Регуляция обмена кальция в организме и его нарушения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кальций поступает в организм в составе пищи и питьевой воды. Суточная потребность в кальции составляет 0,4-1,0 г. Кальций всасывается главным образом в тонкой кишке. В апикальной мембране энтероцитов используются Na⁺-Са²⁺-обменый и Са²⁺-зависимый АТФазные механизмы входа кальция в цитозоль.

Общее содержание кальция в организме -- до 1200 г, из них более 90% находится в костях и твердых тканях зубов. Кальций обеспечивает минерализацию костей и зубов за счет образования кристаллического гидроксиапатита (Ca₃(PO₄)₂ Ca(OH)₂). На апатитовых кристаллах, адсорбируются ионы натрия, магния, калия, карбонат, флуорид и цитрат, придающие кости и зубам высокую прочность. Около 50 % кальция плазмы крови составляют не фильтруемые в почках соединения с белками, главным образом с альбуминами, около 10 % кальция комплексируется в крови с различными анионами, остальное количество составляет свободную фракцию. Содержание кальция, не связанного с белками составляет 0,8--1,4 ммоль/л.Свободный и комплексированный с анионами кальций фильтруется в почках и является биологически активным.

В норме в клетках поддерживается базальная концентрация ионов кальция в пределах 50--200 нМ. Внеклеточное количество кальция в 1000 раз превышает внутриклеточное. Контроль содержания Ca²⁺ в клетке взаимосвязан с регуляцией внутриклеточного рН и осуществляется при участии К⁺/Н⁺ переносчика. . Вход кальция в клетки происходит через быстрые и медленные каналы при участии Na⁺-Ca -обменника и Са²⁺-зависимой АТФазной помпы при специфической неспецифической активации рецепторов-операторов Са²⁺-каналов.

Во внутриклеточном депо основная масса Ca²⁺ связана с кальбиндином -- витамин D-зависимым Са²⁺-тропным белком и лишь небольшое количество кальция находится в свободном состоянии. В цитозоле Са²⁺ частично захватывается митохондриями, мембранами аппарата Гольджи, эндоплазматическим ретикулумом и внутренней поверхностью цитоплазматической мембраны.

В поперечнополосатых мышцах Ca²⁺ дополнительно депонируется в саркоплазматической сети, в плотной тубулярной системе тромбоцитов. Кратковременное увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ возникает при воздействии на клетку нейрогуморальных факторов, влияющих на Са²⁺-каналы, а также за счет выброса кальция из внутриклеточных депо при образовании вторичных посредников, например метаболитов фосфатидилинозитид-4,5-дифосфата. Это происходит при участии кальмодулина, выполняющего ключевую роль в процессах сопряжения электрогенного и/или гормонального влияния на клетку. Изменения уровня Ca²⁺ и рН цитозоля обеспечивают регуляцию процессов секреторной активности сокращения, пролиферации клетки. Ионизированный кальций в клетках является внутриклеточным передатчиком в системах сопряжения процессов возбуждения, сокращения и секреции.

При участии кальция регулируется проводимость межклеточных контактов, проницаемость цитоплазматической мембраны для воды, одно- и двухвалентных катионов, активность мембраносвязанных ферментов и ферментов цитоплазмы. Внутриклеточное содержание Ca²⁺ зависит от уровня Ca²⁺ во внеклеточной жидкости. Концентрация Ca²⁺ во внеклеточной жидкости обеспечивается желудочно-кишечным трактом, костной тканью, твердыми тканями зубов, почками и находится под влиянием паратгормона, тиреокальцитонина и витамина 1,25(ОН)₂Оз.

Постоянство концентрации Ca²⁺ в крови поддерживается за счет изменений содержания главным образом комплексных соединений и ионизированного кальция при участии паратирина, тиреокальцитонина и витамина D₃. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют также ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I. ИФР-П, а также ИФР-связывающие белки.

ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника -- препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты. В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ, метаболизируется с образованием С- концевого. N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ и N-концевой фрагмент .Роль С-концевого фрагмента точно не установлена. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Са²⁺ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке крови . На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы для Са²⁺, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. Повышение концентрации Mg²⁺ подавляет секрецию ПТГ.

Главная функция ПТГ -- поддержание постоянства концентрации кальция в крови. ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани и тем самым усиливает поступление кальция в кровь. ПТГ снижает экскрецию кальция в почках и усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. При повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Под влиянием ПТГ остеобласты начинают усиленно секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которые активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 50--60 мин после усиления секреции ПТГ.

Паратирин регулирует интенсивность всасывания Ca²⁺ в кишечнике, резорбцию его эпителием почечных канальцев одновременно с секрецией фосфатов. При снижении концентрации Ca²⁺ в крови быстро включается механизм активации размножения и деятельности остеокластов, усиления остеолиза и роста соединительной ткани (при нормальном содержании в организме витамина D₃). При повышении концентрации Ca²⁺ в крови включаются механизмы удаления излишков Ca²⁺ из организма. Кальцитонин, состоящий из 32 аминокислот, синтезируется в парафолликулярных С-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэнтеропанкреатическими гормонами, в частности гастрином. Кальцитонин выполняет роль антагониста ПТГ:

- тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов;

- стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани;

-подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках, усиливая его экскрецию;

-тормозит всасывание кальция в тонкой кишке.

При дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани и приводит к остеопорозу. Кальцитонин регулирует реабсорбцию Na⁺, фосфатов и Ca² в почках. Избыточное содержание гормона в крови вызывает торможение реабсорбции этих продуктов в почках, способствует усилению натрийуреза, возникновению гиперфосфатурии и развитию гипокальциемии. Витамин D₃, воздействуя на липидный состав мембраны щеточной каймы, обеспечивает активный перенос фосфата из химуса в энтероциты, а затем в кровь. Он регулирует также всасывание Ca²⁺ в кишечнике и уровень паратирина в крови. Витамин D представляет собой несколько жирорастворимых веществ, в том числе -- l,25(OH) ₂D₃(1,25-дигидроксивитамин D₃, кальцитриол) , холекальциферол и эргокальциферол. Кальцитрол образуется из холекальциферола (витамина D₃) или эргокальциферола (витамина D₂). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

Предшественник холекальциферола -- провитамин D₃ -- синтезируется в эпидермисе из провитамина D₃ (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Провитамин D₃ превращается в холекальциферол путем термической изомеризации при нормальной температуре тела. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком, поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий, белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе l,25(OH)₂D₃. Холекальциферол содержится во многих продуктах питания. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также яичном желтке.

Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основными источниками эргокальциферола являются хлеб и молоко. Эргокальциферол всасывается в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком.Содержание холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке крови составляет 1--2 нг/мл.

Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D₃ (25-гидроксивитамин D₃, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D₃ представляет собой основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D₃ можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D₃ в сыворотке составляет 15--6О нг/мл. Увровень 25(OH)D₃ максимален летом, минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D₃ в 10--100 раз ниже активности l,25(OH) ₂D₃.

Образовавшийся в печени 25(OH)D₃ в комплексе с витамин-D- связывающим белком поступает в кровь. В клетках проксимальных извитых канальцев почек 25(OH)D₃ подвергается 1- или 24- гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D -- 1,25(ОН)₂D₃ (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма -- 24,25(ОН)₂ D₃(24,25-дигидроксивитамин D₃). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой. Скорость образования 24 ,25(OH)₂D₃ зависит от количества и состава пищи, сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и влияний кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина.

ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)₂Оз, активируя 1альфа- гидроксилазу. Синтез 1,25(ОН)₂D₃ усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(ОН) ₂ D₃ опосредованно, через ПТГ. При гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии -- подавляется. 1,25(ОН) ₂ D₃ регулирует перестройку костной ткани, стимулирует всасывание кальция в кишечнике. Благодаря действию l,25(OH)₂D₃ концентрация Са²⁺ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(ОН) ₂ D₃ нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к развитию рахита или остеомаляции.

В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показано, что l,25(OH)₂D₃ подавляет секрецию ПТГ. Роль 24,25(OH)₂D₃ окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)₂D₃ -- это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)₂D₃ превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту.

При нарушении образования l,25(OH)₂D₃ 25(OH)₂D₃ превращается преимущественно в 24,25(OH)₂D_{3 ,} а не в l,25(OH)₂D₃. Показано, что 24,25(OH)₂D₃ участвует в перестройке костной ткани. Рецепторы для l,25(OH)₂D₃, 25(OH)D₃ и 24,25(OH)₂D₃ обнаружены в тонкой кишке, костях, почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. Роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости.

В регуляции уровня Ca²⁺ в плазме крови важную роль играют почки. В клубочках происходит фильтрация более 97 % Ca²⁺ плазмы крови. В проксимальных канальцах осуществляется облигатная реабсорбция кальция, с использованием Са²⁺-зависимой АТФазной помпы, локализованной на базолатеральной мембране эпителиоцитов , в дистальных -- факультативная.

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия возникает в результате:

-повышения резорбции костной ткани;

- усиления реабсорбции кальция в кишечнике;

- снижения выделения кальция из организма.

Гиперкальциемия развивается при первичном гиперпаратиреозе, семейной гипокальцийурической гиперкальциемии, злокачественных опухолях.

Стимуляция остеокластов паратиреоидным гормоном приводит к развитию остеопороза, снижается функция почек, возрастает частота артериальной гипертонии. В патогенезе нарушений обмена кальция может играть роль эктопическая продукция паратиреоидного гормона, витамин D-подобных стеролов, простагландинов, а также активированными митогенами или антигенами лимфоцитов остеокластактивирующего фактора клетками опухолей.

Так, повышение резорбции костной ткани происходит при злокачественных опухолях с метастазами в костях. Это связано с высвобождением опухолевой тканью паратиреоподобного фактора, вызывающего усиление продукции цАМФ в клетках проксимальных канальцев почек и выделения его с мочой. При этом тормозится канальцевая реабсорбция фосфата, что ведет к гиперфосфатемии и гиперфосфатурии. Нарушения обмена фосфата при злокачественных опухолях сочетаются с усилением продукции эпидермального пептида (трансформирующий фактор роста-альфа) и простагландинов, стимулирующих выделение кальция из костной ткани.

Гиперкальцемия, связанная с усилением резорбции кости, характерна для первичного и вторичного гиперпаратиреоидизма, интоксикации витамином А, феохромоцитомы, гипертиреоидизма,акромегалии. Возрастание резорбции кальция в желудочно-кишечном тракте происходит при чрезмерном употреблении с пищей витамина D₃, Са²⁺. Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия является аутосомным доминантным заболеванием. В ее основе лежит нарушение функции как почек, так и паращитовидных желез. Пониженный клиренс кальция, а также магния в почках свидетельствует о нарушении почечных канальцев. Симптомы заболевания напоминают проявления первичного гиперпаратиреоза, но менее выражены. Клетки и почечных канальцев и паращитовидных желез нечувствительны к присутствию во внеклеточной жидкости ионизированного кальция. кальций паратирин регуляция

Снижение выделения кальция из организма отмечается при болезни Аддисона, врожденной гипокальциуретической гиперкальциемии. Гиперкальциемия проявляется в виде комплекса неврологических (ослабление памяти, летаргия, ступор, кома), кардиоваскулярных (изменения ЭКГ, аритмии, гипертензия), почечных (полиурия, почечная недостаточность, нефролитиаз, нефрокальциноз) и гастроинтестинальных (анорексия, тошнота, запоры, панкреатит) нарушений. В их основе лежит повышение концентрации кальция в жидких средах организма. Избыток внеклеточного кальция значительно повышает жесткость мембран эритроцитов, уменьшает их способность к деформации при прохождении через капилляры, что ведет к их повреждению. Увеличивается агрегационная способность тромбоцитов, возрастает тону сосудов, ОПС, уменьшается объем кровотока в органах и тканях.

Угнетение насосной функции сердца и изменения ЭКГ возникают только при значительных изменениях концентрации кальция в плазме крови. Избыток внутриклеточного кальция и нарушение распределения его в субклеточных структурах сопровождается активацией перекисного окисления липидов, эндогенных фосфолипаз, повреждением цитолеммы, мембран митохондрий, везикул эндоплазматической сети с последующим развитием коагуляционного некроза.

При умеренном увеличении уровня кальция в крови и недостаточности выделительной функции почек в плазме крови повышается концентрация фосфата. Это стимулирует секрецию паратирина и образование пирофосфата, что способствует отложению кальцию и обызвествлению легких, миокарда, аорты, мягких тканей. Дистрофическая кальцификация происходит в очагах некроза и хронического воспаления с плохим кровоснабжением (тромбы, атеросклеротические бляшки, туберкулы и т.д.). Выпадению солей кальция в этих измененных тканях способствует, по-видимому, местный сдвиг реакции в щелочную сторону, в частности за счет недостаточного образования углекислоты.

Гипокальциемия

Гипокальциемия возникает при дефиците секреции ПТГ при послеоперационном идиопатическом гипопаратиреоидизме, вторичном гипопаратиреоидизме при раковых метастазах, гипо- и гипермагнезиемии, синдроме мальабсорбции, хронической почечной недостаточности, повышенном связывании ионизированного кальция альбумином, введении кровезамещающих белковых жидкостей, алкалозе, гиперлипидемии, возрастании хелатообразования, гиперфосфатемии, массивном переливании консервированной крови, отравлении этиленгликолем и др. Гипокальциемия развивается также при длительном употреблении белковой пищи, оказывающей кальцийуретический эффект, при дефиците кальция в пищевом рационе.

При гипокальциемии активируются системы переноса кальция через цитоплазматическую мембрану из клеток во внеклеточное пространство при участии Са²⁺-зависимой АТФазы, через Са²⁺-каналы. По мере истощения внутриклеточных кальциевых депо в клетках ослабляется обратимое взаимодействие Са²⁺ с белками, главным образом альбуминами, и возникает недостаточность буферных свойств цитозоля.

Понижение внутриклеточной концентрации кальция сопровождается нарушением образования актомиозинового комплекса в мышечных волокнах, снижения сократительной способности скелетных мышц и миокарда. В сердце страдают автоматизм и проведение возбуждения. В нервно-мышечных синапсах недостаточность Са²⁺ ведет к дефициту освобождения квантов медиатора и ослаблению нервно-мышечной передачи. Дефицит высвобождения медиатора в парасимпатических нервных окончаниях сопровождается снижением продукции инсулина в -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Сочетание гипокальциемии с гипомаг- незиемией и гипокалиемией приводит к развитию трофических нарушений в хрусталике глаза (катаракта и др.) При гипокальциемии увеличивается проницаемость клеточных мембран, повышается нервно-мышечная возбудимость. Уменьшение концентрации ионизированного кальция в крови лежит в основе возникновения тетании, спазмофильного диатеза. Гипокальциемия сопровождает гиперфосфатемию и гипопротеинемию.

Размещено на Allbest.ru