Иммунитет и механизмы распознавания антигенов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Иммунитет - особое биологическое свойство многоклеточных организмов, направленное на защиту от генетически чужеродных факторов: микроорганизмов (бактерий, вирусов, простейших, грибов), инородных молекул и др. Иммунитет также обеспечивает невосприимчивость организма к инфекции при повторной встрече с патогеном. В медицинском смысле этот термин употребляли ещё до нашей эры в значениях: неприкосновенный, чистый, не затронутый заболеванием, невредимый, находящийся под хорошей защитой, устойчивый к заразной болезни.

Совокупность органных, тканевых, клеточных и молекулярных компонентов, функцией которых является осуществление иммунной защиты, называется иммунной системой. Иммунология - наука о строении и функциях иммунной системы как в норме, так и при различных патологических состояниях, в том числе и при нарушениях самой иммунной системы - иммунопатологиях.

Иммунную защиту обеспечивают два механизма: врождённый и адаптивный.

Врождённый иммунитет является присущей каждому организму с рождения, генетически закреплённой способностью противостоять инфекции. Это передовая линия обороны организма против патогенов, пытающихся проникнуть или уже проникших в покровные ткани или внутреннюю среду. Врождённый иммунитет срабатывает мгновенно или в течение первых нескольких часов после контакта с патогеном (возбудители, выделяемые ими токсины и другие чужеродные молекулы). Он включает четыре основных уровня защиты: анатомический, физиологический, фагоцитарный и воспалительный - покровные ткани, фагоциты, микробоцидные гуморальные вещества (протеазы, сильные окислители и свободные радикалы, продуцируемые фагоцитами, эндогенные противомикробные пептиды и др.), сосудистые реакции. Первичные рецепторы врождённого иммунитета - это молекулы многоклеточных, позволяющие "считывать" эволюционную память - информацию о том, чем отличаются микроорганизмы от собственных клеток.

Эти рецепторы способны распознавать консервативные молекулярные структуры - РАМР, характерные для групп сходных микроорганизмов. В настоящее время постоянно открывают новые патогенраспознающие рецепторы врождённого иммунитета. К ним относят мембраносвязанные паттернраспознающие рецепторы, а также растворимые рецепторы - ряд белков сыворотки крови: C-реактивный белок , маннозосвязывающий лектин, компоненты комплемента.

Собственные возможности клеток врождённого иммунитета санировать организм от проникшего патогена часто недостаточны. Множество патогенов приспособилось выживать в присутствии факторов врождённой резистентности к инфекциям. Именно поэтому в процессе эволюции, начиная с челюстных рыб, к врождённому иммунитету добавился адаптивный иммунитет - специфический. Материальные носители адаптивного иммунитета - лимфоциты. Уникальное и отличительное свойство лимфоцитов как множества клеток - способность распознавать почти неограниченное разнообразие молекулярных объектов - антигенов. Лимфоциты характеризуются экспрессией Т-клеточных (TCR) или В-клеточных (BCR) рецепторов, распознающих только одну антигенную детерминанту либо небольшое число структурно очень близких детерминант, и поэтому, в отличие от PRR, обладающих высокой специфичностью .

Адаптивный (приобретённый) иммунитет формируется в течение жизни индивидуума. Активно приобретённый иммунитет - состояние невосприимчивости к инфекции после перенесённого инфекционного заболевания или после вакцинации (сам организм вырабатывает соответствующие антитела). Пассивно приобретённый иммунитет - состояние невосприимчивости к инфекции в результате поступления в организм уже готовых антител от матери или в результате инъекции (сам организм эти антитела не вырабатывает).

Врождённая и адаптивная системы защиты организма включают клеточный и гуморальный компоненты и активно взаимодействуют друг с другом в процессе иммунного ответа. Иммунный ответ - многоэтапный процесс, заключающийся в распознавании и деструкции патогена и повреждённых им тканей. В его основе лежит уникальное свойство иммун-ной системы отличать "свое" ("sef") от "чужого" ("nonself") и применять по отношению к "чужому" механизмы нейтрализации и уничтожения, а именно - иммунные реакции. Распознавание множества чужеродных антигенов происходит благодаря наличию в организме огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов T-лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) классов I и II. Нейтрализацию "чужого" осуществляют циркулирующие в жидкостях организма антитела (гуморальный иммунитет) и цитотоксические лимфоциты (клеточный иммунитет).

Таким образом, основными характеристиками адаптивного иммунного ответа являются умение различать собственные антигены от чужеродных, специфичность и иммунная память.

* Различение "своего" и "чужого" выражается в дифференциации компонентов собственных тканей организма и чужеродных молекул. Специфическую неотвечаемость организма на собственные антигены обозначают как иммунную толерантность. Если же организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.

* Специфичность иммунного ответа проявляется в том, что иммунитет, сформировавшийся в результате контакта с определённым антигеном, будет обеспечивать защиту только против этого антигена.

* Иммунная память формируется в результате адаптивного иммунного ответа против конкретного возбудителя и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни организма, защищая его от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается способностью иммунной системы к "запоминанию" антигенных детерминант патогена за счёт образования клеток иммунной памяти. Наличие иммунной памяти обусловливает развитие ускоренного и усиленного ответа (вторичный иммунный ответ) при повторном контакте с антигеном. Формирование иммунной памяти является основной целью вакцинации, т.е. процесса естественного или искусственного формирования иммунной защиты против определённой инфекции.

Содержание отдельных этапов иммунного ответа раскрыто ниже.

* Воспаление: участвуют клетки, поглощающие антигены (фагоциты, антигенпрезентирующие клетки) - в частности, дендритные клетки (ДК), макрофаги, эндотелиальные и другие клетки. Выделяются провоспалительные цитокины и хемокины.

* Переработка антигена (процессинг). После поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК) происходит его процессинг (расщепление и встраивание в молекулы MHC) и презентация на поверхности клетки. Это необходимо для распознавания антигена Т-лимфоцитами.

* Распознавание антигена происходит в периферических лимфоидных органах. Начало специфического иммунного ответа - про-

лиферация и дифференцировка эффекторных и регуляторных лимфоцитов.

* Деструкция антигена и повреждённых патогеном тканей. При этом одни лимфоциты (помощники - хелперы) "нанимают" для выполнения эффекторных функций другие лимфоциты (эффекторные) и/или воспалительные лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, базофилы, эозинофилы), тучные клетки, а также гуморальные литические системы типа комплемента.

* Выведение продуктов распада происходит с участием известных систем выделения.

Клетки иммунной системы условно подразделяют на клетки врождённого и адаптивного иммунитета. Главным их различием является специфичность распознавания: низкая у первых и высокая у вторых. Существует и третья группа клеток - промежуточная, несущая черты обеих групп. Наличие этой группы показывает единство происхождения и способов защиты организма от чужеродных веществ антигенной природы.

В выполнении эффекторных иммунных функций очень важную роль играют АПК, T- и B-лимфоциты и NK-клетки (от англ. Natural Killer - естественный киллер, натуральный киллер).

* Антигенпрезентирующие клетки (АПК). К АПК относят макрофаги, дендритные клетки (включая клетки Лангерганса эпидермиса, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта и других слизистых оболочек, дендритные эпителиальные клетки тимуса), а также B-лимфоциты. АПК захватывают антиген, обрабатывают его (процессируют) и презентируют антигенные фрагменты на своей поверхности T-лимфоцитам

* T-лимфоциты обусловливают клеточный иммунный ответ, а также помогают отвечать на антиген B-лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. Каждый T-лимфоцит несет на своей поверхности рецептор T-лимфоцитов (TCR - T-Cell Receptor) (см. рис. 5-1, в и рис. 6-1) строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий с одним антигеном. T-клетки по экспрессии маркёрных антигенов CD (Cluster Differentiation) подразделяют на CD4+ и CD8+.

- CD4+ Т-лимфоциты (хелперы). Среди T-клеток, экспрессирующих мембранные маркёры CD4, выделяют Т-лимфоциты с эффекторными функциями (Th1, Th2, Th17) и Т-регуляторные клетки (естественные - Treg и индуцированные - Th3, или Tr1).

Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа. Рецептор T-хелпера (TCR) распознаёт антигенную детерминанту (эпитоп), экспрессированную на поверхности антигенпрезентирующей клетки вместе с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II). Во взаимодействии участвует маркёрная молекула T-хелпера - CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпрезентирующая клетка секретирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулирующий в T-хелпере синтез и секрецию цитокинов, включая ИЛ-2, а также синтез и перенос на плазматическую мембрану T-хелпера рецепторов для ИЛ-2 (ИЛ-2 также стимулирует пролиферацию T-хелперов). Отбор B-лимфоцитов происходит при взаимодействии антигена с вариабельными участками антител (иммуноглобулинов) на поверхности этих клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого антигена в комплексе с молекулой MHC-II распознаёт рецептор T-хелпера, после чего T-лимфоцит секретирует цитокины, стимулирующие пролиферацию B-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие антитела к данному антигену. Также показаны некоторые мембранные белки (CD40/CD40L и CD28/B7), участвующие в проведении костимуляторных сигналов, необходимых для полноценной активации взаимодействующих клеток (они описаны подробнее в главе 7)

- T-хелперы при взаимодействии с АПК специфически распознают антигены и начинают вырабатывать определённый набор цитокинов соответственно типу инфекционного агента: Th2 при взаимодействии с B-клетками индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 1-4), а Th1 - при взаимодействии с макрофагами и цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) - клеточный иммунный ответ. Th17 продуцируют ИЛ17 - мощный индуктор тканевого воспаления, привлекающий и активирующий гранулоциты и макрофаги.

- Регуляторные T-клетки (Т-регуляторы) контролируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность других субпопуляций Т-лимфоцитов.

- CD8+ Т-лимфоциты. Субпопуляция T-клеток, экспрессирующих мембранные молекулы CD8. Эти клетки выступают в роли ЦТЛ. Они лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные или видоизменённые собственные антигены - аутоантигены: например, клетки опухоли, трансплантата, инфицированные вирусом клетки, несущие поверхностные вирусные антигены. Эффекторные функции ЦТЛ реализуются через индукцию образования в клетках-мишенях пор (под действием особых белков - перфоринов) и секрецию в поры специализированных сериновых протеаз - гранзимов. Вызванное этим нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки (рис. 1-5). Под влиянием гранзимов индуцируются процессы запрограммированной гибели клетки - апоптоза.

* Т-клетки памяти - долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты, формируемые при первичном иммунном ответе. Они "запоминают" особенности детерминант антигенов и при повторном распознавании того же антигена развивают быстрый и усиленный ответ. Т-клетки памяти отличаются от наивных и эффекторных Т-лимфоцитов высоким уровнем экспрессии мембранных маркёров активации, меньшей потребностью в провоспалительных медиаторах и корецепторных сигналах для развития вторичного иммунного ответа.

* B-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунный ответ. На мембране B-лимфоцитов присутствует рецептор для антигена - мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов (если они не активируются антигеном!) не превышает 10 сут.

Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим T-лимфоцитом (Т-киллером). При сближении цитотоксического T-лимфоцита с клеткоймишенью после специфичного взаимодействия мембранных молекул клетокпартнёров T-лимфоцит убивает клетку-мишень

- Эффекторные B-лимфоциты. Активированные B-лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 5-9), вырабатывающие антитела (иммуноглобулины, специфичные к конкретному антигену). При этом плазматические клетки теряют экспрессию специфических рецепторов для антигена.

- B-лимфоциты иммунной памяти - долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную "память" об антигене, с которым когда-то контактировали, за счёт продолжающейся экспрессии рецептора для антигена. Клетки памяти активируются при повторном распознавании того же антигена. В этом случае B-лимфоциты памяти, при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов, превращаются в плазматические клетки, обеспечивая быстрый синтез большого количества специфичных антител, взаимодействующих с чужеродным антигеном, и развитие эффективного иммунного ответа. * NK-клетки (от англ. Natural Killer - естественный киллер) - лимфоциты, лишённые характерных для T- и B-клеток поверхностных CD-маркёров, а также антигенраспознающих рецепторов - TCR (T Cell Receptor) или BCR (B Cell Receptor). Эти клетки играют важную роль в механизмах врождённого иммунитета (см. главу 3), уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки.

Классические принципы распознавания антигенов

1. "Чужое" узнается в связи со "своим", т.е. антиген в комплексе с аутологичными молекулами МНС I или II классов.

2. Основными АПК являются дендритные клетки и макрофаги, но могут быть В-лимфоциты и другие, несущие соответствующие молекулы ГКГС.

3. Антигенспецифические рецепторы - ТКР на Т-лимфоцитах и мембранные иммуноглобулины на В-лимфоцитах генетически предопределены и имеются еще до контакта с антигеном. Большое разнообразие этих рецепторов позволяет антигену "находить" связывающий рецептор и активировать несущую его клетку, т.е. антиген осуществляет селекцию антигенспецифических клонов клеток.

Механизмы распознавания антигенов-пептидов

Основные клетки, обеспечивающие развитие иммунного ответа, - различные виды макрофагов, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты. Но в зависимости от вида антигена и конкретных условий в нем активно принимают участие различные гранулоциты (эозинофилы, базофилы - при аллергии, нейтрофилы при ответе на бактерии) и комплемент.

Центральным механизмом развития иммунного ответа является генетическая рестрикция (ограничение), заключающаяся в том, что для естественного взаимодействия клеток СИ в иммунном ответе необходимо наличие на их мембранах антигенов МНС данного генотипа ("своих"). Молекулы МНС I класса образуют комплекс с эндогенными, собственными, опухолевыми и вирусными антигенами, синтезированными своими клетками, а молекулы МНС II класса представляют Т-хелперам экзогенные пептиды-антигены. Этот процесс обозначают как "презентация" (представление) антигена. Обычно он осуществляется молекулами МНС II класса - HLA-DR-макрофагов, дендритных и других антиген-представляющих клеток (АПК). Если АПК будет отличаться по генотипу, то она не сможет представить экзогенный антиген-пептид, так как иммунный ответ будет развиваться на антигены МНС данной клетки. Этот феномен генетической рестрикции лежит в основе распознавания "своего и чужого", а в итоге запускает элиминацию чужого.

Из-за сходства в строении некоторых эпитопов антигенов МНС (HLA) и антигенов вирусов и бактерий (антигенная мимикрия) иммунный ответ на них может не развиваться. С другой стороны, при взаимодействии с возбудителями болезней эпитопы молекул HLA могут модифицироваться так, что распознаются как чужие и на них развивается аутоиммунная реакция. иммунитет гуморальный антиген лимфоцит

Антигензависимая активация Т- и В-лимфоцитов

Распознавание Т-лимфоцитами комплекса антигенный пептид - молекула ГКГС ведет к их активации. Процесс распознавания включает взаимодействие комплекса Т-клеточный рецептор - СD3, обеспечивающего специфичность и участие вспомогательных костимулирующих молекул: В-лимфоцитов и/или макрофагов. Молекулы Т-лимфоцита СD28 взаимодействуют с В7 (СD80), СD2 с LFA-3 (CD58), LFA-1 (CD11a/CD18) с ICAM - 1, 2, 3, CD40L c CD40 B-лимфоцита (рис.1). К cтимуляции через CD28 особенно чувствительны Тх, которые дифференцируются в Тх2, активирующие В-клетки через СD80. При слабой экспрессии СD28 и в присутствии CTLA формируются Тх1. CD40 рецептор на В-клетках взаимодействует с CD40L (CD154) активированных Т-клеток. Сигнал, получаемый В-клетками через CD40, обеспечивает переключение С-генов иммуноглобулинов, не образующих IgM антитела, дифференцировку и созревание В-клеток памяти. В итоге оба вида взаимодействий стимулируют как T, так и В-клетки. Сигнал о взаимодействии проводится внутрь клетки. Это осуществляется при участии CD3 молекул, ассоциированных с ТКР, которые передают его соседним тирозинкиназам р59fin, р56lck, фосфорилирующим белки, в том числе фи-цепь CD3 комплекса. Поэтому последний приобретает сродство к G-белку, передающему сигнал фосфолипазе С. Она катализирует превращение фосфоинозитидов в диацилглицерол, активирующий протеинкиназу С и инозитол-1,4,5-трифосфат, которые мобилизируют ионы кальция.

Эта передача сигналов в цитоплазму и ядро клеток в итоге приводит к активации их метаболизма и трансформации Т-лимфоцитов в лимфобласты, секретирующие цитокины и делящиеся на дочерние клетки, имеющие более специфичные ТКР рецепторы по сравнению с материнскими клетками. Следовательно, в процессе пролиферации увеличивается клон антигенспецифических Т-лимфоцитов, растет аффинность их рецепторов к антигену, секретируются цитокины, активирующие другие клетки. Причем в зависимости от вида антигена и особенностей иммунного ответа могут преобладать его разные специфические продукты: антитела одного из классов иммуноглобулинов, Т-эффекторы, потомки исходных Тх1, Тх2, или Т-супрессоры/киллеры. Образование антител и иммунных Т-лимфоцитов всегда сопровождается неспецифическим участием макрофагов, гранулоцитов, других клеток и синтезом неспецифических иммуноглобулинов.

Механизм двойного распознавания антигенов

Главная система гистосовместимости и контролируемые ею антигены (Iа) являются ключевыми факторами в иммунологическом распознавании и взаимодействии клеток в иммунном ответе.

Продукты генов Iа играют ключевую роль при первичном контакте клеток с чужеродными антигенами, обеспечивая механизм двойного распознавания. Главная система гистосовместимости локализуется в 6 хромосоме человека и подразделена на 3 класса:

Антигены, контролируемые I классом (локусы А, В, С), находятся практически на всех ядерных клетках.

Антигены, контролируемые II классом (HLA-D/DR), находятся только на иммунокомпетентных клетках, с их помощью осуществляется механизм двойного распознавания при взаимодействии иммунных клеток. Идентификация продуктов поверхностных клеточных антигенов D-системы происходит посредством смешанной культуры лимфоцитов, в то время как DR-системы определяется серологическими методами. Локус HLA-D/DR считается эквивалентом гена иммунного ответа, а контролируемые ими молекулы на поверхности клеток названы Ia антигенами.

Значение Ir-гена трудно переоценить, поскольку иммунный ответ может состояться только в том случае, если клетки, участвующие в нем, несут на себе идентичные D/DR антигены. Это означает, что макрофаги одного человека могут представить антиген Т-клеткам только в том случае, если они несут на своей поверхности подобные D/DR антигены. Наличие этих антигенов на резидуальных клетках глаза (пигментный эпителий сетчатки, мюллеровские клетки, эндотелий сосудов) указывает на их потенциальную роль, как иммунологически компетентных клеток.

Литература

1.http://vmede.org/sait/?id=Immynologiya_posobie_i_xaitov_2013&menu=Immynologiya_posobie_i_xaitov_2013&page=3

2. http://biofile.ru/bio/6126.html

3. http://www.braintools.ru/nervous-system/immune-system

Размещено на Allbest.ru