Неиммунологические функции макрофагов
Роль макрофагов в иммунитете млекопитающих. Понятие о системе фагоцитирующих мононуклеров. Основные типы мембранных рецепторов и маркеров. Митогенетические факторы макрофагов. Участие системы фагоцитирующих мононуклеаров в репаративной регенерации.
| Рубрика | Биология и естествознание |
| Вид | научная работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 08.12.2015 |
| Размер файла | 54,8 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии
Учебно-исследовательская работа
на тему: «Неиммунологические функции макрофагов»
Исполнитель: Коровина Я.Д.
Преподаватель: Сазонов Сергей Владимирович
Екатеринбург, 2015г.
Оглавление
Введение
1. Система фагоцитирующих мононуклеров
2. Морфология и метаболизм
3. Мембранные маркеры
4. Основные типы мембранных рецепторов
5. Активация макрофагов
6. Митогенетические факторы макрофагов. Цитокины и факторы роста
7. Участие системы фагоцитирующих мононуклеаров в репаративной регенерации
Заключение
Список литературы
Введение
С середины 19 века известно, что в организме млекопитающих существуют специальные клеточные структуры, способные удалять из внутренней среды организма чужеродные частицы малых и сравнительно больших размеров. В 1986 году немецким анатомом Карлом Вильгельмом Купфером были открыты особые клетки в печени. В то время на это открытие никто не обратил внимание. В 1881 году Пауль Эрлих описал морфологию моноцитов, названных им «большие мононуклеарные клетки с вдавленным ядром». Позднее, Артур Паппенгейм дал этим клеткам название «моноциты».
В 1882 году Илья Ильич Мечников впервые описал фагоцитоз и создал стройную концепцию о специальной барьерной системе клеточных элементов организма. Он назвал эти клетки макрофагами и разделил их на большие - фагоциты-макрофаги и маленькие - микрофаги. Под термином макрофаги он понимал довольно большую группу фагоцитирующих клеток.
Макрофаги млекопитающих - наиболее филогенетически древние элементы иммунной системы и соединительной ткани. В 20-х годах все макрофаги объединили в ретикуло-эндотелиальную систему, но это объединение не могло полностью включить все клетки, обладающие фагоцитарной активностью. И поэтому, в настоящее время их объединяют в систему фагоцитирующих мононуклеаров.
Роль макрофагов в иммунитете сложно переоценить. Они участвуют во всех процессах иммунитета напрямую или опосредованно через энзимы или цитокины.
Работы Я.Г. Ужанского в 1932 году были первыми, показавшими роль СФМ в гепомопоэзе. Ряд дальнейших работ доказал участие СФМ в регенерации и опосредованного участия в дифференцировки истинных стволовых клеток.
1. Система фагоцитирующих мононуклеров
Имеют типичное строение для макрофага. Непостоянная форма, ядро в центре, имеются включения в цитоплазме.
Их роль заключается в выполнении фагоцитарной функции и удалении пылевых частиц или других веществ, которые могут попасть в просвет альвеол. В конечном итоге эти клетки движутся по воздухоносным путям, достигая бронхиол, а затем - бронхов, где их дальнейшее движение облегчается деятельностью ресничек.
При сердечной недостаточности в легких происходит застой крови, эритроциты попадают в альвеолы, где их захватывают альвеолярные фагоциты.
1. Макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга
Имеют типичное строение макрофага.
2. Плевральные и перитонеальные макрофаги
Макрофаги морфологически чрезвычайно сходны с моноцитами. Цитоплазма их базофильная, бледноокрашенная, сетчатая, содержит вакуоли и азурофильную зернистость. Ядра довольно большие, чаще всего неправильной, иногда причудливой формы, хроматин ядер располагается в виде то более плотной и неравномерной, то нежной и равномерной сети. Ядрышки не всегда хорошо видны. Нередко в этих клетках обнаруживаются включения в виде эритроцитов, ядер лейкоцитов и других более или менее сохраненных клеток или только клеточные остатки
3. Остеокласты костной ткани
Клетки гематогенной природы. Диаметр из достигает 90 мкм и более, содержат от 3 до нескольких десятков ядре. Цитоплазма слабобазофильна. Располагаются обычно на поверхности костных перекладин. Та стороны остеокласта, которая прилежит к поверхности разрушения, богата цитоплазматическими выростами (гофрированная каемка); она является областью синтеза и секреции гидролитических ферментов. По периферии остеокласта находится зона плотного прилегания клетки к костной поверхности, которая как бы герметизирует область действия ферментов. Эта зона цитоплазмы светлая, содержит мало органелл, за исключением микрофиламентов, состоящих из актина.
Полагают, что остеокласты выделяют СО2 в окружающую среду, а фермент карбоангидраза способствует образованию угольной кислоты и растворению кальциевых соединений. Также богат митохондриями и лизосомами, фермент которых расщепляет коллаген и протеогликаны костного матрикса.
4. Микроглия нервной ткани
Клетки небольшого размера, продолговатой формы. Имеют ветвящиеся отростки, придающие клетке «колючий» вид. Ядра продолговатые, компактные, богатые хроматином. Это конечная форма микроглии.
В развивающемся мозгу млекопитающих обнаружена временная форма микроглии - амебоидная микроглия. Клетки формируют филоподии. В их цитоплазме присутствуют многочисленные фаголизосомы и пластинчатые тельца. Отличаются высокой активностью лизосомальных ферментов. Необходима в постнатальном периоде, когда гематоэнцефалический барьер еще не до конца сформирован и вещества из крови легко попадают в центральную нервную систему. Считают, что она способствует удалении, обломков клеток, появляющихся в результате запрограммированной гибели избыточных нейронов и их отростков в процессе дифференцировки нервной системы. Полагают, что созревая, амебоидная микроглия превращается в ветвистую
5. Синовиоциты синовиальных оболочек
В основном, это моноциты крови, составляющие около 60% всех фагоцитов синовиальной оболочки. Имеют типичное строение для фагоцита.
6. Клетки Лангерганса кожи
Неправильная форма, ядро с большим количеством глубоких вдавлений. Не связаны десмосомами с эпидермальными клетками. Участвуют в защитных иммунных реакция, регулируют размножение кератиноцитов, образуя вместе с ними «пролиферативные единицы».
Способны мигрировать из эпидермиса в дерму и в регионарные лимфатические узлы, а также воспринимать антигены в эпидермисе и презентировать их внутриэпидермальным лимфоцитам и лимфоцитам регионарных лимфатических узлов, запуская таким образом иммунные реакции.
Часть моноцитов дифференцируются в резидентные макрофаги костного мозга, количество которых составляет 30± в 1ммІ. Время циркуляции моноцитов составляет в среднем 12 часов.
Установлено, что в крови человека существуют как минимум 3 основных подкласса моноцитов, которые отличаются друг от друга хемокиновыми рецепторами, экспрессией молекул адгезии, степенью миграции, что определяет их способность участвовать в воспалении или регулировать тканей гомеостаз.
У человека наиболее изучены два подкласса, получивших название «классические» и «неклассические» моноциты. «Классические» CD14 CD16 моноциты экспрессируют CCR2, CD64, CD62L, тогда как на поверхности «неклассических» хемокиновый рецептор CCR2 отсутствует. О дифференцировки моноцитов судят по маркерам, экспрессирующимся на поверхности.
В любом случае моноциты, поступая из костного мозга в кровь, продолжают развиваться и мобилизуются в ткани по мере наступления их зрелости и фактически остаются в крови до приобретения ими соответствующих свойств.
Моноциты крови включают в себя циркулирующий и пристеночный, примыкающий к стенке сосуды пулы клеток. У человек маргинальный пул в 3,5 раза превышает циркулирующий. Моноциты пристеночного пула присоединяются к эндотелию сосудом, и могут трансэндотелиально мигрировать в ткани, дифференцируясь в них в тканевые макрофаги. Эти клетки являются основным источником воспалительных макрофагов в тканях во время воспаления, инфекции или травмы. В тканях под влиянием микроокружения из моноцитов крови образуются тканевые или органные макрофаги, имеющие ярко выраженные морфологические особенности. Считается, что именно локальное микроокружение делает макрофаги функционально гетерогенными специализированными клетками, адаптированными к органам и тканям, в которых они находятся. Присутствуют практически во всех тканях и органах: клетки Купфера 54,6%, альвеолярные макрофаги 14,9%, синусовые макрофаги селезенки 14%, глиальные клетки, мезангиальные клетки, остеокласты, клетки Лангерганса, макрофаги тимуса, костного мозга, макрофаги серозных оболочек (перикардиальные, перитонеальные, плевральные) 7,6%.
Жизненный цикл макрофагов завершается апоптозом. Может быть индуцирован экзогенными и эндогенными NO-радикалами, IL-10, TNFб и др.
Механизмы поддержания макрофагального гомеостаза в тканях, который, если не происходит мобилизация клеток, может сохраняться месяцами и годами, представляет интерес. Он может быть обеспечен либо процессами самоподдержания, либо постоянным пополнением погибающих клеток за счет моноцитов крови. По мнению Van Furth, макрофаги тканей не способны к делению и их поддержание происходит за счет рекрутирования моноцитов крови. В тоже время при пересадке костного мозга показано, что уже через месяц после трансплантации колониеобразующие клетки костного мозга и макрофаги селезенки реципиента имеют донорское происхождение. Макрофаги печени и легких в течению года замещаются донорскими на 61%, тогда как в микроглии донорских макрофагов практически не обнаруживается. В настоящее время большинство исследователей склоняются к мнению, что тканевые макрофаги обновляются медленно и способны к 1-2 делениям. Существует и альтернативная точка зрения, что локальная пролиферация вносит значительный вклад в обновление популяции тканевых макрофагов. Доказательством этому является пролиферация микроглиальных клеток, которая обнаруженная в экспериментах на животных химерах. Погибают макрофаги в селезенке, легких и лимфоузлах.
В последнее время появились данные об особой роли селезенке в системе фагоцитирующих мононуклеров. Так при изучении накопления моноцитов в зоне экспериментального инфаркта миокарда у мышей оказалось, что их концентрация в области поражения заметно превышает теоретически возможную концентрацию моноцитов в организме. После детального анализа всех внутренних органов животных было установлено, что хранилищем «дополнительных» моноцитов является селезенка. Это орган, функции которого еще не до конца изучены.
Применив новые технологии получения трехмерных оптических изображений тканей высокой четкости, удалось определить, где именно в селезенке хранятся моноциты и каким образом переносятся к месту повреждения сердечной мышцы. После поражения тканей, моноциты в больших количествах выделяются в кровь, после чего массово скапливаются вокруг участков поражения. У животных с удаленной селезенкой такого накопления моноцитов вокруг пораженных участков сердца не происходит, и их восстановления практически не наблюдается.
Таким образом, система фагоцитирующих мононуклеров представлена гетерогенной популяцией клеток, объединённых единством происхождения, строения и функций. Однако, в последнее время появились работы, касающиеся происхождения дендритных клеток. Предполагается, что эти клетки, поскольку отличаются от других фагоцитов по строению и функциям являются самостоятельной клеточной линией или популяцией макрофагов, которая появляется путем трансдифференцировки или за счет слияния с другими типами клеток.
2. Морфология и метаболизм
Моноциты крови представляют собой клетки с диаметром 9-15 мкм, ядро круглое, овальное или бобовидной формы с одним или двумя ядрышками, имеющими тонко структурированный хроматин. Обильная цитоплазма имеет гранулярную структуру благодаря богатству лизосомами и митохондриями. Характерной особенностью человеческих моноцитов, которую они, как правило, утрачивают при дифференцировке в макрофаги, является содержание в крови миелопероксидазы.
После выхода в ткани и превращение в макрофаг размеры клетки увеличиваются, диаметр достигает 20-25 мкм. Цитоплазма макрофага содержит большое количество лизосом, среди которых различают: незрелые гранулы и азурофильные гранулы. Макрофаги имеют развитый аппарат Гольджи и выраженный эндоплазматический ретикулюм.
Характерным для фагоцитирующих макрофагов метаболическим событием является «респираторный взрыв», проявляющийся повышенным потреблением кислорода и продукцией потенциально микробицидных реактивных кислородных радикалов. Продукция этих радикалов начинается через 30 секунд после адгезии объекта фагоцитоза к клеточной мембране. Фермент, ответственный за генерацию реактивных форм радикалов фагоцитов, локализован в мембранах фаголизосом активированных макрофагов - NADPH-оксидаза. Этот фермент получает электроны от NADPH в цитозоле и переносит их на молекулярный кислород на другой стороне мембраны. Первичный продукт действия этого фермента - супероксид накапливается в фаголизосомах и обладает сравнительно низким бактерицидным потенциалом, но он повышается при конверсии супероксида в другие кислородные радикалы: перекись водорода, гидроксильные радикалы и их производные: HOCl, R-NCl. Последние образуются в результате взаимодействия миелопероксидазы с перекисью водорода и с хлоридами или иодидами. Имеет прямая корреляция между активацией микробицидности и продукцией реактивных кислородных радикалов.
Среди кислородзависимых продуктов особое значение придается нитроксидным радикалам. В отличие от конститутивной NO-синтетазы сосудов и нервной системы, которая синтезирует пикомолярные концентрации NO, для макрофагов характерна цитокин-индуцибельная NO-синтетаза, которая продуцирует наномолярные концентрации NO. RNI являются промежуточными продуктами окисления L-аргинина до нитратов. NO, как и , являются самыми мелкими молекулами среди продуктов биосинтеза, обладающих биологической активностью. Мелкие размеры, липофильность и высокая реактивность делают их идеальными молекулами для атаки микроорганизмов. Среди более 100 известных секреторных продуктов макрофагов RNI отличаются особо строгой зависимостью от индукции - его продукцию индуцирует IFN-? и многие другие цитокины. Уровень продукции RNI в макрофагах коррелируется с такими классическими критериями активации, как усиленная продукция ROI, повышенная экспрессия MHC II класса на мембране и усиленная микробицидность. Активированные макрофаги вырабатывают сочетание индуцибельной нитроксид-синтетазы и нитроксида. В качестве индукторов выступают бактериальный липополисахарид, противовоспалительные цитокины и лиганды некоторых поверхностных рецепторов макрофагов (CD23). Противовоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-б) и глюкокортикостероиды ингибируют продукцию нитроксидных радикалов.
Среди кислороднезависимых антимикробных продуктов, широко представленных в азурофильных гранулах нейтрофилах, у мононуклеарных фагоцитов присутствует лизоцим, сериновые протеазы.
Любой стимулятор, включая цитокины и бактериальный ЛПС, действует на функциональную активность макрофагов, связываясь со своим специфическим рецептором на мембране клетки. Рецепторы состоят из внеклеточного, трансмембранного и внутриклеточного доменов. Внутриклеточный домен рецептора ответственен за инициацию передачи внутриклеточного сигнала. Молекулярные события, вовлеченные во внутриклеточную передачу сигнала, могут быть разными для разных рецепторов. Один из основных путей трансдукции сигналов от рецепторов макрофага это активация фосфолипазы C при регуляторном участии G-протеина, которая ведет к образованию диацилглицерода. Это приводит к мобилизации ионов кальция из внутриклеточных резервов и повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция. Последний является эндогенным активатором протеинкиназы C. Транзиторное повышение уровня внутриклеточного кальция, и активация ПКС рассматриваются как ключевые события передачи сигналов активации многих функций макрофагов: хемотаксиса, фагоцитоза, респираторного взрыва, слияния лизосом с фагосомой, секреция лизосомных ферментов, бактерицидности.
С внутриклеточным доменом рецептора IFN-? связана тирозин-киназа JAK2, эта связь усиливается при взаимодействии IFN-? с IFN-?R. Этим определяется внутриклеточная передача сигнала активации через JAK/STAT - путь, как и у многих других цитокинов и ростовых факторов. Тирозин-киназа JAK участвует в фосфорилировании тирозина в составе фактора транскрипции STAT, который транслоцируется в ядро инициирует транскрипцию IFN-?-индуцибельных генов. Связывание IFN-? со специфическим рецептором ведет к активации: G-протеинов, фосфолипазы C, протеинкиназы C, протеинкиназы А, кальмомодулина кальция. Передача сигнала от рецепторов ЛПС и TNF-б также вовлекает в активация РКС, РКА, фосфолипазы С. Транскрипцию генов цитокинов, их рецепторов и различных генов, активируемых ими в клетках-мишенях, регулируют несколько каскадов внутриклеточных киназ. Один из киназных каскадов регулирует фактор NFkB. Многие активирующие сигналы от рецепторов клеточной мембраны макрофагов приводят к активации фактора транскрипции NFkB. На уровне ингибиции фактора транскрипции противовоспалительных факторов: глюкокортикостероидов, некоторых цитокинов, различных природных и фармакологических агентов, вызывающих повышение внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата, например, простогландин Е2. NFkB контролирует транскрипцию генов: IFN-в, GM-CSF, IL-1, IL-2, IL-6, TNF-б. Вместе с тем в литературе имеются отдельные сообщения о том, что NFkB-сайт отсутствует в регуляторных областях IL-4 и IL-10, т.е. транскрипция последних контролируется другими факторами транскрипции. Трудности изучения факторов транскрипции связаны с тем, что многие функции дублируются разными факторами.
3. Мембранные маркеры
Несмотря на то, что большинство исследователей считает, что макрофаги принадлежат к одной клеточной линии, все клетки системы фагоцитирующих мононуклеаров отличаются по морфологии и функциональной активности. В зависимости от ткани и органа макрофаги разнообразны по профилю выделяемых цитокинов, ферментативному набору, биологически активных веществам, экспрессии МНС II и Fc-рецепторам.
Эффективность функционирования системы фагоцитирующих мононуклеаров связана с процессами пролиферации, активации и миграции клеток. Состояние макрофагов и форма их активности определяются многочисленными внешними сигналами, для восприятия которых клетки оснащены мощным рецепторным аппаратом. Большинство рецепторов обычно рассматриваются в качестве клеточных маркеров (кластеров дифференцировки - CD). Рецепторный и маркерный аппарат макрофагов довольно хорошо изучен. Рецепторы и маркеры макрофагов можно разделить на несколько групп.
1. Рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов.
Наиболее изучены рецепторы для Fc-IgG. Известно три типа таких рецепторов: CD64 - высокоаффинный рецептор, взаимодействующий как с агрегированным, так и с мономерным IgG; CD32 - взаимодействует только с агрегированным IgG и обладает меньшим аффинитетом; CD16 - низко-аффинный рецептор. Кроме того, в эту группу входит CD23 - рецептор низкоаффинного Ig E.
2. Рецепторы для бактериальных липополисахаридов: для LPS (или CD18, или D2-интегрин)
3. Рецепторы, распознающие патогены - PRR.
Большое значение в реализации первичного иммунного ответа играют «патогенассоциированные молекулярные образы», или PAMP. Наиболее известными PAMP являются бактериальный липолисахарид, липотейхоевые кислоты, пептидогликан, маннозы, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК и глюканы. РАМР синтезируется только микроорганизмами и являются сигналом о наличии в организме хозяина инфекции.
К рецепторам, распознающим патогены, относят Toll-like рецепторы, Scsvenger, NOD.
· Семейство TOLL-рецепторов, открытых в середине 90-х годов прошлого века в настоящее время включает в себя десятки разновидностей. Макрофаги и моноциты экспрессируют mRNA большинства TLR, исключая, возможно, TLR-3, который специфичен для дендритных клеток. TLR1, TLR2, TLR4 - поверхностные рецепторы, тогда как TLR7, TLR8, TLR9 находятся на мембранах внутриклеточных компартментов, таких как эндоплазматический ретикулум и фаголизосомы. Такое расположение рецепторов позволяет макрофагам обнаруживать и уничтожать патогены, как внутри, так и снаружи клетки. TLR узнают различные виды организмов через патогенассоциированные молекулы, которые являются структурными молекулами мембраны бактерий, грибов и капсиды вирусов. К наиболее распространенным РАМ относятся манноза, б-гликаны, липополисахарид и липотейховая кислота - главные компоненты соответственно Gramm-отрицательных и Gramm-положительных бактерий. Toll-рецепторы также воспринимают чужеродную mRNA и DNA.
· Скавенджер-рецепторы макрофагов - это многочисленная и разнообразная по структуре группа рецепторов, экспрессирующаяся не только на макрофагах, но часто и на других типах клеток, таких как эндотелиоциты, адипоциты, гепатоциты. Свое название - «мусорщики» эти рецепторы получили вследствие эффективного эндоцитоза поверхностных или свободных модифицированных липопротеинов, анионных фосфолипидов, амилоидных и патогенных компонентов, апоптозных клеток. В настоящее время установлено, по крайней мере, по мнению ряда авторов от 6 и более групп макрофагальных рецепторов этого типа. SR - это комплекс мембранных гликопротеидов, в которых выделяют три основных части - цитозольную, трансмембранную и неоднородную, состоящую из нескольких доменов экстрацеллюлярную часть, терминальный С-фрагмент которой определяет специфичность связывания. В зависимости от структуры белковой молекулы и строения С-участка выделяют два основных классических семейства скавенджер-рецепторов -SRA и SRB и большую группу скавендж подобных рецепторов, которые, в свою очередь, условно можно разделить на подгруппы: D, E, F, G. Так семейство SRA состоит из SRA-1, SRA-2, SRA-3 и МАРСО. Полиморфизм вызван SRA вызван сплайсингом m-PHA, который явился причиной возникновения трех изоформ одного белка. В отличие от SRA-1, SRA-2, SRA-3 эксперессицирутся на эндоплазматическом ретикулюме, имеет низкое сродство к липопротеинам и негативно влияет на активность и функционирование SRA-1, SRA-2. МАРСО, открытый в 1955 имеет структуру, подобную SRA-1, но отличается от него более длинным экстрацеллюлярным фрагментом с большим количеством дисульфидных связей. В семейство SRB входит CD36 и SRB-1, SRB-2 - это гликопротеины, имеющие несколько трансмембранных доменов. Группу скавенджер подобных рецепторов составляют подгруппы D, E, F, G с входящими в них рецепторами CD68, LOX-1, SREC1,2 и CXCL-16.
· Nod-подобные рецепторы - класс цитоплазматических клеточных рецепторов, относящихся к т.н. образ-распознающим рецепторам, или PRR. Кроме того, к этому семейству рецепторов относят трансактиватор главного комплекса гистосовместимости класса II и некоторые другие молекулы. Nod-подобные рецепторы вместе с Toll-подобными рецепторами играют важную роль во врожденном иммунитете. Известно, по крайней мере, 23 Nod-подобных рецептора. Все они были недавно идентифицированы на основе анализа генома человека по их гомологии с белком-регулятором апоптоза Apaf-1.
4. Рецепторы для компонентов комплемента.
К ним относятся рецепторы к C1q, C3a, C3b, C5a факторам комплемента, рецепторы к Н фактору.
5. Рецепторы к нейромедиаторам
б- и в-адренорецептора, серотониновые рецепторы. На макрофагах обнаружены рецепторы к соматостатину, опиоидным пептидам, вазоактивному интестинальному пептиду, вазопрессину.
6. Рецепторы к гормонам
Инсулину, глюкокортикоидам, минералокортикоидам, экстрогенам.
7. Рецепторы к эйкозаноидам
Простагландинам Е2-Е4 и лейкотриенам.
8. Рецепторы к цитокинам
Рецепторы для IL-1, IL-2, IL-6, TNF, трансферрина, интерферона.
9. Рецепторы к ростковых факторам
CD115, CDw116.
Широкий спектр макрофагальных рецепторов предполагает, что на мембране клеток представлены большинство известных структурно-функциональных форм рецепторов.
4. Основные типы мембранных рецепторов
В настоящее время выделяет три типа рецепторов, интегрированных в клеточную мембрану.
1. Рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR)
Передают сигнал от первичных мессенджеров к внутриклеточным мишеням с помощью каскадных реакций. Один и тот же первичный сигнал может инициировать передачу сигнала через несколько разных GPCR, так что если число внешних сигналов для GPCR составляет несколько десятков, то самих рецепторов известно более 200. При своем разнообразии GPCR представляют собой мономерные интегральные белки, полипептидная цепь которых семь раз пересекает клеточную мембрану. Во всех случаях участок рецептора, ответственный за взаимодействие с первичным сигналом, локализован с внешней стороны мембраны, а участок, контактирующий с G-белком на ее цитоплазматической стороне.
Обычно G-белки представляют собой гетеротримеры. Если с белком связан ГТФ, то это соответствует его активированному состоянию. Центральное событие при передаче сигнала от рецептора, который подействовал на первичный сигнал, к G-белку состоит в том, что активированный рецептор катализирует обмен ГДФ, связанного с G-белком, на присутствующий в среде ГТФ. Как следствие, меняется каталитическая или ионная проводимость эффекторного белка меняется. Это инициирует определенный клеточный ответ.
Прекращение действия внешнего стимула сопровождается «выключением» всех компонентов сигнальной системы.
2. Рецепторы - ионные каналы
Интегральные мембранные белки, состоящие из нескольких субъединиц, полипептидная цепь которых 4 раза пересекает клеточную мембрану. Они действуют одновременно и как ионные каналы, и как рецепторы, которые способны специфически связывать со своей внешней стороны первичные сигналы, изменяющие их ионную проводимость. Рецепторы данного типа используют в качестве первичных сигналов некоторые нейротрансмиттеры, отвечающие за синаптическую передачу в электрически возбудимых клеток. Классические примеры такого рода - это катионные ацетилхолиновые никотиновые рецепторы, локализованные в мембране клеток скелетных мышц в местах их синапсов с моторными нейронами, и подобные рецепторы из электрического органа скатов.
3. Рецепторы, ассоциированные с ферментативной активностью
Представляют собой либо мономеры, которые при связывании с ними первичного мессенджера димеризуются, либо олигомеры, образованные несколькими субъединицами. Полипептидная цепь практически у всех рецепторов пересекает клеточную мембрану один раз. Общим у них является также то, что участок для связывания первичного сигнала локализован на рецепторе со стороны, обращенной во внеклеточное пространство. Связывание лиганда с рецептором приводит к димеризации внутренней субъединицы. Образование димера вызывается аутофосфорилированием, которое является результатом трансфосфорилирования. Начальное трансфосфорилирование усиливает тироинкиназную активность рецептора, в результате чего фосфорилируются специфические тирозины цитоплазматического домена. Некоторые рецепторные тирозиновые протеинкиназы помимо аутофосфорилирования, могут фосфорилировать субстратные белки, которые являются элементами других сигнальных путей. В эту группу входят рецепторы, участвующие в развитии иммунного ответа: рецепторы антигенов и рецепторы цитокинов или интерлейкинов.
5. Активация макрофагов
Активированные макрофаги могут находится в нескольких различных состояниях, которые обуславливают выполнение ими той или иной функции. В связи с этим выделяют классический и альтернативной пути активации макрофагов.
1. Классический путь активации.
По классическому пути активация макрофагов происходит при взаимодействии с бактериями, низкими концентрациями бактериальными полисахаридов, пептидогликанов, а также при взаимодействии цитокинов I-го типа: IFN-?, TNF-б, IL-1в, GM-CSF, IL-12, IL-18, IL-23. Классическими активаторами этого пути считаются IFN-? и TNF-б. При этом процесс носит дискетный характер: IFN-? примирует макрофаги, TNF-б активирует их. Эффект других цитокинов может быть опосредован усилением синтеза IFN-?.
IFN-? продуцируется врожденными или адаптивными иммунными клетками, такими как Th1 или NK. NK клетки вырабатывают IFN-? в ответ на стресс или действие патогенов. Однако продукция IFN-? нормальными киллерными клетками скоротечна и не может долго поддерживать популяцию макрофагов в активном состоянии. Их долговременная активация в адаптивном иммунном ответе обычно обеспечивается постоянной продукцией IFN-? Th1 клетками.
В результате перехода макрофага в состояние М1 изменяется экспрессия около 25% определяемых генов. Значительно повышается микробицидный потенциал этих клеток за счет продукции ими активных форм кислорода и азота. В макрофаге происходит оксидативный взрыв - синтезируется большое количество реакционно способных метаболитов кислорода, активируется NO синтаза.
В ходе активации макрофагов при классическом пути усиливается продукция провоспалительным цитокинов (TNF-б, IL-1, IL-6, IL-12) и провоспалительных липидных медиаторов, которые могут включаться в аутокринную регуляцию. При этом ответ клетки на воздействие усиливается, но делается менее специфичным. В результате клетки отвечают на разные действующие стимулы однонаправленным изменениям функциональных показателей, что необходимо для теплового патологического процесса - воспаления.
Фагоцитоз апоптозных полиморфно-ядерных лейкоцитов макрофагов во время воспаления связан с продукцией трансформирующего фактора роста - бета, который ингибирует синтез противовоспалительных цитокинов.
Таким образом, классически активированные макрофаги обеспечивают клеточно-опосредованный иммунный ответ. Также они могут кратковременно реагировать в ответ на стресс и вирусную инфекцию. Способствуют развитию хронической воспалительной реакции, деструкции тканей, элиминации опухолевых клеток, самой опухоли и метастазов. Считается, что они особенно активны в отношении внутриклеточных паразитов. С другой стороны, классически активированные макрофаги являются ключевыми медиаторами иммунопатологии, которая возникает во время некоторых аутоиммуных болезней, включая ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника.
2. Альтернативный путь активации
По альтернативному пути активация макрофагов (переход в состояние М2) происходит под влиянием цитокинов II типа: IL-4, IL-13. Альтернативную активация может индуцировать и ряд других цитокинов: IL-5, IL-21, действуя на макрофаги либо опосредованно, либо непосредственно.
Другой цитокин, играющий важную роль в прямой и/или опосредованной активации по альтернативному пути является тимический стромальный лимфопоэтин, который поляризует дендритные клетки.
Альтернативный путь активации может буть запущен также глюкокортикоидами, иммунными комплексами и лигандами TPL, в связи с чем выделяет по меньшей мере три состояния макрофагов: M2a - вызывается IL-4 или IL-13.
Альтернативно активированные макрофаги отличаются молекулярными и биологическими характеристиками от классических макрофагов и характеризуются низкой экспрессией IL-12, и повышенной выработкой IL-10.
При альтернативной активации макрофаги проявляют повышенную эндоцитарную и фагоцитарную активность, однако их микробицидная активность во многих случаях снижается, повышается синтез противовоспалительных цитокинам, рецепторных антагонистов и хемокином.
Появление альтернативно активированных макрофагов часто связывают с хроническими воспалительными заболеваниями, заражением организма гельминтами и спорами грибов. Существенную роль в этом играет хитин. Он способствует инфильтрации тканей эозинофилами и базофилами, вырабатывающими IL-4, что вызывает альтернативную активацию макрофагов. Альтернативно активированные макрофаги секретируют большое количество хитинолитических ферментов (хитотриозидазу, кислую хитиназу), хитинсвязывающих белков (YM1, YM2), и хитиноподобный протеин - стабилин. Первоначально считалось, что роль макрофагозависимых хитиназ заключается только в расщеплении хитина, содержащегося в оболочке грибов, насекомых и других паразитов. Действительно, эти ферменты способны гидролизировать коллоидный хитин на более мелкие фрагменты, но их роль как экзоферментов невелика. Однако, высокая активность хитинтриозидазы в крови отмечена у пациентов с саркоидозом, туберкулезом, а также у больных с жировой инфильтрацией печени и сопровождается развитием фиброза. Более того, установлено, что хитинсвязывающие белки не способны гидролизировать белки. Кроме этого, хитиназоподобные молекулы макрофагов обладают карбогидратной и синтетазной активностью и играют важную роль в реорганизации экстрацеллюлярного матрикса и регенерации, поскольку стимулируют фибриногенез.
Вполне очевидно, что альтернативная активация макрофагов вносит существенный вклад в защиту организма от гельминтов и нематод, поскольку их появление наблюдается уже в течение суток после инвазии паразитами.
Велика роль макрофагов и в регенерации. В ответ на разрушение тканей мастоциты, базофилы, гранулоциты выделяют IL-4, который трансформирует резидентные макрофаги в популяцию клеток, запрограммированных на регенерацию.
Трансформацию макрофагов в активное состояние называют трансформацией. При этом активация в том или ином направлении является обратимым процессов и клетки могут переходить из одного состояния в другое.
Различия между альтернативным и классическими путями активации макрофагов реализуются и на уровне экспрессии клеточных паттернраспознающих рецепторов. При классической активации экспрессия этих рецепторов снижается, а при альтернативной активации - существенно возрастает.
Макрофаги, экспрессирующие манозный рецептор, не вырабатывают оксид азота и характеризуются низким микробным киллингом. Хотя эти клетки имеют на своей поверхности MHCII, но практически не участвуют в презентации антигенов и во многих случаях ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов. Супрессирующее действие этих макрофагов было направленно на митогенактивированные Т-клетки, которые в свою очередь показали значительное снижение пролиферативного и секреторного ответа в присутствии альтернативно активированных макрофагов.
В настоящее время считается, что альтернативно активированные макрофаги участвуют в защите организма против гельминтов и нематод. Велика их роль в ремоделировании тканей и агиогенезе, поскольку этот тип макрофагов синтезирует фибронектин и матрикс-ассоциированный белок, усиливающий фибриногенез в фибробластах.
Из представленных данных можно сделать два принципиальных вывода. Во-первых, вряд ли корректно говорить о классическом и альтернативном путях активирования макрофагов. Скорее всего, это два равнозначных пути. Первый активирует, главным образом, иммунологические (антибактериальные) функции макрофагов, а второй - преимущественно неиммунологические. Тем более, что и сегодня термин «классическая активация макрофагов» для обозначения макрофагов, образующихся в процессе иммунного ответа. Во-вторых, макрофаг, будучи настроен на какую-то конкретно функцию, ограничивает реализацию остальных.
6. Митогенетические факторы макрофагов. Цитокины и факторы роста
Одной из важнейших функций макрофагов, наряду с иммунологической защитой, является обеспечение тканевого гомеостаза. Среди многочисленных монокинов можно выделить группу, обеспечивающих тканевой гомеостаз.
Регулирующая тканевой гомеостаз функция макрофагов обеспечивает их влияние на митотическую активность клеток, метаболизм, изменение межклеточного матрикса, ангиогенез, миграцию стволовых клеток, морфогенетическую функцию лимфоцитов. Кроме того, макрофаги играют ключевую роль в апоптозе.
1. Семейство интерлейкина-6
Интеклейкин-6 является мультифункциональным цитокинов, который синтезируется как клетками иммунной системы, так и клетками других органов и тканей. По своей химической структуре представляет собой белковую молекулу, состоящую из 212 аминокислотных остатков.
Индуктором синтеза IL-6 является ЛПС и IL-1, а качестве дополнительного регулятора его выработки может служить TNFб. Противовоспалительные эффекты IL-6 направлены на регуляцию пролиферации В-лимфоцитов и синтеза антител, активацию Т-лимфоцитов, усиление функциональной активности Т-киллеров. Является главным индуктором биосинтеза острофазных белков в печени, вызывая их синтез гепатоцитами: фибриноген, сывороточный амилоид, антитрипсин, С-реактивный белок.
Взаимодействуя со своим рецептором, IL-6 индуцирует каскад реакций фосфорилирования внутриклеточных белков, сопровождающихся передачей сигнала к ядру клетки и индукции транскрипции соответствующих генов.
Со стимуляцией митогенактивных протеинкиназ, индукцией транскрипции генов связывают воздействие IL-6 на процессы пролиферации остеобластов и остеокластов. IL-6 способствует формированию костной ткани при различных остеолитических патологиях. Однако, при канцерогенезе его роль негативна.
2. Семейство интерлейкина-12
В настоящее время семейство IL-12 включают три цитокина: IL-12, IL-23, IL-27. Все члены этого семейства являются гетеродимерными цитокинами, имеющие в структуре своих белковых молекул большое гомологичное сходство.
Рецептор к IL-12 является трансмембранным гликопротеином, состоящие из двух субъединиц. Экспрессия этого рецептора обнаруживается только на NK-клетках и на активированных Т-лимфоцитах.
Индукция синтеза IL-12 вызывается различными грамположительными и грамотрицательными бактериями, внутриклеточными паразитами. Также активная молекула IL-12 может продуцироваться и другими типами клеток - дендритные клетки, нейтрофилы, эндотелиоциты, кератиноциты.
Свойство IL-12 стимулировать врожденный и адаптивный иммунный ответ, активировать микробицидность макрофагов и NK-клеток исключает даже теоретическую возможность использования этого цитокина в стимуляции регенераторных и репаративных процессах.
3. Фактор роста фибробластов (FGF)
Это семейство мультифункциональных пептидов со свойствами митогенов. В настоящее время выделяют 23 белка, относящихся к этому семейству. К нему принадлежит фактор роста кератиноцитов, фактор роста фибробластов 7. Благодаря высокой степени связывания с гепарином, иногда это семейство называют гепаринсвязывающие факторы роста. Факторы FGF регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток эмбриональной мезодермальной или нейроэктодермальной природы, способствуют делению и пролиферации фибробластов.
Существует 5 изотипов рецепторов к FGF. Рецепторы к фактору роста кератиноцитов преимущественно экспрессируются на эпителиальных клетках. Показано, что рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов является тканевый гомеостатическим медиатором, который значительно увеличивает регенеративный потенциал эпителиальных тканей, стимулируя клеточную пролиферацию, миграцию, дифференциацию и функциональную активность клеточных ферментов антиоксидантной защиты, уменьшая токсические последствия хемо- и лучевой терапии. Более того, этот фактор является паракринным медиатором, регулирующим мезенхимально-эндотелиальную коммуникацию клеток при репарации тканей. Именно благодаря его способности вызывать не только деление, но и дифференциацию, фактор роста кератиноцитов может предотвращать малигнизацию клеток и неконтролируемый клеточный рост. Фактор роста кератиноцитов также может вызвать неогенез в-клеток островков Лангерганса из эндотелия протоков поджелудочной железы в условиях инсулиновой недостаточности.
4. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-в)
В настоящее время известно, что в макрофагах вырабатываются трансформирующие факторы бета. Основные функции TGF-в связаны с пролиферацией, дифференцировкой различных клеток, участие в регуляции эмбриогенеза, росте различных тканей, а также репарации ран и регенерации органов и тканей при их повреждении.
Синтез TGF-в происходит в неактивной форме в виде комплекса TGF-в и TGF-связывающим белком. При секреции комплекс окружается белками, что позволяет оставаться трансформирующему фактору в биологически неактивной форме во внеклеточном матриксе. При развитии воспаления происходит выброс активных радикалов кислорода, нитрита азота, сдвиг реакции среды в кислую, что способствует активации и освобождению TGF-в из латентного комплекса.
Эффекты TGF-в реализуются двух рецепторов, представляющих собой трансмембранные гликопротеины. Стимулирует дифференциацию остеобластов, уменьшает апоптоз остеоцитов, подавляя пролиферацию и функциональную активность остеокластов.
Полифункциональность TGF-в проявляется в регуляции большого количества биологических процессов, в том числе и пролиферации, дифференциации, апоптозе клеток различных органов и тканей.
5. Семейство инсулиноподобных факторов роста (IGF)
Представляет собой систему, состоящую из 2- факторов роста и из 6-ти связывающих протеинов, а также из 4 рецепторов.
Инсулиноподобные факторов роста - митогенные трофические факторы, регулирующие рост, развитие, дифференцировку тканей, а также пролиферацию и апоптоз клеток. Они также играют значительную роль в лимфопоэзе, функционировании иммунной системы, росте костной ткани.
Биологическая активность IGF модулируется семейством IGF-связывающих пептидов. Функция этих белков заключается в пролонгировании периода жизни IGF в циркуляции и лимитировании лиганд-рецепторного взаимодействия.
6. Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF)
Впервые был обнаружен 25 лет назад в сыворотке крови, как вещество, секретирующееся тромбоцитами при формировании тромба.
Это термостабильные гепаринсвязывающие пептиды состоят из гомодимерных белковых цепей, связанных дисульфидными связями.
Осуществляют регуляцию развития гонад легких, кожи, ЦНС, формирования сосудистого русла и инициацию гемопоэза. Митогенные свойства проявляют, в основном, на ранних этапах развития организма и связаны, в основном, с дифференциацией мезенхимных и нейроэктодермальных клеток, а также с делением прогенираторных клеток. На более поздних этапах развития организма PDGF обусловливает дифференцировку клеток в процессе ремоделирования тканей.
7. Фактор роста гепатоцитов
Стимулирует рост различных клеток, включая гепатоциты, клетки эпителия и клетки-предшественники кроветворения. Повышает мобильность и миграцию различных клеток эпителия и эндотелия.
8. Семейство интерлейкина-1 (IL-11)
К этому семейству относят 11 гомологичных белком, обладающих широким спектром провоспалительной, метаболической, физиологической и иммуннологической активности. Синтез этих цитокинов обычно индуцибелен и увеличивается в ответ на внедрение патогенов. В продукции IL-11 принимает участие 90% моноцитов периферической крови и до 40-60% тканевых макрофагов.
Установлено, что микроглиальные клетки головного мозга способны синтезировать IL-11, что отражает степень и выраженность воспалительной реакции, возникающей в центральной нервной системе при стрессе, травме или инфекции. При этом IL-11 нормализует тканевой гомеостаз глюкозы в головном мозге, что является абсолютно необходимым условием его существования.
Важной составной частью биологической действия IL-11 являются его стимулирующее влияние на метаболизм и регенерацию костной ткани. При переломах и разрушении костной и хрящевой ткани IL-11 участвует в перестройке соединительной и костной ткани, что необходимо для и регенерации, и восстановления целостности. Установлено, что введение IL-11 нормализует гомеостаз костной ткани, поскольку способствует пролиферации остеобластов, миграции стволовых клеток в кость, а также минерализации костного матрикса.
9. Семейство интерлейкина-10 (IL-10)
В это семейство помимо собственно IL-10 входят IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-28, IL-29, которые обладают общностью химического строения, рецепторного взаимодействия и механизма передачи сигнала.
IL-10 относят к противовоспалительным цитокинам, вырабатываемых моноцитами/макрофагами, а также Th2 и В-лимфоцитами, кератиноцитами. По своей структуре представляет собой белок, состоящий из 178 аминокислот, и существующий в растворе в виде нековалентно связанных гомодимеров.
Являясь по существу иммусупрессирующим цитокином, IL-10 снижает остроту воспалительной реакции, в результате чего меняется тканевое микроокружение, и структура экстрацеллюлярного матрикса, что является необходимым условием для регенерации и репарации тканей.
10. Интерлейкин-8 (IL-8)
Белок с небольшой молекулярной массой, состоящий из 98 аминокислотных остатков. Относится к отряду хемокинов, включающей в себя более 50 разнообразных молекул. Основными продуцентами этого цитокина являются моноциты/макрофаги, эндотелиоцитами, также он может синтезироваться эпителиальными клетками, фибробластами, гепатоцитами, хондроцитами, кератиноцитами. Т-лимфоциты, NK-клетки, нейтрофилами способны вырабатывать IL-8.
Индукция синтеза IL-8 происходит в случае активации клеток продуцентов структурными компонентами бактерий, вирусов и других патогенов, при действии ряда других провоспалительных цитокинов в очаге воспаления и внутрисосудистом свертывании крови.
IL-8 способен стимулировать ангиогенез за счет индукции миграции и стимуляции пролиферации эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток - 2-х основных составляющих роста новых микрокапилляров. Это свойство IL-8, несомненно, открывает новые перспективы использования этого цитокина в качестве лекарственного средства при терапии заболеваний, связанных с нарушением микроциркуляции и репарации ран.
11. Моноцитарный хемотаксический протеин (МСР)
По химической структуре представляет собой белок, состоящий из 76 аминокислот. Основными продуцентами этого хемокина являются активированные макрофаги/моноциты, фибробласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, остеокласты. Рецептор к МСР имеется на поверхности практически всех иммунных клеток. Также может экспрессироваться на клетках, участвующих в образовании сосудистой стенки - фибробластах, перицитах.
Усиливает миграцию макрофагов в очаг повреждения, что сопровождается восстановлением кровотока за счет образования коллатеральных сосудов.
12. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)
Вырабатывается моноцитами/макрофагами, Т-лимфоцитами, эпителиальными и эндотелиальными клетками.
Оказывает активирующее действие на нейтроильные гранулоциты, моноциты/макрофаги. В результате чего она выделяют большой спектр противовоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, определяющих микробицидную и противоопухолевую активность этих клеток.
Также известно, что GM-CSF усиливает атигенпрезентирующую функцию макрофагов и способствует их дифференциации в дендритные клетки. Вследствие стимуляции атигенпрезентирующую функцию макрофагов активируется Т-клеточный ответ, усиливаются функциональные характеристики Т-хелперов.
Оказывает положительное влияние на динамику репаративных процессов. Все клетки, вовлеченные в репарацию (макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки), являются либо продуцентами, либо мишенями GM-CSF.
Влияет на функции микроглии, астроцитов и нейронов головного мозга, в результате чего снижается отложение бета амилоидов в гиппокампе.
13. Макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF)
Белок, состоящий из 256 аминокислот
Продуцируется макрофагами, моноцитами, стромальными клетками костного мозга, эндотелиоцитами, гепатоцитами, Т-лимфоцитами, гладкомышечными клетками. Рецепторы этому факторы экпрессируются на всех клетках моноцитарного ряда, а также на гепатоцитах, гладкомышечных клетках, канальциевых эпителиоцитах почек. IL-1, TNF-б, INF-г, GM-CSF, а также ЛПС усиливают выработку M-CSF продуцирующими его клетками. Показано, что в культуре стромальных клеток костного мозга потенциальным регулятором синтеза M-CSF являются TNF-б и IL-4, тогда как другие провоспалительные и антивоспалительные цитокины не оказывают существенную продукцию на его продукцию. Повышение эндогенного уровня M-CSF отмечается при инфекционных заболеваниях, некоторых форм рака.
По биологическому действию M-CSF является типичным гемопоэтическим фактором, стимулирующим пролиферацию, созревание и дифференцировки клеток макрофагального рядом. Более того, M-CSF определяет фенотип макрофагов и их характерным свойства, такие как фагоцитоз, выработка про- или антивоспалительных цитокинов, тем самым влияя на степень тяжести протекания таких болезней как ревматоидный артрит, атеросклероз, ожирение.
Так же влияет на процессы тканевой специализации макрофагов. Усиливает пролиферацию и регенерацию различных тканей организма.
В настоящее время установлено выраженное действие M-CSF на процесс ангиогенеза при восстановительном росте пораженных патологическим процессом тканей.
Способность M-CSF увеличивать уровень моноцитов крови, усиливать их противоопухолевую и противоинфекционную активность, влиять на регенерацию тканей, усиливать ангиогенез служит основой для использования его в терапевтической практике.
14. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Представлен белком, состоящим из 174-177 аминокислот. Рецептор к белкам этого семейства экспрессируется на клетках миелоидного ростка кроветворения разной степени зрелости. Индуктором синтеза этого фактора в макрофагах является липополисахарид и провоспалительные цитокины. Классически активированные макрофаги в зоне воспаления секретируют этот фактор, который поступает в кровоток и стимулирует созревание клеток-предшественников гранулоцитов. Также изменяет функции. Самих макрофагов, уменьшая выработку провоспалительных цитокинов, тем самым снижая степень острофазного ответа. При инфекционных заболеваниях различного генеза и выраженности уровень этого фактора повышается и коррелирует с тяжестью инфекционного процесса.
Главное клеткой мишенью для этого фактора являются клетки гранулоцитарного ростка кроветворения, что и определяет основное биологическое действие факторы - стимуляция пролиферации и дифференцировки костномозговых предшественников нейтрофильных гранулоцитов. Повышает бактерицидные свойства нейтрофилов за счет роста из фагоцитарной активности и выработки свободных радикалов.
В физиологических условиях является основным дифференцировочным фактором при нормальном созревании гранулоцитов, однако при бактериальных инфекциях действие фактора направлено на восполнение дефицита нейтрофильных гранулоцитов, количество которых резко снижается при развитии инфекционного процесса. При этом резкое повышение уровня этого фактора и соответственно количества нейтрофилов в крови является временным и уменьшается по мере разрешения инфекции.
В настоящее время на основании экспериментальных данных принято считать этот фактор не только гемопоэтическим ростовым фактором, но и медиатором, регулирующим работы всей иммунной системы. В частности, он определяет функционирование Т-лимфоцитов преимущественно по Тх2 пути, что ведет к развитию преимущественно гуморального звена иммунитета.
Известно также, что фактор роста стимулирует пролиферацию и секрецию стволовых клеток из костного мозга в кровь, а также миграцию гемопоэтических стволовых клеток в периферические ткани при их повреждении.
...Подобные документы
Регенерация в центральной нервной системе млекопитающих. Роль глиальных клеток в регенерации ЦНС. Эксперименты с нейрональными трансплантатами. Мосты из шванновских клеток и регенерация. Формирование синапсов при регенерации аксонов в ЦНС млекопитающих.
реферат [711,0 K], добавлен 06.11.2009Общие черты млекопитающих, их типы, классы и подтипы. Отрицательное и положительное значение млекопитающих в жизни человека. Рекордсмены среди млекопитающих: землеройка-малютка, синий кит, кенгуру, бегемот. Значение волосяного покрова для зверей.
презентация [10,2 M], добавлен 26.04.2014Основные этапы обработки зрительной информации. Методы исследования функции нервной системы. Тестирование зрительной функции млекопитающих с помощью оптического картирования коры головного мозга по внутреннему сигналу. Схема экспериментальной установки.
курсовая работа [6,0 M], добавлен 17.10.2012Топография мембранных белков и использование протеаз для ее определения. Трансмембранное и латеральное распределение мембранных компонентов. Свойства, степень ассоциации и функции эритроцитарных мембранных белков. Химическая модификация фосфолипидов.
реферат [2,5 M], добавлен 03.08.2009Особенности строения и жизнедеятельности млекопитающих. Органы полости, нервная система и поведение млекопитающих. Происхождение, размножение и развитие млекопитающих. Основные экологические группы млекопитающих. Значение млекопитающих и их охрана.
реферат [25,3 K], добавлен 03.07.2010Гистология как наука о происхождении, строении, функции и регенерации тканей живых организмов. Эволюционная эмбриология, развитие на примере млекопитающих. Критический период как период повышенной чувствительности организма к действию внешних факторов.
реферат [20,3 K], добавлен 18.01.2010Краткая характеристика класса млекопитающих. Среда обитания. Особенности строения пищеварительной системы, ротовых органов. Трофические группы млекопитающих: растительноядные и животноядные. Роль млекопитающих в экосистемах и в народном хозяйстве.
курсовая работа [1,7 M], добавлен 04.11.2011Описание особенностей оплодотворения и формирования бластомеров в клетке. Понятие поздней гаструляции, специфика протекания ее этапов у низших и высших млекопитающих. Изменения плаценты в процессе эволюции, характеристика ее типов и основные функции.
реферат [13,6 K], добавлен 01.12.2011Нервная система как важнейшая интегрирующая функция организма. Участие нервной системы человека в процессе адекватного приспособления к окружающей среде. Нижний и верхний абсолютный порог чувствительности. Классификация нервных рецепторов и их функции.
реферат [19,9 K], добавлен 23.02.2010Исследование рецепторов как сложных образований, состоящих из нервных окончаний, обеспечивающих превращение влияния раздражителей в нервный импульс. Классификация рецепторов и механизм физиологии рецепции. Адаптация рецепторов и сенсорные модальности.
реферат [1,1 M], добавлен 19.02.2011Генетический полиморфизм и его причины. Взаимодействие рецептора и гормона. Основные примеры полиморфных маркеров, ассоциированных с поведенческими реакциями. Анализ ассоциаций изученных полиморфных локусов с различными формами агрессивного поведения.
дипломная работа [667,1 K], добавлен 02.02.2018Классификация рецепторов, механизм их возбуждения. Функции зрительной сенсорной системы, строение органа зрения и сетчатки. Роль таламуса в восприятии зрительного образа. Основные элементы слуховой системы, значение кортиева органа и слухового нерва.
контрольная работа [762,0 K], добавлен 05.02.2012Пространственная структура мембранных липидов. Структура и термодинамика водно-липидных систем. Смеси липидов с водой и полиморфизм. Изучение пространственного строения липидов в кристаллах. Основные типы структурной организации водно-липидных систем.
реферат [2,9 M], добавлен 30.07.2009Классы птиц и млекопитающих, являющиеся вершиной эволюции позвоночных, возникли независимо друг от друга. Рыбы – водные позвоночные животные, дышащие жабрами. Строение тела и скелет птиц, млекопитающих и рыб. Отличительные признаки млекопитающих.
контрольная работа [19,8 K], добавлен 24.04.2009Проблемы сборки мембранных белков, методы исследования и условия переноса белков через мембраны. Сигнальная и мембранная (триггерная) гипотеза встраивания белков в мембрану. Процесс сборки мультисубъединичных комплексов и обновление мембранных белков.
курсовая работа [289,5 K], добавлен 13.04.2009Клеточные стенки и клеточные мембраны. Состав мембранных липидов. Структура и функции органелл. Природа жирных кислот в мембранных липидах. Особенности строения клеточной стенки у разных организмов. Соотношение различных классов фосфолипидов в мембране.
контрольная работа [642,7 K], добавлен 26.07.2009Понятие рефлекса и рефлекторной дуги, ответная реакция организма на раздражение. Рефлексы и деятельность нервной системы. Рефлекторная дуга и путь нервного импульса от рецепторов до рабочего органа. Разработка учения об условных рефлексах живых существ.
контрольная работа [63,1 K], добавлен 08.11.2011История происхождения первых млекопитающих. Млечные железы, вырабатывающие молоко для вскармливания детенышей, волосяной покров, более или менее постоянная температура тела как признаки класса млекопитающих. Строение кожи, скелета и внутренних органов.
презентация [11,0 M], добавлен 26.02.2010История открытия Г-КСФ, их характеристики и классификация. Исследование локализации рецепторов Г-КСФ в головном мозге крысы на базе распределения CD 114 позитивных клеток для последующего применения в изучении расположения рецепторов в мозге человека.
дипломная работа [2,2 M], добавлен 19.06.2019Сущность и основные свойства гормонов, выделяемых эндокринными железами млекопитающих и человека. Типы реализации гормонального действия, регулирование активности клеток организма. Главные эндокринные железы и их свойства, мужские и женские гормоны.
презентация [776,9 K], добавлен 04.03.2013
