Размещено на http://www.allbest.ru/

Челябинская государственная медицинская академия

Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии

Лекция

Кроветворение. Эмбриональное кроветворение. Центральные органы кроветворения и иммуногенеза

2002

Последние годы существенно изменили наше представление о генезе клеток крови. Еще в начале прошлого столетия великий русский ученый Максимов высказал предположение о том, что все клетки крови развиваются из одной родоначальной. Только в середине 20 столетия эта гипотеза нашла подтверждение. Приоритет в научном обосновании наличия родоначальной клетки крови принадлежит канадским ученым Тиллу и Мак Куллаху, которые провели эксперимент на белых мышах. Они взяли три группы животных. Первая группа была интактной, а две другие группы мышей были облучены смертельной дозой с целью убить собственную кроветворную ткань. Затем, они взяли суспензию костного мозга интактных животных и ввели внутривенно ее животным второй группы. Через некоторое время в селезенке животных второй группы были обнаружены многочисленные колонии, которые представляли собой скопления однородных клеток, находящихся на разной стадии дифференцировки. При этом они обнаружили эритроцитарные, гранулоцитарные, тромбоцитарные и другие колонии. Затем Тилл и Мак Куллах взяли клетки одной колонии и ввели их животным третьей группы, у которых через некоторое время в селезенке они вновь обнаружили различные колонии. Эти данные, с одной стороны, доказывали, что в каждой колонии есть одна или несколько каких-то клеток, которые могут развиваться в разных направлениях и давать начало различным клеткам крови. По количеству этих колоний можно судить о количестве гемопоэтических клеток. Эти клетки получили название стволовых клеток крови.

Впервые эти клетки дифференцируются в стенке желточного мешка из мезенхимы. Это подтвердили путем удаления или выжигания желточного мешка у зародышей ряда видов животных. Затем стволовые клетки мигрируют в печень, селезенку и костный мозг. В дальнейшем костный мозг сам является поставщиком стволовых клеток.

На сегодняшний день отсутствует точная характеристика стволовых клеток крови, но с помощью многочисленных методов исследования, в том числе гистохимических, иммунологических, электронномикроскопических, иммуноморфологических методов, метода культивирования и других методов исследования, составлен фоторобот «кандидата» в стволовые клетки. Эти клетки напоминают малый или средний лимфоцит. Стволовые клетки округлой формы, размером 8-10 мкм. Ядро стволовой клетки крупное, круглое или почкообразное, содержит одно или два ядрышка. Для этих клеток характерно высокое ядерно-цитоплазматическое отношение (ядро преобладает над цитоплазмой). Ободок цитоплазмы узкий, окрашивается в голубой цвет. При электронной микроскопии обнаруживается только несколько небольших митохондрий и многочисленные свободные рибосомы. Остальные органоиды отсутствуют.

Стволовые клетки лежат главным образом в костном мозге (около 90%), около 10% стволовых клеток находится в селезенке и только 1% -находится в периферической крови.

Повышение активности кортикостероидов вызывает увеличение стволовых клеток крови.

Стволовые клетки способны к митотическому делению, но характеризуются невысокой пролиферативной активностью. Установлено, что только 10% стволовых клеток одномоментно находится на стадии синтеза ДНК, то есть готовится к делению. Остальные стволовые клетки (90%) находятся в состоянии покоя, то есть в периоде Go или в длительном периоде G1. При регенерирующем кроветворении стволовые клетки пролиферируют более активно. Леток может протекать по трем вариантам: симметричное деление (образуются в результате каждого деления две новых стволовых клеток), ассиметрично (в результате деления образуется одна стволовая клетка и одна полустволовая клетка). В ряде случаев стволовая клетка делится на две полустволовые клетки. Таким образом, стволовые клетки способны поддерживать численность своей популяции.

Для стволовых клеток крови характерен, как и для всех камбиальных клеток, аутосинтетический тип обмена веществ, то есть они ничего не продуцируют для нужд организма, а все синтезируемые вещества идут на собственные нужды, связанные с процессами воспроизводства и дифференцировки.

Стволовые клетки обладают полипотентностью, то есть способны дифференцироваться во все виды клеток крови.

Стволовые клетки способны стареть, о чем свидетельствует тот факт, что с возрастом стволовые клетки совершают меньшее число делений. Так, если у эмбриона стволовая клетка может совершать 84 деления, то у новорожденного - 56 раз, а у взрослого- всего 8 раз. Кроме того, эмбриональные стволовые клетки обладают большей радиорезистентностью к действию многих экстремальных факторов благодаря тому, что в их цитоплазме преобладает гетерохроматин и кроме того они находятся в хорошо защищенных ячейках кости, чем стволовые клетки взрослого человека.

В настоящее время существует две точки зрения относительно их образования. Ряд ученых считают, что стволовые клетки образуются в эмбриональном периоде, а затем расходуются в процессе жизнедеятельности организма. Другие ученые считают, что стволовые клетки могут образовываться на протяжении всей жизни.

Процесс кроветворения (гемопоэз) на различных этапах жизни индивидуума протекает различно. В течение эмбрионального развития и последующей жизни происходит неоднократная смена органов кроветворения.

Эмбриональное кроветворение

Впервые очаги кроветворения возникают в конце второй начале третьей недели эмбриогенеза в стенке желточного мешка и других внезародышевых органах (хорионе, пупочном канатике).

В мезенхиме внезародышевых органов происходит образование кровяных островков, которые отличаются в начале своего развития только более плотным расположением клеточных элементов. Затем периферически расположенные клетки кровяного островка вытягиваются и превращаются в эндотелий первых кровеносных сосудов. Клетки, лежащие в центре кровяных островков, теряют связи, округляются и превращаются в первичные клетки крови, между которыми накапливается жидкость - плазма. Первичные клетки крови представляют собой стволовые клетки крови. Большинство стволовых клеток разносится с током крови по организму, а часть - остается в стенке желточного мешка. Эти клетки пролиферируют и дифференцируются в первичные эритробласты- мегалобласты. Мегалобласты отличаются крупными размерами и наличием крупного, круглого, компактного ядра. В результате активной пролиферации число мегалобластов существенно возрастает. В результате сморщивания ядра мегалобласты постепенно превращаются в первичные эритроциты (мегалоциты), которые характеризуются наличием остатков ядра и большими размерами. Кроме того, уже на стадии первичных мегалобластов в клетке начинает синтезироваться особый тип гемоглобина: первичный гемоглобин или примитивный гемоглобин или HbР. Этот тип гемоглобина свойственен только для желточного кроветворения. Он содержится в первичных эритроцитах до 12-ой недели. В желточном мешке кроветворение происходит в внутри сосудов и называется интраваскулярным кроветворением. В сосудах желточного мешка уже начинается образование и вторичных эритроцитов. Желточный мешок функционирует как кроветворный орган в период с конца второй недели до 5 недели эмбриогенеза включительно.

После атрофии желточного мешка на 5 недели центром кроветворения становится печень. Здесь возникают эритроциты, гранулоциты и тромбоциты. Сначала в печени образуются только первичные эритроциты, но постепенно начинают образовываться вторичные эритроциты, для которых характерно содержание уже другой разновидности гемоглобина- фетального или HbF, обладающего большей способностью связывать кислород, чем другие виды гемоглобина. С 6 недели первичные эритроциты заменяются вторичными. У новорожденного ребенка на долю HbF приходится уже только около 20%, а около 80% приходится на долю HbA, то есть гемоглобин взрослого человека. У 6 месячного ребенка этого гемоглобина становится еще меньще (около 1%), а остальное приходится на долю HbA. Именно поэтому при прочих равных условий ребенок, родившийся в 36 недель (8 месяцев), выживает существенно реже, чем ребенок, родившийся в 32 недели (7 месяцев).

Иначе говоря, по мере роста и развития плода способность его крови связывать кислород снижается. Таким образом, на ранних стадиях развития плод обладает способностью связывать кислород в достаточном количестве при наличии относительно низкого его парциального давления в крови. Эти закономерности имеют очень большое физиологическое значение: в ранние сроки беременности, когда плод особенно чувствителен к повреждающему действию гипоксии, фетальный гемоглобин обеспечивает наиболее полную утилизацию кислорода из материнской крови. В этом состоит важнейший механизм защиты плода от кислородного голодания, в том числе по причине плацентарной недостаточности.

На первом и втором месяце внутриутробного развития в периферической крови безъядерных эритроцитов почти нет. Начиная с 9 недели внутриутробного развития, в периферической крови плода появляется много незрелых клеток белой крови. Однако, на ранних стадиях эмбриогенеза в периферической крови преобладают эритроциты. К 5-ому месяцу утробной жизни выработка первичных эритроцитов прекращается, а формируются только безъядерные вторичные эритроциты. На 5 месяце появляются лимфоциты и удваивается содержание гранулоцитов. Моноцитов в эмбриональной крови практически нет. Однако обнаруживаются уже В-лимфоциты.

На смену желточному мешку приходит другой кроветворный орган - печень, которая функционирует как кроветворный орган с 5 недели и в основном продолжается до 5 месяца. Однако, частично печеночное кроветворение может сохраняться до периода новорожденности.

Установлено, что у эмбриона основная масса стволовых клеток крови локализуется в печени, поэтому в ряде крупных клиник успешно применяется пересадка аллогенной эмбриональной печени для коррекции иммунодефицитных состояний.

Печеночное кроветворение называется экстраваскулярным, так как деление клеток крови происходит в тканях, окружающих кровеносные сосуды.

На 4-ом месяце утробной жизни начинается кроветворение в селезенке. Наибольшей интенсивности процессы кроветворения здесь достигают на 5-ом месяце. В первой половине эмбрионального развития селезенка является универсальным кроветворным органом. Развитие очагов кроветворения в селезенке наблюдается позднее (на 5-7 месяце) и к концу утробного периода в селезенке развиваются только незернистые лейкоциты.

С 3-го месяца утробной жизни наблюдается образование незернистых лейкоцитов в закладках лимфатических узлов в области шейных лимфатических мешков. С 10-ой недели начинается кроветворение в тимусе сразу в лимфоидных направлениях.

В конце 3 месяца органом кроветворения становится костный мозг, который по мере угасания процессов кроветворения в печени и селезенке становится центром образования гранулоцитов и эритроцитов. Первые очаги возникают на 13-14 неделе в диафизах трубчатых костей. Несмотря на то, что к концу утробного развития формируются и начинают функционировать все кроветворные органы, периферическая кровь 8, 9 и 10 месячных плодов еще отличается от крови новорожденного ребенка. Поэтому у недоношенных детей кровь содержит меньше эритроцитов и лейкоцитов. Молодые формы лейкоцитов встречаются чаще. Содержание гемоглобина ниже. Таким образом, у недоношенных детей наряду с недостаточным развитием ряда физиологических функций крови, еще недостаточно развита и ее защитная функция.

Постнатальное кроветворение

У взрослого человека развитие и окончательная дифференцировка клеток крови происходит в особых органах, которые получили название органов кроветворения и иммуногенеза. Доля участия всех этих органов в процессах кроветворения неодинакова. В связи с этим все органы кроветворения и иммуногенеза подразделяются, согласно международной классификации, на центральные и периферические.

К центральным органам кроветворения относятся костный мозг, тимус и аналог бурсы Фабрициуса. Центральные органы кроветворения функционируют как кроветворные органы независимо от антигенной стимуляции.

К периферическим органам кроветворения относятся лимфатические узлы, селезенка, миндалины, аппендикулярный отросток, а также скопления лимфоидной ткани в стенке пищеварительного тракта, воздухоносных путей и мочевыделительной системы. Периферические органы кроветворения функционируют только при наличии антигенной стимуляции.

Таким образом, если в конце беременности крысы у нее путем кесарева сечения выделить крысят и поместить их в стерильные условия, то у них будут функционировать только центральные органы кроветворения, которые не нуждаются в антигенной стимуляции.

В основе строения почти всех органов кроветворения лежит ретикулярная ткань.

Ретикулярная ткань

Ретикулярная ткань состоит из ретикулярных клеток и ретикулярных (ретикулиновых) волокон. Ретикулиновые волокна переплетаются и образуют тонкопетлистую сеть (ретикулум). Среди ретикулярных клеток различают несколько разновидностей.

Прежде всего различают истинно ретикулярные (собственно ретикулярные) волокна. Эти клетки отросчатой формы. С помощью отростков эти клетки контактируют друг с другом. Однако перехода цитоплазмы из одной клетки в другую не происходит. В этих клетках цитоплазма светлая, а ядро крупное, круглое и лежит в центре клетки. В ретикулярных клетках органоиды, в том числе эндоплазматическая сеть, митохондрии и аппарат Гольджи, развиты хорошо. Эти клетки секретируют преколлаген, проэластин и гликозаминогликаны. Кроме того, эти клетки участвуют в образовании микроокружения, выделяя факторы роста. Эти клетки являются самыми многочисленными, в связи с этим они выполняют еще механическую (стромальную) функцию.

Свободные макрофаги характеризуются высокой степенью развития органоидов, особенно лизосом. Эти клетки способны к активному фагоцитозу. Особенностью этих клеток является их способность выходить из ретикулярной сети и перемещаться по ткани, органу и даже по организму. За счет способности к активному фагоцитозу свободные макрофаги выполняют выраженную защитную функцию.

Фиксированные макрофаги характеризуются меньшей степенью развития органоидов. Фагоцитарная активность у этих клеток выражена очень незначительно. Основной разновидностью фиксированных макрофагов являются дендритные клетки 1 типа. Эти клетки располагаются, в основном, в В-зонах периферических органов кроветворения. Благодаря поверхностным рецепторам дендритные клетки 1 типа фиксируют на своей поверхности В-лимфоциты и удерживают их в В-зоне столько, сколько необходимо для полноценной иммунной стадии В-лимфоцитопоэза.

В целом ретикулярная ткань образует необходимое строго специфическое микроокружение для развивающихся клеток крови в органах кроветворения. Именно поэтому эктопическая пересадка костного мозга (например, под кожу) сопровождается прекращением процессов гемопоэза.

Костный мозг

Развитие костного мозга происходит из мезенхимы, которая врастает вместе с кровеносными сосудами в первичную костномозговую полость.

Впервые костный мозг появляется на 2 -ом месяце утробной жизни в ключице. На 3-ем месяце костный мозг появляется во всех остальных плоских костях. Затем, во второй половине беременности костный мозг появляется во всех трубчатых костях.

У взрослого человека костный мозг подразделяется на красный и желтый костный мозг. У плода и новорожденного ребенка весь костный мозг является красным. После рождения постепенно красный костный мозг замещается на желтый. Чем старше человек, тем больше у него содержится желтого костного мозга. Желтый костный мозг представляет жировую ткань, которая образуется в результате жирового перерождения ретикулярных клеток. Желтый костный мозг располагается в диафизах трубчатых костей. Красный костный мозг содержится в плоских костях и эпифизах трубчатых костей. К красному костному мозгу относятся все кровеносные сосуды и развивающиеся клетки крови. Ему свойственна функция кроветворения. Четкой границы между красным и желтым костным мозгом нет. Всегда в красном костном мозге имеются вкрапления желтого костного мозга, а в желтом всегда присутствуют элементы красного мозга.

Красный костный мозг включает в себя 3 компонента: гемопоэтический, стромальный и сосудистый.

Стромальный компонент костного мозга представлен ретикулярной тканью, которая образует здесь строго специфическое микроокружение, необходимое для полноценного гемопоэза. В петлях ретикулярной сети лежат развивающиеся клетки крови: эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, лимфоциты. Кроме того, красный костный мозг содержит основную массу стволовых клеток крови. К стромальному компоненту относятся также жировые клетки, тучные клетки, адвентициальные клетки (они покрывают более 50% поверхности синусодных капилляров и под влиянием гемопоэтина- эритропоэтина способны сокращаться), макрофаги (они могут секретировать эритропоэтин, колониестимулирующий фактор, интерлейкины, простагландин; они улавливают из кровотока железосодержащее вещество- трансферрин и передают его развивающимся эритроидным клеткам), остеогенные клетки эндоста (стволовые клетки костной ткани, остеобласты и их предшественники). Кроме того, в настоящее время к стромальным клеткам относятся эндотелиальные клетки сосудов костного мозга, так как они синтезируют коллаген 4 типа, гемопоэтины. Эндотелиальные клетки способны к сократительным движениям, которые способствуют выталкиванию клеток крови в синусоидные капилляры. Кроме того, они вырабатывают колониестимулирующие факторы и фибронектин, который обеспечивает прилипание клеток друг к другу и к субстрату.

Сосудистый компонент костного мозга представлен многочисленными кровеносными сосудами. Артерии, проникая в костномозговую полость, распадаются на многочисленные капилляры, которые переходят в венозные синусы. Эндотелий синусов способен к активному фагоцитозу и накоплению коллоидных красителей в экспериментальных условиях. Кроме того эндотелиальные клетки способны округляться и превращаться в типичные макрофаги. В силу больших размеров ток крови в синусоидных капиллярах очень медленный. Стенка этих капилляров прерывистая. Через поры в полость этих капилляров поступают зрелые форменные элементы крови. Так как у незрелых клеток крови ядра не способны к деформации, эти форменные элементы в протекающую кровь практически не поступают. Синусоиды периодически ритмически расслабляются. Так, установлено, что эритропоэтин вызывает сокращение адвентициальных клеток, в результате чего открываются поры и формируются отверстия в эндотелии, через которые проходят клетки крови. Синусоидные капилляры сильно ветвятся и образуют «синусоидное дерево».

Гемопоэтический компонент костного мозга включает в себя основную массу стволовых клеток крови и многочисленные клетки крови, находящиеся на различных стадиях дифференцировки. Здесь образуются эритроциты, гранулоциты, моноциты, В-лимфоциты, тромбоциты. Гемопоэтический компонент костного мозга располагается в виде шнуров между сосудами. Основу его составляет ретикулярная ткань, образующая широкопетлистый синцитий с большим количеством полостей. В этих полостях располагаются свободные клеточные элементы, представляющие различные стадии развития клеток крови.

Установлено, что в костном мозге зоны активной пролиферации клеток отделены от зон дифференцировки. Так, гранулоциты лежат преимущественно в отдалении от синусов в центре гемопоэтических шнуров и лишь на стадии метамиелоцитов приближаются к стенкам синусоидов. Мегакариоциты лежат около стенки синусоидных капилляров, а лимфоциты и моноциты концентрируются вокруг ветвей артериальных сосудов. Основная масса стволовых клеток лежит вблизи артериальных сосудов и скорость их пролиферации тем выше, чем ближе они лежат к поверхности кости. По мере дифференцировки кроветворные клетки перемещаются к стенке синусоидных капилляров. Перемещению клеток крови способствует способность ретикулярных клеток к сокращению. Кроме того, с помощью меченого Н3-тимидина установлено, что наиболее активно процессы пролиферации протекают в области эндоста.

Объем красного костного мозга составляет 1500г, то есть примерно равен массе печени. В силу того, что красный костный мозг имеет полужидкую консистенцию, из него можно изготавливать мазки. Анализ мазков костного мозга позволяет правильно поставить диагноз, судить об эффективности лечения и прогнозе заболевания.

Функциональное значение костного мозга очень велико. Он является депо стволовых клеток. Здесь протекают процессы образования почти всех клеток крови. Кровь, протекающая через сосудистое русло костного мозга очищается от чужеродных соединений за счет фагоцитарной активности эндотелиальных клеток синусоидных капилляров. Костный мозг оказывает регулирующее влияние на процессы иммуногенеза.

Характеристика морфологически неидентифицируемых стадий гемопоэза.

Морфологически неидентифицируемые стадии гемопоэза включают в себя стволовые клетки, полустволовые и унипотентные клетки.

При делении стволовых клеток образуются 2 типа клеток, которые получили название полустволовых клеток. Из клеток 1 типа (клетка- предшественник миелопоэза) образуются в дальнейшем эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, а из клеток 2 типа (клетка -предщественник лимфопоэза) развиваются, прежде всего, различные лимфоциты. В силу того, что направления развития полустволовых клеток несколько ограничены, по сравнению со стволовыми клетками, они называются частично детерминированными. В результате пролиферации и дифференцировки полустволовых клеток образуются унипотентные клетки, которые могут дифференцироваться только в одном направлении. В силу ограничения направления их развития такие клетки получили название строго детерминированных клеток. Кроме того, унипотентные клетки называются КОЕ или КОК. Из первой полустволовой клетки образуется 6 унипотентных клеток: для эритроцитов (КОЕ-Э), для нейтрофилов (КОЭ-н), для эозинофилов (КЭЕ-эо), для базофилов (КОЭ-б), для моноцитов (КОЭ-м) и для тромбоцитов (КОЭ-мкц). Из второй полустволовой клетки образуются унипотентные клетки: клетка-предшественник для В-лимфоцитов, клетка-предшественник для Т-лимфоцитов, унипотентная клетка для натуральных (естественных) киллеров и клетка-предшественник для дендритных клеток 2 типа.

Дифференцировка клеток в унипотентные клетки сопровождается формированием на них рецепторов к гемопоэтическим гормонам (ИЛ3, эритропоэтин, тромбопоэтин), нейромедиаторам, катехоламинам, тиреотропному гормону, тестостерону, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток крови. Первоначально образуются бипотентные клетки (гранулоцитарно-моноцитарные, эритроцитарно-мегакариоцитарные ).

Дифференцировка полипотентных клеток в унипотентные определяется действием ряда специфических факторов (гемопоэтинов)- эритропоэтинов (для эритробластов), гранулопоэтинов (для миелобластов), лимфопоэтинов (для лимфобластов), тромбопоэтинов (для мегакариобластов) и др.

Морфология стволовых, полустволовых и унипотентных клеток изучена недостаточно, поэтому они практически неразличимы и составляют морфологически неидентифицируемые стадии гемопоэза. Дальнейшая дифференцировка унипотентных клеток изучена достаточно полно, так как дифференцирующиеся клетки отличаются ярко выраженными признаками. Они составляют морфологически идентифицируемые стадии гемопоэза.

Характеристика дендритных клеток 2 типа. Это крупные клетки с многочисленными отростками, которые сильно ветвятся, что обусловливает их название. Основная масса дендритных клеток локализуется в слизистых оболочках и коже (клетки Лангерганса). Благодаря своим отросткам, они обладают большой поверхностью, которой они способны воспринимать антигены. Дендритные клетки 2 типа содержат мало лизосом, что согласуется с их незначительной фагоцитарной активностью. Эти клетки образуются из моноцитов периферической крови, либо из самостоятельного костномозгового предшественника. Они захватывают антиген, а затем мигрируют с ним в лимфатические узлы и другие периферические органы кроветворения и иммуногенеза, где заселяют Т-зоны (и называются интердигитирующими клетками) и осуществляют презентацию антигена лимфоцитам.

Характеристика натуральных (естественных) киллеров

Среди лимфоцитов в крови содержатся натуральные киллеры, которые также участвуют в клеточном иммунитете. Эти клетки в организме разрушают опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусом. Натуральные киллеры образуют первую линию защиты против чужеродных клеток, так как действуют немедленно, быстро разрушая клетки. Натуральные киллеры - это большие лимфоциты диаметром 12-15мкм, имеют многочисленные лизосомы (азурофильные гранулы) и дольчатое ядро. В отличие от них цитотоксические Т-лимфоциты образуют вторую линию защиты, так как для их активации требуется время, поэтому они вступают в действие значительно позже.

Эритроцитопоэз- процесс образования эритроцитов из унипотентной клетки (КОЕ-э) осуществляется под влиянием эритропоэтина, вырабатываемого в почках (90%) и печени (10%) в ответ на снижение парциального давления кислорода в крови (гипоксия) и запускающего эритроцитопоэз. Под влиянием эритропоэтина унипотентная клетка дифференцируется в проэритробласт. Проэритробласт - это крупная клетка размером 18-25 мкм, содержит крупное круглое ядро, много свободных рибосом, в которых начинается синтез гемоглобина. Цитоплазма этих базофильная. Из проэритробластов образуются базофильные эритробласты. Эта клетка 15-18 мкм, цитоплазма резко базофильная за счет накопления свободных рибосом. Базофильные эритробласты совершают 2-3 деления и превращаются в полихроматофильные эритробласты.Эти клетки размером 10-12 мкм, базофилия снижается за счет накопления гемоглобина и цитоплазма окрашивается в сиреневый цвет, число свободных рибосом уменьшается и накапливаются зерна ферритина. При делении и дифференцировке этих клеток образуются оксифильные эритробласты (нормобласты), у которых ядро сморщивается и становится пикнотичным, гемоглобина много, цитоплазма окрашивается оксифильно. Клетка небольших размеров- 8-10 мкм. На этой стадии пикнотичное ядро выталкивается из клетки. При этом, в цитоплазме сохраняются единичные органоиды (рибосомы и митохондрии). Клетка утрачивает способность к делению. В результате этих преобразований оксифильный эритробласт (нормобласт) превращается в безъядерную клетку- ретикулоцит. Эта клетка содержит в своем составе небольшое количество органоидов. В периферической крови ретикулоцит в течение 1-2 суток дифференцируется в зрелый эритроцит.

Таким образом, в процессе эритроцитопоэза наблюдается уменьшение размеров клетки (приблизительно в 2 раза), происходит уплотнение и исчезновение ядра, накопление гемоглобина, что обусловливает оксифилию, уменьшение содержания РНК, клетка теряет способность к делению.

Из одной стволовой клетки крови в результате 12 делений в течение 7-10 дней образуется 2048 зрелых эритроцитов.

Гранулоцитопоэз - процесс образования гранулоцитов из унипотентных клеток. В результате пролиферации и дифференцировки из унипотентной клетки образуются миелобласты. Это клетки крупных размеров до 18-20 мкм, содержат крупное и круглое ядро, лежащее в центре. В этих клетках хорошо развиты структуры аппарата Гольджи, лизосомы. В цитоплазме содержится много миелопероксидазы и кислой фосфатазы. Специфическая зернистость в этих клетках отсутствует. В силу большого количества свободных рибосом цитоплазма миелобластов резко базофильная. При делении этих клеток образуются промиелоциты (нейтрофильные, базофильные и оксифильные). Промиелоциты являются самыми крупными клетками (до 27 мкм). На этой стадии в клетках начинает появляться специфическая зернистость. В результате 3 -х делений образуются миелоциты (нейтрофильные, базофильные и эозинофильные), имеющие размеры 12-18 мкм. Ядро становится слегка бобовидным. Количество органоидов увеличивается. Содержание вторичной (специфической) зернистости возрастает. В результате деления и дифференцировки эти клетки превращаются в метамиелоциты. Размеры этих клеток не превышают 8-10 мкм, ядро бобовидной или подковообразной формы, увеличивается содержание специфической зернистости, клетка приобретает способность к миграции. Эти клетки не делятся и известны под названием «юные нейтрофилы». При дифференцировке эти клетки в периферической крови превращаются в палочкоядерные, а затем в сегментоядерные гранулоциты.

Таким образом, в процессе гранулоцитопоэза (10-14 суток) клетка уменьшается в размерах, происходит уменьшение, уплотнение и сегментация ядра, накопление специфической зернистости, приобретение способности к миграции и к фагоцитозу, накопление органоидов, в том числе лизосом.

Гранулоцитопоэз регулируется интерлейкинами 3,4,5.

Тромбоцитопоэз -процесс образования кровяных пластинок (тромбоцитов) из унипотентных клеток - (КОЕ-мкц) под влиянием тромбопоэтина. В результате дифференцировки унипотентных клеток образуются мегакариобласты. Мегакариобласты являются гигантскими клетками костного мозга, размеры которых превышают 20 мкм и составляют, как правило, 20-25 мкм. Ядро этих клеток характеризуется наличием многочисленных инвагинаций. Эти клетки способны к митозу, однако в процессе дифференцировки они утрачивают способность к митотическому делению и делятся только эндомитозом, что обусловливает плоидность и размеры ядра. В результате дифференцировки из мегакариобласта образуется промегакариоцит. Эта клетка более крупная и достигает 30-40 мкм. Ядра этих клеток полиплоидные (тетраплоидные - 4n и октоплоидные - 8n), имеются центриоли. Клетка сохраняет способность к эндомитозу. Ядра становятся бухтообразными, с многочисленными перетяжками и сегментацией. Клеточная оболочка содержит выраженные инвагинации. Из промегакариоцитов возникают мегакариоциты. Это крупные клетки размером до 80 мкм. Ядро распадается на несколько мелких ядер, которые содержат 16-32 n хромосом. Цитоплазмы в этих клетках много и в ней различают две зоны: околоядерную зону, содержащую органоиды и мелкие азурофильные гранулы и наружную (эктоплазму) зону, содержащую компоненты цитоскелета и окрашивающуюся слабобазофильно. По функции различают резервные мегакариоциты и зрелые, активированные мегакариоциты, которые образуют тромбоциты. Зрелые мегакариоциты более крупные (до 100 мкм). Светлая эктоплазма образует многочисленные псевдоподии в виде тонких отростков, направленных к стенке сосудов костного мозга. В цитоплазме мегакариоцита накапливаются многочисленные микровезикулы, из которых постепенно формируются демаркационные мембраны, разделяющие цитоплазму на отдельные участки диаметром 1-3 мкм (будущие тромбоциты). Псевдоподии мегакариоцитов проникают в полость синусоидных капилляров, где от них отделяются кровяные пластинки. кроветворение ребенок мозг тимус

Процесс образования тромбоцитов из стволовой клетки занимает 10 суток. Из одного мегакариоцита образуется до 16000 тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты образуются интраваскулярно в отличие от других форменных элементов крови.

Моноцитопоэз - процесс образования моноцитов из унипотентной клетки (КОЕ-м). Первоначально из унипотентной клетки образуется монобласт. Эта крупная клетка диаметром 18-20 мкм, ядро круглое и располагается в центре. В процессе дифференцировки монобласты превращаются в промоноциты и моноциты. В процессе дифференцировки клетка постепенно увеличивается в размерах, в ней увеличивается содержание лизосом, уменьшается базофилия, а ядро из круглого превращается в бобовидное и даже подковообразное. В периферической крови моноциты циркулируют непродолжительное время (приблизительно 30-32 часа), после чего они поступают в ткани, где превращаются в тканевые макрофаги. В роли тканевых макрофагов они существуют около 60 суток.

Особенности костного мозга у ребенка

У новорожденного ребенка красный костный мозг содержится практически во всех плоских костях и длинных трубчатых костях. Первые признаки желтого костного мозга появляются у ребенка к концу первого года жизни. К 12-15 годам соотношение красного и желтого костного мозга соответствует таковому у взрослого человека. В красном мозге детей первых месяцев жизни преобладают клеточные элементы лимфоидного ростка. К периоду полового созревания содержание лимфоидных клеток снижается и достигает величин взрослого человека.

Тимус

Тимус или вилочковая железа описан еще первыми анатомами эпохи Возрождения. Источником образования тимуса является энтодермальный эпителий глоточной кишки в области 3 и 4 пары жаберных карманов. Тимус располагается позади рукоятки грудины и имеет массу 10-15 г. Тимус состоит из двух долей и покрыт с поверхности соединительнотканной капсулой, от которой внутрь органа отходят многочисленные хорошо выраженные прослойки, делящие железу на отдельные дольки.

Строма тимуса представлена рыхлой неоформленной соединительной тканью и эпителиальной тканью, состоящей из отросчатых клеток. Эти клетки по внешнему виду напоминают ретикулярные клетки, поэтому их принято называть эпителиоретикулоцитами. Эпителиальные отросчатые клетки содержат десмосомы, тонофиламенты и белки кератины. Среди эпителиальных клеток различают секреторные и несекреторные (опорные) клетки. Секреторные клетки в цитоплазме содержат секреторные включения. С помощью моноклональных антител в секреторных включениях выявлены гормоноподобные факторы: альфа-тимозин, тимулин, тимопоэтины. В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество. Корковое вещество лежит по периферии дольки, а мозговое вещество располагается в центре. В корковом веществе эпителиальные клетки лежат более плотно,чем в мозговом. Эпителиальные клетки своими отростками образуют сеть, в петлях которой лежат многочисленные лимфоциты на разной стадии дифференцировки. Здесь встречаются малые, средние и большие лимфоциты, но преобладающей субпопуляцией являются малые лимфоциты. Все лимфоциты в тимусе принято называть тимоцитами. По степени зрелости выделяют субкапсулярные, корковые и мозговые тимоциты, которые соответствуют 3 стадиям зрелости.

Субкапсулярные тимоциты лежат в субкапсулярной зоне по периферии дольки и соответствуют 1 стадии зрелости. Они представляют собой предшественники Т-лимфоцитов, которые мигрируют сюда из костного мозга или поступают в эмбриональном периоде, и лимфобласты. На долю субкапсулярных тимоцитов приходится всего 3-5% клеток. Эти клетки интенсивно пролиферируют, дифференцируются и перемещаются в более глубокие слои тимусной дольки и заселяют корковое вещество. Корковые тимоциты являются самыми многочисленными, на их долю приходится около 85% всех тимоцитов тимуса. Эти клетки являются более зрелыми и соответствуют 2 стадии зрелости. Корковые тимоциты в основном представлены малыми тимоцитами. Корковые тимоциты, благодаря поверхностным рецепторам, являются очень чувствительными к действию гормонов коры надпочечников, поэтому их называют кортизончувствительными клетками. Вместе с тем, корковые тимоциты являются очень чувствительными к действию различных видов ионизирующего облучения, поэтому их называют радиочувствительными. В корковом веществе происходит интенсивное размножение тимоцитов: митотический цикл составляет всего 4-6 часов, то есть каждые 4 часа клетка вступает в очередное деление. В корковом веществе тимоциты подвергаются дифференцировке. При этом на поверхности корковых тимоцитов появляются многочисленные рецепторы (от 500 до 1000). Благодаря появлению рецепторов, Т-лимфоциты приобретают способность распознавать антигены, в том числе антигены собственного организма, Кроме того, благодаря рецепторам, тимоциты приобретают способность вступать в кооперативные клеточные взаимоотношения. По мере пролиферации и дифференцировки корковые тимоциты постепенно проталкиваются между отростками эпителиальных клеток к мозговому веществу. На границе коркового и мозгового вещества лежат особые сосуды- посткапиллярные венулы с высоким призматическим эндотелием, через который лимфоциты могут рециркулировать, то есть уходить и вновь возвращаться. С током крови лимфоциты попадают в периферические органы кроветворения, в том числе лимфатические узлы и селезенку, где происходит иммунная стадия их созревания и они дифференцируются в субклассы: антигенреактивные киллеры, хелперы и др. Важно, что в периферическое русло выходят только лимфоциты, которые приобрели специфические рецепторы к чужеродным антигенам. Лимфоциты, имеющие циторецепторы к собственным антигенам, как правило, погибают в тимусе, что служит проявлением селективного отбора иммунокомпетентных клеток.

Мозговые тимоциты составляют 10-15% от всего клеточного состава тимуса. Эти клетки составляют рециркулирующую популяцию и соответствуют 3 стадии зрелости. Эти клетки являются кортизонрезистентными и радиорезистентными. Существует точка зрения, что корковое вещество развивается из эктодермы, мозговое вещество- из энтодермы, что обусловливает разное микроокружение для дифференцировки Т-лимфоцитов. В мозговом веществе тимуса обнаруживаются тимусные жемчужины или тельца Гассаля в количестве от 2 до 6 в каждой дольке. Тельце Гассаля состоит из ороговевшей клетки, на которую наслаиваются полуороговевшие клетки, содержащие крупные вакуоли и гранулы кератина. Их количество увеличивается до периода полового созревания, а затем постепенно уменьшается. Функциональное значение телец Гассаля до конца не установлено. Однако, предполагают, что в них происходит выработка некоторых фракций гормона тимозина (L-тимозина).

Установлено, что рециркулирующие лимфоциты заселяют перибронхиальную зону, область пейровых бляшек тонкого кишечника, а, возможно, и в тимусе , лимфатических узлах и других органах, специфически связываясь с рецепторами посткапиллярных венул. Доказано, что высокий эндотелий имеет рецепторы для зрелых Т- и В лимфоцитов, участвующих в рециркуляции. Этот рецепторный аппарат позволяет разделить потоки лимфоцитов, направляющихся к «слизистым» и «неслизистым» лимфоидным органам.

Корковое вещество, где детерминируются и образуются Т-лимфоциты, отграничено от крови гематотимусным барьером, предохраняющим дифференцирующиеся лимфоциты от избытка антигенов, находящихся в крови и лимфе. Этот барьер состоит из трех основных компонентов, через которые антигены практически не могут пройти в корковое вещество.

Стенка капилляров коркового вещества соматического типа, то есть состоит из сплошного эндотелия и выраженной базальной мембраны. В периваскулярном пространстве циркулирует тканевая жидкость, вымывающая антиген к мозговому веществу, и имеются макрофаги, которые могут захватывать попавший сюда антиген. Вокруг капилляров отросчатые эпителиальные клетки образуют сплошную выстилку, также препятствующую прохождению антигена. В корковом веществе нет лимфатических капилляров, в которых обычно циркулирует большое количество антигенов.

Пролиферация и дифференцировка тимоцитов в тимусе происходит под влиянием специфического внутритимического микроокружения, которое включает в себя многочисленные клеточные элементы. Прежде всего к микроокружению относятся стромальные отросчатые эпителиальные клетки, а также крупные клетки эпителиальной природы - клетки «няньки». Эти клетки характеризуются наличием многочисленных инвагинаций на поверхности. В этих инвагинациях лежат развивающиеся тимоциты. В каждой клетки «няньке» находится до 50 тимоцитов. Установлено, что эпителиальные клетки вырабатывают тимусные гормоны: альфа-тимозин, тимулин и тимопоэтины, которые оказывают регулирующее влияние на процессы пролиферации и дифференцировки тимоцитов. Так, установлено, что различные виды тимозина располагаются в разных зонах тимуса. Например, тимозин бета-3 и бета-4 обнаруживаются только в клетках коркового вещества, а тимозин-альфа-1 только в мозговом веществе. Кроме того, здесь находится тучные клетки, гранулоциты, плазматические клетки, макрофаги, ретикулярные клетки, В-лимфоциты, миоидные клетки и дендритные клетки.

Установлено, что тимус подвержен возрастным изменениям. Это явление получило название возрастной инволюции. С возрастом отмечается уменьшение массы тимуса, стирание границы между корковым и мозговым веществом, уменьшение площади коркового вещества и увеличение мозгового вещества, уменьшение числа телец Гассаля, снижение числа тимоцитов за счет массовой гибели, массового выброса в периферическую кровь и подавления пролиферативной активности лимфоцитов. Факторы, управляющие инволюцией, остаются неизвестными. Очевидно при естественной инволюции определенную роль играют гормональные воздействия. По мере старения паренхима тимуса замещается жировой тканью.

Среди лимфоидных органов тимус выделяется своей крайней чувствительностью к стрессовым воздействиям. При воздействии на организм различных чрезвычайно сильных раздражителей (интоксикация, травма, голодание и др.) наступает временная (акцидентальная) трансформация. Акцидентальная трансформация развивается очень быстро. При этом, происходит очень быстрый выброс в кровь лимфоцитов и их массовая гибель, особенно в корковом веществе. На фоне массовой гибели лимфоцитов наблюдается стирание границ между корковым и мозговым веществом, уменьшение площади коркового вещества. После прекращения действия стрессовых факторов эти изменения исчезают и тимус приобретает первоисходное состояние.

Тимус выполняет ряд важнейших функций. Прежде всего тимус является центральным органом иммуногенеза, так как он играет ведущую роль в регуляции клеточного иммунитета. Удаление тимуса вызывает снижение количества лимфоцитов, расстройства в реакциях на бактериальную агрессию. Эта функция неразрывно связана с кроветворной функцией, так как здесь образуются Т-лимфоциты. Удаление тимуса приводит к иммунным нарушениям. При комбинированном дефекте Т и В систем иммунитета у новорожденного ребенка в настоящее время производят пересадку тимуса (или кусочков тимуса) в блоке с грудиной. Учитывая, что эмбриональная печень содержит большое количество стволовых клеток крови, в настоящее время, в ряде случаев, производят пересадку аллогенной эмбриональной печени для коррекции иммунодефицитов. Наконец, тимус выполняет функцию регуляции обмена веществ. Полное удаление тимуса сопровождается истощением, что указывает на тяжелые нарушения общего метаболизма. Тимус выполняет эндокринную функцию, так как здесь секретируются инсулиноподобный фактор, фактор роста и кальцитониноподобный фактор (он снижает содержание кальция в крови).

Особенности тимуса у ребенка

Вилочковая железа у детей располагается несколько выше, чем у взрослого человека, а иногда она вдается в область шеи и подходит близко к нижнему краю щитовидной железы, что создает угрозу ее повреждения при трахеотомии у маленьких детей. У новорожденных детей относительный вес тимуса превышает таковой у человека всех возрастных групп. В течение первой недели жизни ребенка масса тимуса резко падает за счет уменьшения числа тимоцитов в результате их массовой гибели и существенного выброса в периферическую кровь, что обусловлено участием железы в приспособительных реакциях новорожденного к изменившимся условиям существования. Затем до 18 лет отмечается увеличение абсолютного веса железы, однако относительный вес ее постепенно снижается. После 18 лет жизни железа подвергается постепенному обратному развитию (явление возрастной инволюции), что сопровождается уменьшением ее массы.

У новорожденных детей вилочковая железа структурно и функционально сформирована полностью. С поверхности вилочковая железа новорожденного покрыта капсулой, от которой отходят многочисленные и четко выраженные трабекулы, делящие железу на первичные и вторичные дольки. В период новорожденности под капсулой в тимусе располагается четко контурированный слой рыхлой неоформленной соединительной ткани. Корковое и мозговое вещество у ребенка при рождении хорошо выражено, при этом корковое вещество преобладает, а в мозговом веществе имеются уже многочисленные тельца Гассаля. После рождения отмечается постепенное увеличение мозгового вещества и уменьшение коркового, при этом в мозговом веществе наблюдается дальнейшее увеличение числа телец Гассаля. Повышенное содержание телец Гассаля в тимусе ребенка многие ученые связывают с высокой потребностью гуморальных факторов, в том числе различных фракций тимозина, вырабатываемых в этих структурах и необходимых для регуляции дифференцировки тимоцитов. Одновременно с этим, по мере роста и развития ребенка имеет место увеличение размеров телец Гассаля. В 10 лет появляются первые признаки возрастной инволюции, что находит свое проявление в уменьшении в тимусных дольках коркового вещества и увеличении мозгового вещества, уменьшении числа тимоцитов и телец Гассаля. Кроме того, наблюдается дальнейшее разрастание соединительной ткани и накопление жировых клеток.

Литература

1.Гистология /Под ред. Афанасьева Ю.И., Юриной Н.А. М.:Медицина, 2001,-744с.

2.Руководство по гистологии. В 2 т.-СПб.:Спецлит,2001.

3.Гистология /Под ред.Улумбекова Э.Г., Челышева Ю.А.2001.-672с.

4.Иммунобиология гормонов тимуса /Под. ред. Гриневича Ю.А., Чеботарева В.Ф., Киев,1989.-154с.

5.Кемилева З. Вилочковая железа М.:Медицина,1984.-254с.

Размещено на Allbest.ru