехія), простагландину Е₂ (Seragen Inc., США), простагландинів F₂ і 6-КЕТО-F₁, тромбоксану В₂ (Institute of Isotopes of Hungaruian Academy of Scinces, Угорщина), серотоніну (DRG International, США), в-тромбоглобуліну і ТФ₄ (Аbbott Lаb., Велика Британія). Для визначення радіоактивності використовували комплекcи апаратури “Гамма-12”, “Бета-1”. Екстракцію гормональних факторів із плазми крові і ниркової тканини проводили згідно інструкцій, що додаються до наборів. У всіх серіях експериментів досліди проводили в умовах водного або сольового навантаження (Наточин Ю.В., 1982). Концентрацію іонів натрію і калію в сечі та плазмі крові визначали методом фотометрії полум'я на “ФПЛ-1”, креатиніну - за реакцією з пікриновою кислотою (Берхин Е.Б., Иванов Ю.И., 1972; Мерзон А.К., 1974) з реєстрацією показників екстинції за допомогою фотоколориметра “КФК-2” і спектрофотометра “СФ-46”; білка в сечі - сульфосаліциловим методом (Михеева А.И., Богодарова И.А., 1969]. Визначення рН сечі здійснювали за допомогою мікробіоаналізатора “Redelkys” (Угорщина), вміст кислот і аміаку в сечі - методом титрування (Рябов С.И., Наточин Ю.В., 1997). Аналіз і розрахунок показників функції нирок проводили за відомими методами (Наточин Ю.В., 1982).

Визначення стану тромбоцитарно-судинного і коагуляційного гемостазу, протизгортаючої і фібринолітичної систем, тканинного фібринолізу і протеолізу проводили за умов від'ємного балансу натрію в організмі, що дозволяє встановити зміни в системі регуляції агрегатного стану крові (Кухарчук О.Л., 1996). Кров забирали з черевної частини аорти силіконованим шприцем, під нембуталовим наркозом (40 мг/кг маси тіла), стабілізували цитратом натрію, центрифугували при 3000 об/хв і відокремлювали плазму від формених елементів. Відразу після евтаназії щурів наважки внутрішніх органів (нирки, серце, печінку, головний мозок і легені) заморожували у рідкому азоті для наступних біохімічних досліджень.

Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу оцінювали за відсотком адгезивних тромбоцитів (Мищенко В.П., Крохмаль Н.В., Надутый К.А., 1980), а також за індексом спонтанної агрегації тромбоцитів (Taccola A., Gotti G.B., Baruffini A., Cipolli P.L., 1980). Загальний коагуляційний потенціал крові (час рекальцифікації плазми, протромбіновий і тромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час), потенційну активність плазміногену, антиплазміни, рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну III, концентрацію розчинних комплексів фібрин-мономера в крові та продуктів деградації фібрин/фібриногену в сечі, а також урокіназну активність сечі визначали за допомогою наборів реактивів фірми “Simko Ltd.” (Україна). Визначення ферментативного і неферментативного фібринолізу в сечі, плазмі крові і тканинах внутрішніх органів проводили за лізисом азофібрину (Кухарчук О.Л., 1996), протеолітичної активності - за лізисом азоальбуміну, азоказеїну та азоколу (Simko Ltd., Україна).

Активність супероксиддисмутази [КФ. 1.15.1.1] визначали за методикою С.Чевари, И.Чаба, Й.Секкей (1985). Малоновий альдегід визначали за методикою І.Д.Стальної, Т.Г.Гаришвілі (1977). Активність каталази визначали за методом М.А.Королюк та співавт. (1988). Активність глутатіонпероксидази [КФ 1.11.1.9.] визначали за методом І.Ф.Мещишена (1991, 1998).

Дослідження впливу солей важких металів проводили через 6 тижнів після навантаження організму піддослідних щюрів введенням хлористих сполук кадмію і свинцю (1 раз на добу впродовж двох тижнів по 0,01 мг на кг і 0,05 мг на кг, відповідно) в період розвитку поліорганних та системних порушень(Перепелюк М.Д.1992). Відразу після останнього введення солей важких металів щурам дослідної групи внутрішньошлунково протягом 14 діб вводили ліпоєву кислоту (1 мг/кг маси тіла) або суміш, що містила корегувальний комплекс лікарських засобів (лінолева кислота - 2 мг/кг маси тіла, ліноленова кислота - 2 мг/кг маси тіла, в-каротин - 4 мг/кг маси тіла, вітамін Е - 60 мг/кг маси тіла, лецитин - 5 мг/кг маси тіла, 28-стеарат - 5 мг/кг маси тіла).

Статистична обробка отриманих даних проведена на PC 586 за допомогою “Exel-7”, програм “Statgraphics” і “BioStat” (США).

Результати дослідження та їх обговорення

За результатами наших досліджень на щюрах в умовах сольового навантаження спостерігається перебудова гормональних систем регуляції водно-сольового обміну була спрямована на позбавлення організму тварин від надлишку іонів натрію, що досягається пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи при одночасному збільшенні рівня в крові б-передсердного натрійуретичного пептиду, що супроводжується зростанням плазмового рівня вазопресину, який на рівні дистальних канальців і збірних трубочок забезпечує підвищення реабсорбції осмотично вільної води. В той час, при водному навантаженні ренін-ангіотензин-альдостеронова система зазнає активації на тлі зменшення вмісту в крові б-передсердного натрійуретичного пептиду і вазопресину, що забезпечує роботу нирок у режимі активної затримки іонів натрію при виведенні надлишку осмотично вільної води.

Зміни регуляторних систем при гіпо- і гіперосмолярній гіпергідратації торкаються не тільки системного рівня регуляції водно-сольового обміну, але й внутрішньониркового регуляторно-гормонального контуру: при водному навантаженні у кортикальній речовині нирок активність реніну є більшою, ніж при сольовому навантаженні, майже в 7 разів (p<0,001), активність ангіотензинконвертуючого ферменту - в 3,4 рази (p<0,001), вміст АІІ - в 3,5 рази (p<0,001), а в мозковій речовині нирок показники активності реніну, активності ангіотензинконвертуючого ферменту і рівня АІІ перевищують такі у щурів з гіперосмолярною гіпергідратацією відповідно в 7,5 (p<0,001), 2,0 (p<0,001) і 2,7 разу (p<0,001). При гіпоосмолярній гіпергідратації вміст цАМФ і цГМФ у кортикальній тканині нирок є відповідно у 7,3 (p<0,001) і 8,1 (p<0,001) рази меншим, ніж при гіперосмолярній гіпергідратації, водночас в мозковій речовині нирок рівень цАМФ при водному навантаженні є у 4,4 (p<0,001) рази меншим, а рівень цГМФ - майже у 8 разів нижчим (p<0,001), тоді як циклазний індекс у разі гіпоосмолярної гіпергідратації в 2,5 рази (p<0,001) перевищує такий у щурів, яким проводили сольове навантаження. У кортикальній тканині нирок рівень простагландину Е2 при сольовому навантаженні є майже у 4 рази (p<0,001) більшим, аніж при водному навантаженні, а вміст простагландину F2б при гіперосмолярній гіпергідратації на 87,4% (p<0,001) перевищує такий у щурів з гіпоосмолярною гіпергідратацією, через що коефіцієнт співвідношення PGE2/PGF2б у разі сольового навантаження виявляється в 2,1 рази (p<0,001) більшим. У мозковій речовині нирок щурів, які отримували сольове навантаження, вміст простагландину Е2 є в 4,2 рази (p<0,001) вищим, ніж у тварин, котрим проводили водне навантаження, кількість простагландину F2б також виявляється в 2,5 рази (p<0,001) більшою, а коефіцієнт співвідношення PGE2/PGF2б є на 66,4% (p<0,001) більшим у тварин, які отримували сольове навантаження. При гіперосмолярній гіпергідратації у кірковій і мозковій речовині нирок різко збільшується вміст простагландину Е2, який володіє вираженим натрійуретичним ефектом за рахунок підвищення фільтраційного заряду іонів натрію і прямої дії на канальцевому рівні. Зміни метаболізму арахідонової кислоти при гіперосмолярній гіпергідратації також спрямовані на підсилення діуретичної і натрійуретичної реакції, оскільки простагландин Е₂ пригнічує транспорт води та іонів натрію в кортикальних нефронах, кровопостачання яких у даному випадку підвищується внаслідок збільшення вмісту цГМФ і зростання співвідношення PGI₂/ТхА₂ в кортикальному шарі нирок.

Уміст у кортикальній тканині нирок стабільного деривату простацикліну 6-keto-PGF1б також є значно (в 11,4 рази) (p<0,001) вищим при гіперосмолярній гіпергідратації, тоді як кількість тромбоксану В2, навпаки, є у 2,4 рази (p<0,001) нижчою, ніж у щурів, яким проводили водне навантаження, внаслідок чого коефіцієнт співвідношення 6-keto-PGF1б/TxB2 у тварин, які отримували сольове навантаження, у 30 разів (p<0,001) перевищує відповідний показник у щурів з гіпоосмолярною гіпер гідратацією. У мозковій речовині нирок кількість 6-keto-PGF1б є в 10,2 рази (p<0,001) більшою при водному навантаженні, тоді як з боку тромбоксану В2 достовірних міжгрупових змін не виявляється, через що коефіцієнт співвідношення 6-keto-PGF1б/TxB2 є в 11,1 рази (p<0,001) вищим у тварин з гіпоосмолярною гіпергідратацією.

Порівнюючи реакцію внутрішньониркової РАС на водне і сольове навантаження, слід відзначити її відповідність змінам регуляторних систем зовнішнього контуру контролю діяльності нирок: при гіперосмолярній гіпергідратації активність РАС в плазмі крові знижена на тлі підвищення рівней передсердний натрійуретичний пептид (ПHП) і антидіуретичний гормон (АДГ), що забезпечує виділення надлишку іонів натрію з сечею і затримку осмотично вільної води, необхідної для підтримки ізоосмії.

При гіперосмолярній гіпергідратації у щурів розвивається стан хронометричної гіпокоагуляції, що характеризується уповільненням процесів утворення протромбіназного комплексу як за внутрішнім, так і за зовнішнім механізмами тромбіногенезу. Водночас спостерігається пригнічення фібриногенезу, зниження рівня фібриногену крові і активація плазмового фібринолізу, у тому числі і Хагеманзалежного лізису фібрину. При гіперосмолярній гіпергідратації спостерігається не тільки хронометрична, але й структурна гіпокоагуляція, що характеризується зменшенням ретракційної здатності кров'яного згортка, зниженням функціональної активності тромбоцитарної ланки первинного гемостазу. Як наслідок пригнічення тромбоцитзалежних процесів коагуляційного гемостазу відбувається подовження загального часу згортання крові.

При гіперосмолярній гіпергідратації у плазмі крові виявляється менший, ніж при водному навантаженні, рівень тромбоцитарного в-тромбоглобуліну, хоча плазмова концентрація антигепаринового фактора тромбоцитів не виявляє достовірної міжгрупової різниці. За відсутності різниці тромбоцитарного вмісту серотоніну його вивільнення в кров є суттєво меншим при гіперосмолярній гіпергідратації.

Зневоднення організму тварин зменшує інтенсивність генерації тромбіну за внутрішнім шляхом утворення протромбіназного комплексу, тоді як зовнішні механізми згортання крові залишаються сталими. В умовах підвищення в'язкості крові внаслідок 48-годинної водної депривації активуються механізми, спрямовані на зменшення її прокоагуляційного і підвищення фібринолітичного потенціалу. В умовах 48-годинної водної депривації зменшується інтенсивність генерації тромбіну за внутрішнім шляхом утворення протромбіназного комплексу, тоді як зовнішні механізми згортання крові залишаються сталими. Водночас відбувається пригнічення функціональної активності тромбоцитів. У відповідь на зневоднення організму впродовж 48-годинного 100% обмеження доступу до води спостерігається одночасна активація антидіуретичних (вазопресин) і антинатрійуретичних систем (ренін-ангіотензин-альдостеронова система). Рівень вазопресину крові при 48-годинному зневодненні організму позитивно корелює з інтенсивністю ферментативного плазмового фібринолізу (r = 0,948; n=22; p<0,001; рівняння лінійної регресії y = 0,3471+1,51x). Зневоднення організму внаслідок депривації призводить до підвищення вмісту у крові ейкозаноїдів: простагландину E2 - у 2,1 рази (p<0,001), простагландину F2б - на 66,7% (p<0,001), 6-keto-PGF1б - у 2,8 рази (p<0,001), тромбоксану В2 - у 2,0 рази (p<0,001). Кореляційні зв'язки між ейкозаноїдами плазми крові і параметрами гемостазу свідчать, що в умовах депривації простациклін відіграє домінуючу роль у гальмівному впливі на функціональну активність тромбоцитів та інтенсивність тромбіногенезу за внутрішнім шляхом гемокоагуляції. гормональний сольовий інтоксикація хлористий

Перебудова гормональної регуляції водно-сольового обміну у відповідь на гостру ізоосмолярну гіпогідратацію спрямована на затримку в організмі води та іонів натрію на тлі збільшення інтенсивності вазоспастичного регуляторного сигналу, що характеризується збільшенням вмісту в крові ангеотензину ІІ (АІІ), антидіуретичного гормону і зменшенням концентрації б передсердного натрійуретичного пептиду.

В умовах гострого зниження об'єму циркулюючої крові(ОЦК) спостерігається активація тромбоцитарної ланки первинного гемостазу (зростає відсоток адгезивних тромбоцитів та індекс їх спонтанної агрегації), тоді як інтенсивність тромбіно- і фібриногенезу не змінюється (показники часу рекальцифікації, активованого парціального тромбопластинового часу, протромбінового і тромбінового часу залишаються сталими). У контрольних тварин вміст у крові АІІ позитивно корелює з часом рекальцифікації і протромбіновим часом. У тварин дослідної групи рівень у крові АІІ негативно корелює зі вмістом у крові б-ПНП та позитивно - з відсотком адгезивних тромбоцитів й індексом їх спонтанної агрегації. Концентрація у крові б-ПНП виявляє від'ємну кореляційну взаємозалежність з параметрами функціональної активності тромбоцитів. За результатами регресійного аналізу основним чинником, що сприяє активації тромбоцитів в умовах гострої ізоосмолярної гіпогідратації, є АІІ (позитивні взаємозв'язки з відсотком адгезивних тромбоцитів (y= 0,1336+0,7102x; r= 0,709, p<0,01; n=15) та індексом їх спонтанної агрегації (y= 1,672+4,599x; r= 0,730, p<0,01; n=15), дія котрого модулюється протилежними ефектами б-ПНП (відповідно: y= 0,01614+4,188x; r= 0,969, p<0,001; n=15 та y= 0,199+47,74х; r= 0,984, p<0,001; n=15). Зміни фібринолітичного потенціалу крові у щурів зі зменшеним ОЦК характеризуються більш ніж дворазовим підвищенням сумарної фібринолітичної активності, причому виключно за рахунок інтенсифікації ферментативного фібринолізу, що супроводжується підвищенням активності антиплазмінів і появою в крові розчинних комплексів фібрин-мономеру. В умовах зниження ОЦК рівень АІІ негативно корелює зі вмістом у крові б-ПНП та інтенсивністю Хагеманзалежного фібринолізу, тоді як плазмова концентрація АДГ позитивно і жорстко взаємозв'язана з сумарною фібринолітичною активністю, ферментативним фібринолізом і активністю антиплазмінів. Основним чинником, який в умовах зменшення ОЦК стимулює фібринолітичні процеси, слід вважати антидіуретичний гормон ((плазмова концентрація АДГ була позитивно і жорстко взаємозв'язана з трьома параметрами фібринолізу: сумарною фібринолітичною активністю (y= 0,3047+2,807x; r= 0,972, p<0,001; n=15), ферментативним фібринолізом (y= 0,3155+2,177x; r= 0,986, p<0,001; n=15) і активністю антиплазмінів (y= 5,59+86,34x; r= 0,926, p<0,001; n=15)).

В умовах ізоосмолярної гіпергідратації концентрація в крові АІІ зменшується на 35,6%, рівень антидіуретичного гормону знижується у 2,7 рази, тоді як концентрація в плазмі крові б-передсердного натрійуретичного пептиду, навпаки, підвищується на 27,1%, що створює регуляторний потенціал, спрямований на виведення з організму надлишку води та іонів натрію. При збільшенні ОЦК кількість тромбоцитів знижується, зменшується відсоток адгезивних тромбоцитів, що відбувається на тлі хронометричної гіперкоагуляції, яка зумовлена прискоренням утворення протромбіназного комплексу як за внутрішнім, так і за зовнішнім механізмами тромбіногенезу та супроводжується інтенсифікацією фібриногенезу. При ізоосмолярній гіпергідратації зникають характерні для контролю позитивні кореляції ангіотензину ІІ з часом рекальцифікації і протромбіновим часом та з'являється негативний взаємозв'язок з рівнем у крові б-ПНП, який виявляє потужну негативну взаємозалежність з показниками функціональної активності тромбоцитів, тоді як концентрація антидіуретичного гормону позитивно корелює з відсотком адгезивних тромбоцитів та індексом їх спонтанної агрегації.

При ізоосмолярній гіпергідратації зміни фібринолітичної системи крові характеризуються дворазовим збільшенням інтенсивності неферментативного фібринолізу на тлі пригнічення Хагеманзалежного фібринолізу на 32,2%. В умовах ізоосмолярної гіпергідратації зникає характерний для контролю негативний кореляційний зв'язок між вмістом у крові АІІ і активністю антиплазмінів та виявляється позитивна кореляція між рівнем у крові антидіуретичного гормону та інтенсивністю Хагеманзалежного фібринолізу, а також позитивна взаємозалежність високої сили між сумарною і ферментативною фібринолітичною активністю плазми крові.

У тварин з хронічною свинцевою інтоксикацією спостерігається ушкодження канальцевих структур нефрону, про що свідчить значна протеїнурія. Зміни іонорегулювальної функції нирок як за дії свинцю, так і за дії кадмію, характеризуються підвищенням концентрації іонів натрію в сечі, суттєвим збільшенням їх абсолютної і стандартизованої за швидкістю клубочкової фільтрації екскреції. Гіпонатрійемія розвивається внаслідок зниження реабсорбції іонів натрію на рівні дистальних канальців. Відповідних змін зазнавали показники концентраційного індексу іонів натрію і коефіцієнта співвідношення іонів натрію і іонів калію в сечі. За дії свинцю хлориду процеси ацидифікації сечі забезпечуються тільки за рахунок натрій-водневого протитранспорту. За дії кадмію хлориду відбувається пригнічення кислотовидільної діяльності нирок, яка підтримується виключно за рахунок ацидогенезу, і не є ефективною.

Після комбінованого введення хлористих солей кадмію і свинцю відмічається різке збільшення концентрації в сечі і екскреції калію. Внаслідок зменшення швидкості клубочкової фільтрації суттєво зростає вміст креатиніну в плазмі крові. Зменшення реабсорбції води супроводжується підвищенням екскреції білка, стандартизованої за об'ємом клубочкового фільтрату. Значно зростає концентрація в сечі і екскреція іонів натрію на тлі зменшення їх фільтраційного заряду. Ушкодження транспортних систем іонів натрію локалізоване як в дистальних, так і в проксимальних канальцях. Як реакція нирок на системний ацидоз зростають стандартизовані за швидкістю клубочкової фільтрації показники екскреції титрованих кислот, аміаку та іонів водню.

Через шість тижнів після комбінованого введення хлористих солей свинцю і кадмію відбувається зниження інтенсивності ниркового тканинного фібринолізу, що, за виключенням мозкової речовини нирок, обумовлено пригніченням як ферментативного, так і неферментативного фібринолізу. У кірковій речовині нирок збільшується інтенсивність розпаду низько- та високомолекулярних білків, тоді як лізис колагену, навпаки, знижується. У мозковій речовині нирок колагенолітична активність також знижується, у нирковому сосочку підвищується інтенсивність деградації високомолекулярних білків. У кірковій речовині нирок зростає вміст дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду на тлі відсутності змін активності супероксиддисмутази, зменшення активності каталази і підвищенні активності глютатіонпероксидази.

Хронічна свинцева інтоксикація призводить до підвищення інтенсивність розпаду високомолекулярних білків і колагену в кірковій речовині нирок. У мозковій речовині і сосочку нирок підвищується інтенсивність розпаду низькомолекулярних протеїнів, тоді як деградація високомолекулярних білків, навпаки, знижується. При хронічній кадмієвій інтоксикації у кірковій речовині нирок зменшується інтенсивність розпаду високомолекулярних білків та підвищується колагеноліз. У мозковій речовині нирок інтенсивність розпаду низькомолекулярних білків також зростає, тоді як лізис високомолекулярних протеїнів знижується. У сосочку нирок спостерігається тотальне підвищення протеолітичної активності.

При хронічній свинцевій інтоксикації рівень дієнових кон'югатів у кірковій, мозковій речовині і сосочку нирок різко зростає на тлі пригнічення активності ферментів протирадикального захисту. Хронічна кадмієва інтоксикація також супроводжується накопиченням продуктів пероксидного окислення ліпідів в нирках, проте активність супероксиддисмутази у кірковій речовині і сосочку нирок збільшується. Активність глютатіонпероксидази і каталази зменшується в кортикальній і мозковій тканині нирок. У сосочку нирок підвищується активність супероксиддисмутази, каталази і глютатіонпероксидази.

При хронічній кадмієвій інтоксикації також спостерігаються гіпокоагуляційні зсуви подовження часу рекальцифікації, протромбінового0 часу і тромбінового часу при збільшенні активованого парціального тромбопластинового часу на тлі зменшення активності антитромбіну ІІІ. Гіпокоагуляція за зовнішнім і внутрішнім механізмом згортання крові супроводжується активацією тромбоцитарної ланки первинного гемостазу: зростає відсоток адгезивних тромбоцитів та збільшується індекс спонтанної агрегації тромбоцитів.

За даними тромбоеластографії хронічна кадмієва інтоксикація зменшує швидкість утворення тромбіну, однак подовжує період фібриногенезу і значно збільшує загальний час згортання крові: гіпокоагуляційні зсуви в системі регуляції агрегатного стану крові під впливом кадмію хлориду реалізуються на етапі фібриногенезу.

Під впливом хронічної затравки хлоридом кадмію(CdCl2) у тварин розвивається внутрішньосудинна гемокоагуляція, про що свідчить понад дворазове зростання концентрації в плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру та зниження активності фібринстабілізуючого фактора. Водночас відбувається надмірна активація фібринолітичної системи крові, причому підвищення сумарної фібринолітичної активностіі, неферментативного і ферментативного фібринолізу супроводжується зменшенням потенційної активності плазміногену і зниженням інтенсивності Хагеман-залежного фібринолізу на тлі збільшення антифібринолітичної активності крові. Урокіназна активність сечі при цьому значно зростає, що також свідчить про надмірну активацію фібринолітичної системи. При хронічній кадмієвій інтоксикації протеолітична активність плазми крові підвищується, що характеризується збільшенням інтенсивності розпаду низько-, високомолекулярних білків і колагену.

При хронічній свинцевій інтоксикації також розвиваються гіпокоагуляційні зсуви, про що свідчить збільшення тромбоеластографічної константи r. Водночас тривалість специфічного тромбоцитарного згортання крові знижується вдвічі, що вказує на активацію первинного гемостазу, завдяки чому зменшується загальний час згортання крові. Крім того, фаза коагуляції фібриногену прискорюється - константа синерезису зменшується майже у 2 рази. Коагулометричні характеристики крові підтверджують гіпокоагуляційні зміни у системі вторинного гемостазу. Встановлено збільшення індексу спонтанної агрегації тромбоцитів та підвищення кількості адгезивних тромбоцитів, що підтверджує тромбоеластографічні дані про активацію первинного гемостазу.

Зміни фібринолітичної системи крові під впливом хлориду свинцю(PbCl2) характеризуються збільшенням сумарного, неферментативного і ферментативного фібринолізу. Разом з тим, латентний перебіг локального синдрому внутрішньосудинного згортання крові не супроводжується порушенням фібринолітичної здатності крові, про що свідчить відсутність достовірних змін з боку показників потенційної активності плазміногену і Хагеман-залежного фібринолізу. Урокіназна активність сечі також не змінюється. Збільшення рівня антиплазмінів в плазмі крові є наслідком компенсаторної реакції на активацію плазмового фібринолізу. Зміни протеолітичної активності крові під хронічним впливом свинцю хлориду характеризуються різким збільшенням лізису високо-, низькомолекулярних білків і колагену, що вказує на надмірну активацію систем необмеженого протеолізу.

При хронічній комбінованій інтоксикації хлористими сполуками свинцю і кадмію суміш ненасичених жирних кислот підвищує швидкість клубочкової фільтрації, зменшує концентрацію іонів натрію в сечі, екскрецію іонів натрію, стандартизовану за швидкістю клубочкової фільтрації. За дії суміші ненасичених жирних кислот концентрація іонів натрію у плазмі нормалізується, зростають показники фільтраційного заряду іонів натрію та їх абсолютної та проксимальної реабсорбції. Відбувається активація кислотовидільної діяльності нирок.

У разі подвійного комбінованого навантаження CdCl2 і PbCl2 суміш ненасичених жирних кислот знижує концентрацію іонів калію в сечі (p<0,01) та їх екскрецію (p<0,001). Концентрація креатиніну за дії суміші ненасичених жирних кислот зменшується втричі (p<0,001), швидкість клубочкової фільтрації зростає у 2,6 рази (p<0,001) при збільшенні реабсорбція води на 10% (p<0,05) і зменшенні стандартизованої за об'ємом клубочкового фільтрату екскреції білка в 11,0 разів (p<0,001). Екскреція іонів натрію, стандартизована за швидкістю клубочкової фільтрації, зменшується у 2,5 рази (p<0,001). Значно зростають фільтраційний заряд іонів натрію та їх абсолютна реабсорбція. Підвищується відносна реабсорбція іонів натрію, а стандартизована за об'ємом клубочкової фільтрації проксимальна реабсорбція іонів натрію збільшується на 9,7% (p<0,02) при триразовому зменшенні дистального транспорту іонів натрію (p<0,001). Активуються процеси ацидифікації сечі.

Ліпоєва кислота при хронічному комбінованому введенні щурам хлористих солей кадмію і свинцю зменшує концентрацію іонів калію в сечі та їх екскрецію. Концентрація креатиніну в плазмі за дії ліпоєвої кислоти знижується на 34,0% (p<0,01), концентраційний індекс креатиніну підвищується на 31,8% (p<0,05), швидкість клубочкової фільтрації зростає в 1,5 рази (p<0,001). Реабсорбція води підвищується, а стандартизована за об'ємом клубочкового фільтрату екскреція білка знижується в 11,0 разів (p<0,001). Стандартизована за швидкістю клубочкової фільтрації проксимальна реабсорбція іонів натрію підвищується на 7,1% (p<0,01). Стандартизований за об'ємом клубочкового фільтрату дистальний транспорт іонів натрію зменшувався на 21,8% (p<0,01). Спостерігається інтенсифікація кислотовидільної діяльності нирок.

При комбінованому введенні тваринам подвійної дози хлористих солей кадмію і свинцю суміш ненасичених жирних кислот у кірковій речовині нирок зменшує інтенсивність розпаду низькомолекулярних білків, у мозковій речовині нирок підвищує деградацію високомолекулярних білків та колагенолітичну активність. У мозковій речовині нирок знижується сумарна фібринолітична активність внаслідок зменшення як неферментативного фібринолізу, так і ферментативної фібринолітичної активності. У сосочку нирок за дії суміші ненасичених жирних кислот відбувається зниження інтенсивності ферментативного і неферментативного фібринолізу.

Ліпоєва кислота при комбінованому введенні хлористих солей свинцю і кадмію пригнічує у мозковій речовині і сосочку нирок сумарну фібринолітичну активність через зниження як неферментативного фібринолізу, так і ензиматичного лізису фібрину. У кірковій речовині нирок за дії ліпоєвої кислоти відбувається підвищення інтенсивності ензиматичного розпаду колагену. У мозковій речовині нирок збільшується інтенсивність розпаду низькомолекулярних білків. У тканині сосочку нирок зростає деградація низькомолекулярних білків та колагеноліз.

Призначення суміші ненасичених жирних кислот при комбінованому введенні хлористих солей свинцю і кадмію знижує вміст у кірковій речовині нирок дієнових кон'югатів, а в тканині сосочку нирок - дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду. За дії суміші ненасичених жирних кислот у кірковій речовині нирок підвищується активність каталази, у мозковій речовині нирок зростає активність супероксиддисмутази, тоді як у тканині ниркового сосочку активність супероксиддисмутази, каталази і глютатіонпероксидази знижується.

При подвійному металевому навантаженні на організм тварин суміш ненасичених жирних кислот зменшує у кірковій речовині і сосочку нирок рівень дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду. У мозковій речовині нирок знижується активність ферментів антиоксидантного захисту. Ліпоєва кислота при хронічній інтоксикації хлористими сполуками свинцю і кадмію зменшує вміст дієнових кон'югатів і малонового альдегіду у кірковій речовині нирок, підвищуючи при цьому активність супероксиддисмутази і каталази.

Узагальнені дані щодо зв'язків між системою регуляції водно-сольвого обміну та коагуляцій ним, первинним гемостазом і фібринолізом наведені вна схемі.

Висновки

У дисертації приведені нові теоретичні дані стосовно механізмів взаємодії систем регуляції агрегатного стану крові та водно-сольового обміну за фізіологічних умов та при порушеннях функцій проксимального відділу нефрону внаслідок інтоксикації організму хлористими сполуками кадмію й свинцю і на основі отриманих результатів розроблені нові методичні підходи корекції цих порушень з використанням препаратів ненасичених жирних кислот.

1. Зневоднення організму внаслідок депривації призводить до підвищення концентрації в крові ейкозаноїдів: простагландину Е2 - у 2,1 разу, простагландину F2б - на 66,7%, 6-кето-РGF1б - у 2,8 разу, тромбоксану В2 - у 2,0 рази. Достовірні кореляційні зв'язки між ейкозаноїдами плазми крові і параметрами гемостазу свідчать, що в умовах депривації простациклін відіграє домінуючу роль у гальмівному впливі на функціональну активність тромбоцитів та інтенсивність тромбіногенезу за внутрішнім шляхом гемокоагуляції.

2. При зменшенні ОЦК плазмова концентрація ангіотензину II зростає майже у 5 разів, рівень АДГ - більш ніж у 2 рази, що відбувається на тлі триразового зниження концентрації в крові б-ПНП; зміни фібринолітичного потенціалу крові характеризуються більш ніж дворазовим підвищенням СФА за рахунок інтенсифікації ферментативного фібринолізу, що супроводжується підвищенням активності антиплазмінів і появою в крові РКФМ; рівень ангіотензину II негативно корелює з концентрацією у крові б-ПНП та інтенсивністю Хагеманзалежного фібринолізу, тоді як плазмова концентрація АДГ позитивно і жорстко взаємозв'язана з сумарною фібринолітичною активністю, ферментативним фібринолізом і активністю антиплазмінів. Основним чинником, який в умовах зменшення ОЦК стимулює фібринолітичні процеси, є АДГ.

4.Ізоосмолярна гіпергідратація зменшує концентрацію в крові ангіотензину II на 35,6%, рівень АДГ - у 2,7 разу та підвищує плазмову концентрацію б-ПНП на 27,1%, при цьому зміни фібринолітичної системи крові характеризуються дворазовим збільшенням інтенсивності неферментативного фібринолізу на тлі пригнічення Хагеманзалежного лізису фібрину на 32,2%. Виявляється позитивна кореляція між рівнем у крові антидіуретичного гормону та інтенсивністю Хагеманзалежного фібринолізу, а також позитивна кореляційна залежність високої сили між сумарною і ферментативною фібринолітичною активністю плазми крові.

5. У тварин із хронічною свинцевою інтоксикацією спостерігається ушкодження канальцевих структур нефрону, про що свідчить істотна протеїнурія. Зміни іонорегулювальної функції нирок як за дії свинцю, так і за дії кадмію, характеризуються підвищенням концентрації іонів натрію в сечі, істотним збільшенням їх абсолютної і стандартизованої за швидкістю клубочкової фільтрації екскреції. Ушкодження транспортних систем іонів натрію локалізоване як в дистальних, так і в проксимальних канальцях. Через шість тижнів після комбінованого введення хлористих солей свинцю і кадмію відбувається зниження інтенсивності ниркового тканинного фібринолізу, що обумовлено пригніченням як ферментативного, так і неферментативного лізису.