Закономерности генетики

1. Установления точного диагноза врожденного или наследственного заболевания; 2. Определение типа наследования заболевания в данной семье; 3. Расчет величины риска повторения заболевания в семье; 4. Объяснение содержания медико-генетического прогноза тем людям, которые обратились за консультацией; 5. Диспансерное наблюдение и выявление группы повышенного риска среди родственников индивида с наследственной болезнью; 6. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения; Показания для медико-генетического консультирования: 1. Рождения ребенка с врожденными пороками развития; 2. Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье; 3. Задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5. Близкородственные браки; 6. Возраст матери старше 35 лет; 7. Неблагоприятные воздействия факторов внешней среды в ранние сроки беременности (инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, массивная лекарственная терапия, рентген-диагностические процедуры, работа на вредных для здоровья предприятиях; 8. Неблагоприятный ход беременности;

Этапы медико-генетического консультирования.

Консультирование должно состоять из нескольких этапов для того, чтобы врач-генетик мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить людей к правильному восприятию советов. При этом перед врачом возникают не только генетические, но и морально-этические вопросы. Медико-генетическая консультация состоит из четырех этапов: диагноз, прогноз, вывод, совет. При этом необходимо откровенное и доброжелательное общение врача-генетика с семьей больного. Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Это требует близкого контакта между генетиком и врачом-специалистом в области той патологии, что является предметом консультирования (акушер, педиатр, невропатолог и др.) Начальным моментом диагностики является клинический диагноз. В медико-генетических консультациях диагноз уточняют с помощью генетического анализа (что и отличает врача-генетика от других специалистов), широко используют генеалогический и цитогенетический методы, а также специфические методы биохимической генетики, которые специально разработаны для диагностики наследственных болезней и не часто применяются в клинической практике. На втором этапе консультирование задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Начальным моментом является родословная обследуемой семьи. Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии у обследуемого или его потомков. Он определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных. На третьем этапе консультирования врач-генетик должен сделать вывод о риске возникновения болезни у обследуемых детей и дать им соответствующие рекомендации. Составляя заключение, врач учитывает тяжесть семейной патологии, величину риска рождения больного ребенка и морально-этическую сторону вопроса. Заключительный этап консультирования (совет врача-генетика) требует самого внимательного отношения. Как отмечают некоторые авторы, многие обследуемые не готовы к восприятию генетической информации. Все лица, обращающиеся в консультацию, хотят иметь ребенка и ждут от консультантов положительного ответа. Нередко их запросы нереальны, поскольку они не знают о возможностях консультанта-генетика и ожидают от него практической помощи.

Оценка различных отягощающих факторов

Отягощающие факторы Балы

Возраст 36-40 лет 2

Возраст более 40 лет 4

Компенсированные ревматические

пороки сердца 2

Воспалительные заболевания матки и придатков, фибромиома матки, киста яичника 2

Спонтанный аборт 2 (за каждый) Рождения ребенка с пороками развития 4

Кровнородственных брак 3

Угроза прерывания до 10 недель беременности 1

Многократная угроза прерывания беременности, что началась до10 недель 3

Невынашивание до 35 недели 4

Невынашивание 36-37 недель 2

Перенашивание 2

Многоводие 7

Маловодие 3

Тазовое предлежание 3

Консультант-генетик всегда должен учитывать мотивы, которыми могут руководствоваться люди (эмоциональные, социально-экономические и др.), оценивать интеллектуальный и образовательный уровень человека (пробанда), психологический климат в семье. Только при этом условии он может действительно помочь супругам в анализе ситуации. Семья самостоятельно принимает окончательное решение. В каждом конкретном случае при наличии более одного фактора риска все баллы добавляются. Основываясь на балльной оценке отягощающих факторов, есть реальная возможность вычислить степень риска рождения ребенка с пороками развития. Правильное и своевременное выделение группы риска с последующей ее консультацией позволяет уменьшить число рождения детей с пороками развития. На сегодня только незначительное число семей (не более 10%), которым нужен совет врача-генетика, обращается за такой специализированной помощью. При этом более 50% направленных на консультацию человек имеют неправильные показания для ее проведения. Это несоответствие между величиной потенциального консультирования и обращением за ним связано с двумя обстоятельствами: 1. недостаточным уровнем медико-генетических знаний у врачей и населения; 2. недостаточным пониманием организаторами здравоохранения значение медико-генетического консультирования как метода профилактики наследственных болезней. Медико-генетическое консультирование должно стать составляющей комплекса мер, направленных на охрану здоровья матери и ребенка, на снижение пренатальной смертности, поэтому особое значение следует придать пропаганде знаний в области клинической генетики для практических врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, невропатологов, терапевтов, онкологов. Важным профилактическим мероприятием возникновения различных аномалий у потомков есть широкая санитарно-просветительная пропаганда, как среди взрослого населения, так и среди подростков, которые станут родоначальниками новых, физически и умственно здоровых поколений.



Мутации у человека

Термин "мутация" ввел Г. де Фриз (1901) для характеристики случайных генетических изменений. Различаютспонтанные и индуцированные мутационные процессы.

Индуцированный мутационный процесс - это возникновение наследственных изменений под влиянием направленного действия факторов внешней и внутренней среды. Возникновения мутаций без установленных причин принято называть спонтанным мутационным процессом. Мутационная изменчивость обусловлена как влиянием на организм факторов внешней среды, так и его физиологическим состоянием. Частота возникновения мутаций зависит от: * генотипа организма; * фазы онтогенеза; * стадии онтогенеза; * стадии гаметогенеза; * митотического и мейотического циклов хромосом; * химического строения отдельных участков хромосом и др. Свойства мутаций: * мутации возникают внезапно, скачкообразно; * мутации наследуются, т.е. передаются от поколения к поколению; * мутации не направленные - подвергаться мутациям может любой локус (участок хромосомы), вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков; * одни и те же мутации могут возникать повторно; * за проявлением мутации могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.

Классификация мутаций:

Мутации можно объединить в группы - классифицировать по характеру проявления, по месту или уровню их возникновения. Мутации по характеру проявления - бывают доминантными и рецессивными. Большинство из них рецессивные и не проявляются в гетерозиготных организмах. Как правило, мутации вредны, ибо нарушают четко сбалансированную систему биохимических превращений.

Доминантные мутации проявляются сразу в гомо-и гетерозиготных организмах, преимущественно такие особи нежизнеспособны и гибнут на ранних стадиях онтогенеза. Мутации часто снижают жизнестойкость или плодовитость.

Мутации, которые резко влияют на жизнеспособность и частично или полностью останавливают развитие, называютсяполулетальными, а несовместимые с жизнью - летальными. У человека к таким мутациям относится рецессивный ген гемофилии.

Мутации по месту возникновения

Мутации, возникающие в соматических тканях, получили название соматических мутаций. Соматические клетки составляют популяцию, образованную при бесполом размножении (делении) клеток. Соматические мутации обуславливают генотипическое разнообразие тканей, часто не передаются по наследству и ограниченные тем индивидуумом, в которого они возникли. Соматические мутации возникают в диплоидных клетках, поэтому проявляются только при доминантных генах или при рецессивных, но в гомозиготном состоянии. Чем раньше в эмбриогенезе человека возникла мутация, тем больший участок соматических клеток отклоняется от нормы. И наоборот, чем позже в процессе развития организм испытывает мутационное воздействие, тем меньший участок ткани, которая образуется из мутационной клетки. Например, окраска радужной оболочки глаза - белый или карий сегменты на голубой радужке - обусловлены соматической мутацией. Считают, что следствием соматических мутаций является раковое перерождение. Злокачественный рост вызывается канцерогенами, среди которых наиболее негативные - проникающая радиация и активные химические соединения (вещества), и хотя соматические мутации не наследуются, они снижают репродуктивные возможности организма, в котором возникли.

Мутации, возникающие в гаметах или в клетках, с которых они образуются, получили название генеративных или терминальных мутаций. Чем раньше в половых клетках возникает мутация, тем больше будет доля половых клеток, которые будут нести новую мутацию. Верхний предел доли клеток, которые будут содержать индуцированную или спонтанную мутацию, составляет 50 процентов. Существует мнение, что наибольшее количество мутаций в половых клетках возникает в овоцитах. Поскольку сперматогонии подвергаются постоянному делению, то среди них может происходить отбор против мутаций, обуславливающих вредный эффект, и частота мутаций снижается до периода половой зрелости. Женщина, наоборот, рождается почти со всеми мутантными изменениями, в линии половых клеток нет параллельного митотического отбора. Овоциты не только не испытывают митоза, они остаются малоактивными на протяжении десятилетий, пока не станут яйцеклетками. За этот период овоциты стареют, становятся непропорционально чувствительными к спонтанной мутации. На половые клетки наибольшее влияние осуществляют цезий-137, стронций-90 и углерод-14.

Генеративные мутации при половом размножении передаются следующим поколениям. Доминантные мутации появляются уже в первом поколении, а рецессивные - только во втором и последующих поколениях, с переходом в гомозиготное состояние.

Мутации по характеру изменения наследственного материала: 1. Изменения, обусловленные заменой одного или нескольких нуклеотидов в пределах одного гена, называютгенными или точечными мутациями. Они обусловливают изменения как в строении белков, так и функциональной активности молекулы. 2. Изменения структуры хромосом называют хромосомными мутациями или аберрациями. Такие мутации могут возникнуть в результате потери части хромосомы (делеция), удвоение части хромосомы (дупликации), отрыва и поворота части хромосомы на 180 ° (инверсия). Если изменение затрагивает жизненно важные участки гена, то такая мутация приведет к смерти. Так, потеря небольшого участка 21-й хромосомы у человека вызывает тяжелое заболевание крови - острый лейкоз. В отдельных случаях оторванный участок хромосомы может присоединиться к негомологичной хромосоме (транслокация), что приведет к новой комбинации генов и изменения их взаимодействия. 3. Изменения кариотипа, кратные или некратные гаплоидному числу хромосом называют геномными мутациями.Вследствии нарушения расхождения пары гомологичных хромосом во время мейоза в одной из образованных гамет содержится на одну хромосому меньше, а в другой на одну хромосому больше, чем при нормальном гаплоидном наборе. Слияние такой аномальной гаметы с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим количеством хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для этого вида.

Соматические мутации

* генные * геномные * хромосомные аберрации Соматические мутации - это изменения наследственного характера в соматических клетках, возникающих на разных этапах развития особи. Они часто не передаются по наследству, а остаются, пока живет организм потерпевший мутационное воздействие. Геномные, хромосомные и генные аберрации в соматических клетках являются следствием действия мутагенных факторов. У человека это этиологические факторы наследственных болезней. Заболевания, обусловленные геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменение структуры хромосом) мутациями, называются хромосомными болезнями. Изменение числа хромосом определяется удвоением или уменьшением всего набора хромосом. Это приводит к полиплоидии или гаплоидии (соответственно). Наличие лишних хромосом или удаление одной или нескольких хромосом приводит к гетероплоидии или анеуплоидии.

Изменение структуры хромосом - это перестройки или аберрации. При этом нарушается сбалансированность набора генов и нормальное развитие организма. Как следствие хромосомного дисбаланса происходит внутриутробная гибель эмбриона или плода, возникают врожденные пороки развития. Чем большее количество хромосомного материала подверглось мутационному эффекту, тем раньше заболевания появится в онтогенезе и тем весомее будут нарушения физического и психического развития особи. Характерная черта хромосомного дисбаланса - множественность пороков развития различных органов и систем. Хромосомные болезни составляют около 0,5-1% всех наследственных болезней человека. Генные или точечные мутации - это результат молекулярных изменений на уровне ДНК. У человека они вызывают генные болезни. Для человека описаны следующие виды генных мутаций, приводящих к развитию наследственных болезней: нисенс, нонсенс, смещение рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушение сплайсинга, увеличение числа (экспансии) тринуклеотидних повторов. Мутации участков, что транскрибируются (которые определяют аминокислотную последовательность в молекуле белка, что синтезируется), приводят к синтезу аномального продукта и могут привести к уменьшению скорости синтеза белка. Фенотипно генные мутации проявляются на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Число генных болезней составляет около 3500-4500. Генные мутации разделяют на односайтовые и багатосайтовые. Односайтовые - это такие, которые касаются изменений одного сайта (участка), багатосайтовые - охватывают несколько сайтов генного локуса.

Различают генные мутации прямые и обратные. Прямые мутации - это мутации, которые инактивируют гены дикого типа и предопределяют появление мутантного типа. Обратные мутации - изменения к исходной форме от мутантной. Большинство генов устойчивы к мутациям, но отдельные гены подвергаются мутациям довольно часто. Соматические мутации обусловливают генотипическое разнообразие тканей одной особи и обычно не передаются по наследству при половом размножении. При бесполом размножении, если организм развивается из одной клетки или группы клеток, в которых возникла мутация, такие изменения могут передаваться потомкам. Соматические мутации возникают у организмов, которые размножаются вегетативно и, поэтому составляют основу селекции культурных растений, в частности цитрусовых.

Пренатальная диагностика наследственной патологии

Пренатальная диагностика врожденных и наследственных болезней - это комплексная отрасль медицины, которая быстро развивается. Она использует и ультразвуковую диагностику (УЗИ), и оперативную технику (хорионбиопсию, амнио-и кордоцентез, биопсию мышц и кожи плода), и лабораторные методы(цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические). Пренатальная диагностика имеет исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании, поскольку она позволяет перейти от вероятного к однозначному прогнозированию здоровья ребенка в семьях с генетическими осложнениями. В настоящее время пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности, то есть в периоды, когда в случае выявления патологии еще можно прервать беременность. На сегодня возможна диагностика практически всех хромосомных синдромов и около 100 наследственных болезней, биохимический дефект при которых установлен достоверно. Вопрос о проведении пренатального прерывания беременности должна ставиться только после оценки следующих критериев: 1. Болезнь должна быть достаточно тяжелой, чтобы было оправдано прерывание беременности; 2. Лечение болезни плода невозможно и неудовлетворительно; 3. Семья, которая консультируется, должна быть согласна на прерывание беременности; 4. Существует точный тест для постановки пренатального диагноза; 5. Достаточно высокий генетический риск неблагоприятного исхода беременности; При организации и развитии системы пренатальной диагностики должны выполняться следующие условия: 1. Диагностические процедуры должны быть безопасными для здоровья матери и плода; 2. Частота осложнений беременности после пренатальной диагностики не должна заметно повышаться со спонтанным уровнем, то есть процедура не должна повышать вероятность потери плода сразу или после ее проведения в отдаленный период; 3. Врачи, владеющие техникой пренатальной диагностики, должны знать вероятность постановки псевдо-положительных или ложноотрицательных диагнозов, иными словами, должны хорошо знать ограничения метода; 4. Пренатальная диагностика должна включать два этапа: первый этап - выявление женщин (точнее, семей) с повышенным риском неблагоприятного, в генетическом плане, результата беременности при медикогенетическом консультировании или первичном обследовании всех беременных, в том числе с использованием скрининг методов; второй этап - собственно пренатальная диагностика. Анализы проводятся только женщинам, имеющим факторы риска; 5. Группа специалистов с пренатальной диагностики (акушер-гинеколог, врач-генетик, врач-лаборант-генетик) должны знать диагностические ограничения метода не вообще, а в их собственной лаборатории; 6. Группа специалистов должна строго придерживаться стандартов проведения процедур и лабораторных анализов, осуществлять текущий контроль качества работы, а также иметь статистику завершения беременностей и разногласий диагнозов (контроль после абортов или после рождения). Показания к проведению пренатальной диагностики: 1. Возраст матери 35 лет; 2. Наличие в семье предыдущего ребенка с хромосомной патологией, в том числе с синдромом Дауна (предшествующий анеусомик); 3. Перестройки родительских хромосом; 4. Наличие у семьи заболеваний, которые наследуются, сцеплено с полом; 5. Синдром фрагильной Х-хромосомы. 6. Гемоглобинопатии; 7. Врожденные ошибки метаболизма. 8. Различные наследственные заболевания, диагностируемые методом сцепления с ДНК-маркерами; 9. Дефекты нервной трубки. 10. Другие показания для цитогенетической пренатальной диагностики.



Инвазивные методы исследования в пренатальной диагностике

Амниоцентез - прокол плодного пузыря с целью получения околоплодной жидкости и слущенных клеток амнионе плода. Диагностическое значение метода не вызывает сомнений. Эта процедура выполняется на 15-18 неделях беременности. Риск возникновения осложнений беременности при амниоцентезе составляет 0,2%.Амниоцентез делают через брюшину под контролем УЗИ, чтобы не повредить плаценту. Также возможен влагалищный амниоцентез, но такой подход применяется редко. С амниотической полости забирают 8-10 мл жидкости. С биохимических показателей жидкости только концентрация альфа-фетопротеина (АФП) является диагностически значимой. Уровень АФП существенно повышается при аномалиях нервной трубки и дефектах передней брюшной стенки. Основным источником диагностического материала при амниоцентезе являются клетки. Их обязательно культивируют (это длится 2-4 недели) и для цитогенетических, и для биохимических исследований. Только молекулярно-генетические варианты диагностики с помощью полимеразной цепной реакции не требуют культивирования клеток. Кордоцентез, т.е. взятия крови из пуповины, стали использовать шире после того, как эту процедуру начали проводить под контролем УЗИ, т.е. без фетоскопии. Процедуру проводят в период с 18 по 22 недели беременности. Образцы крови являются объектом для цитогенетических (культивируются лимфоциты), молекулярно-генетических и биохимических методов диагностики наследственных болезней. Кордоцентез используют для диагностики хромосомных болезней, гематологических наследственных болезней (гемоглобинопатии, коагулопатии, тромбоцитопении), иммунодефицитов, гематологического статуса при резус-сенсибилизации, внутриутробных инфекций. Процедура с первой попытки успешна в 80-97% случаев.Преимущество кордоцентеза по сравнению с амниоцентезом заключается в том, что кровь является более удобным объектом для исследования, чем клетки амниотической жидкости. Лимфоциты культивируются быстрее (2-3 дня) и надежнее, чем амниоциты. Биопсия тканей плода как диагностическая процедура осуществляется во 2-м триместре беременности под контролем УЗИ. Для диагностики тяжелых наследственных болезней кожи (ихтиоз, епидермолиз) делают биопсию кожи плода. Далее проводится патоморфологическое исследование (иногда электронно-микроскопическое). Морфологические критерии наличия наследственных болезней кожи позволяют поставить точный диагноз или уверенно отбросить его. Фетоскопия (введение зонда и осмотр плода) при современной гибко-оптической технике не составляет большого труда. Однако метод визуального обследования плода для выявления врожденных пороков развития используется редко - только при особых показаниях. Работает на 18-23-ей неделе беременности. Дело в том, что почти все врожденные пороки развития, которые можно увидеть с помощью оптического зонда, диагностируются с помощью УЗИ. Понятно, что процедура УЗИ проще и безопаснее. Для фетоскопии требуется введение зонда в амниотическую полость, что может вызвать осложнения беременности. Выкидыши отмечаются в 7-8% случаев фетоскопии.

Неинвазивные методы исследования в пренатальной диагностике

Основным неинвазивным методом пренатальной диагностики является ультразвуковое исследование (УЗИ), которое необходимо проводить всем беременным. Ультразвуковое сканирование плода проводят не менее двух раз во время беременности каждой женщине. Первый обзор не позднее 15-16 недели, второй - в 25-26 недель. Если есть более определенные показания для УЗИ (например, предполагаемая редукция конечностей плода), то его проведения можно начинать с 13-14 недели. УЗИ используется для выявления задержки роста эмбриона или плода, начиная с 6-8-ой недели беременности. Можно применять как просевной и как уточняющий метод. Это позволяет предупредить рождение 1-3 детей (с 1000 новорожденных) с серьезными врожденными пороками развития, что составляет примерно 30% всех детей с такой патологией.

Перспективы генотерапиии

Генная терапия - замена дефектных (негативных) генов нормальными. Она включает также использование генов для лечения сахарного диабета и СПИДа. Вопрос о возможности лечения наследственных заболеваний возник сразу же, как только ученые разработали пути переноса генов в определенные клетки, где они транскрибируются и транслируются. Возник также вопрос: каких больных в первую очередь лечить - тех, которых больше или болезни которых более изучены? Большинство склонялось к тому, что генная терапия должна быть создана для тех болезней, о которых больше известно: известный пораженный ген, белок, ткани их локализации. Так, в частности, произошло с тяжелым иммунодефицитом, связанным с отсутствием в организме фермента аденозиндезаминазы (АДА). Вследствие дефицита АДА нарушается формирование у ребенка Т-и В-лимфоцитов и он становится совсем беззащитным перед бактериями и вирусами. На фоне больших финансовых затрат получено терапевтический эффект у больных детей вследствие введения им гена АДА. Однако таких детей ежегодно рождается несколько десятков. В настоящее время большое внимание уделяется исследованиям по генотерапии болезней, которые поражают многих людей: гипертония, высокий уровень холестерина, диабет, некоторые формы рака и др. Учитывая то, что генотерапия связана с изменением наследственного аппарата, нужны особые требования при клиническом исследовании: 1) четкое знание дефекта гена и того каким образом формируются симптомы болезни; 2) воспроизведение генетической модели у животных; 3) отсутствие альтернативной терапии, или существующая терапия невозможна или неэффективна;

4) безопасность для больного. При разработке генотерапии также решаются такие вопросы: 1) какие клетки необходимо использовать? 2) какую часть клеток необходимо вылечить, чтобы уменьшить или остановить прогрессирование болезни? 3) будет ли опасна сверхэкспрессия введенного гена? 4) безопасно ли попадание реконструированного гена в другие ткани? 5) как долго будет функционировать измененная клетка? 6) будут ли атакованы новые клетки иммунной системой? Наследственная генотерапия является трансгенной и меняет все клетки организма. У человека она не используется. Ненаследственна (соматическая) генная терапия корректирует только соматические клетки, пораженные вследствие генетического дефекта. Ненаследственна генотерапия может помочь индивидууму, но она не улучшит состояние будущих поколений, потому что мутантный ген не изменен в гаметах. К сожалению, о большинстве наследственных болезней пока мало что известно. В тех случаях, когда известно, какие ткани поражены, введение нормального гена в них утруднено. Несмотря на это, медицинская генетика достигла значительных успехов в лечении отдельных заболеваний. При этом используются два подхода. Первый из них предусматривает выделение клеток из тела пациента для введения в них необходимого гена (генная терапия ех VIVO), после чего они возвращаются в организм больного. Как вектор используют ретровирусы, содержащие генетическую информацию в виде РНК. Ретровирус обеспечивается рекомбинантной РНК (РНК вируса + РНК копия гена человека. После поступления рекомбинантной РНК в клетку человека, например, в стволовую клетку красного костного мозга, происходит обратная транскрипция и рекомбинантная ДНК, несущая нормальный ген, попадает в хромосому человека. Так было проведено лечение указанного выше тяжелого иммунодефицита, вследствие отсутствия АДА, в нескольких детей. Параллельно они получили выделенный у коров фермент АДА как лечебный препарат. Используя как вектор аденовирус (АVV, ученые разработали метод генной терапии серповидно-клеточной анемии. По природным условиям АVV поражает только те клетки красного костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов. Функциональный ген в-Глобина ввели в АVV, а вирус перенес его в незрелые эритроциты. Последние наполняются нормальным гемоглобином и направляются в кровоток. Другой подход в генотерапии предусматривает использование вирусов, выращенных в лаборатории клеток и даже искусственных носителей для введения генов непосредственно в организм больного. Например, лишенный болезнетворных свойств аденовирус содержится во флаконе с аэрозолем. При вдыхании больным аэрозольной суспензии вирус проникает в клетки легких и приносит им функциональный ген муковисцидоза. Если клетки устойчивы к генетическим манипуляциям, ученые влияют на клетки, находящиеся рядом. Последние имеют влияние на дефектные по определенному геному клетки. Так, апробируется генная терапия мышей, у которых повреждена та же область мозга, что и у больных с болезнью Альцгеймера. В фибробласты проникает ген фактора роста нервов. Эти клетки вживляются в разрез мозга и секретируют фактор роста, который необходим нейронам. Нейроны начинают расти и продуцировать соответствующие нейромедиаторы. Предполагается, что похожий тип генной терапии может быть использован для лечения болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, депрессии и др. Определенные успехи достигнуты при использовании генной терапии в лечении злокачественных новообразований. Выделяется опухолевая клетка, в которую вводятся гены, кодирующие такие противораковые вещества иммунной системы, как интерфероны, интерлейкины. Введены заново в опухоль, клетки начинают продуцировать эти вещества, убивают и себя и окружающие злокачественные клетки.

Скрининг-программы для новорожденных

Массовое исследование младенцев на наследственные болезни обмена (НБО), наряду с пренатальной диагностикой и медико-генетическим консультированием, является основой профилактики наследственных болезней людей. По определению ВОЗ - "скрининг" (просеивание) означает возможное выявление недиагностированной ранее болезни с помощью тестов, обследований или других процедур, дающих быстрый ответ. Главная цель первичной диагностики заключается в том, чтобы выявить здоровых и отобрать пациентов для последующего уточнения диагноза. Программы первичной биохимической диагностики наследственных болезней могут быть массовыми и селективными. Массовое исследование относится к числу принципиальных новшеств практики мирового здравоохранения XX века и характеризуется следующим:

1. Бездоборный подход к обследованию. 2. Профилактический характер обследования. 3. Массовый характер обследования.

4. Двухэтапный характер обследования: скрининг не дает возможности установить окончательный диагноз, а лишь выявляет возможных больных, которые должны быть обследованы повторно и у которых следует подтвердить диагноз.

Таким образом, скрининг - это обследование контингентов с целью разделения их на группы с высокой и низкой вероятностью заболевания. Наследственные болезни обмена веществ, включаемые в скрининговые программы, отбираются по следующим критериям: 1. Заболевания, вызывающие выраженное снижения трудо-и жизнеспособности без своевременного выявления и лечения; 2. Заболевания, весьма распространены в популяции (частота не менее 1:50000-200000) младенцев. 3. Заболевания, которые поддаются лечению с достижением принципиального успеха для больного и для которых разработаны эффективные методы профилактики. 4. Заболевания, для исследования которых разработан адекватный тест. Этим критериям в европейских популяциях точно соответствуют фенилкетонурия, гипотиреоз, с меньшим процентом - адреногенитальный синдром (врожденная адренальна гиперплазия) и галактоземия. Массовый скрининг предусматривает обследование всех новорожденных с помощью простых диагностических тестов. Селективный скрининг проводится, как правило, среди специальных контингентов умственно отсталых, детей с нарушением зрения, слуха, речи, опорно-двигательного аппарата, а также из группы риска по НБО, обнаруженной при массовом скрининге. Селективные диагностические программы предусматривают проверку биохимических аномалий обмена (моча, кровь) у пациентов, у которых подозреваются генные наследственные болезни. В селективных программах могут использоваться простые качественные реакции (например, тест с хлоридом железа для выявления фенилкетонурии или динитрофенил-гидразином для выявления кетокислот) или более точные методы, позволяющие выявить большие группы отклонений. Например, с помощью тонкослойной хроматографии мочи и крови можно диагностировать наследственные нарушения обмена аминокислот, олигосахариды и гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Газовая хро-матография применяется для выявления наследственных болезней обмена органических кислот. С помощью электрофореза гемоглобинов диагностируется вся группа гемоглобинопатий. Для углубленного биохимического анализа - от количественного определения метаболита к установлению активности фермента (использование нативных тканей, или культивируемых клеток), например, с помощью флуорометричных методик. Показаниями для применения биохимических методов диагностики у новорожденных являются такие симптомы, как судороги, кома, рвота, гипотония, желтуха, специфический запах мочи и пота, ацидоз, возбужденное кислотно-щелочное равновесие, прекращение роста. У детей биохимические методы используются во всех случаях подозрения на наследственные болезни обмена веществ (задержка физического и умственного развития, потеря приобретенных функций, специфическая для наследственной болезни клиническая картина). Биохимические методы применяются для диагностики наследственных болезней и гетерозиготных состояний у взрослых (гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность альфа-1-антитрипсина, недостаточность Г-6-ФД и др.)

Хромосомы

Генетическая информация каждого человека сохраняется в 23 парах хромосом, которые очень отличаются размерами и формой. Хромосома 1 - самая большая, ее размер более чем в три раза больше, чем размер 22 хромосомы. Двадцать третья пара хромосом - это две специальные хромосом, X и Y, которые определяют наш пол. Женщины имеют пару Х-хромосом (46, XX), в то время как у мужчин эта пара состоит из одной Х и одной Y хромосомы (46, XY).

Основной составляющей каждой хромосомы является ДНК, а гены - это основные составляющие хромосомной ДНК. Молекула каждой хромосомы очень длинная, поэтому для компактности она плотно намотанная на специфические белки-гистоны. Это явление называется суперскручивание или суперкомпактизация. Для сравнения можно себе представить, что вся ДНК, которая содержится в ядре каждой клетки, в развернутом виде должна иметь длину около трех метров. Если вымерять длину всей ДНК организма человека, то, стоить отметить, что если нити ДНК сложить по длине, то этой двойной нитью можно было бы соединить Землю и Солнце около 70 раз. Длина ДНК одной хромосомы составляет в среднем 5 см.



Почти в центре каждой хромосомы содержится ее центромера, небольшой участок, которая делит хромосому на две части, образуя при этом длинное плечо (q) и короткое плечо (р). Кроме того, для более детального и точного исследования хромосом используется метод окраски хромосом специальными красителями. Использование которых вызывает образование характерной полосатой структуры. Каждая хромосома имеет уникальную четкую полосатую структуру, а каждая полоска имеет номер, который помогает определить (локализировать) конкретную часть хромосомы (локус). Этот метод, при котором положение данного гена определяется размещением его на конкретной полосе хромосомы называется цитогенетическим картированием. Например, ген бета-гемоглобина (HBB) размещен на хромосоме 11p15.4. Это означает, что ген HBB расположен на коротком плече (р) хромосомы 11 и находится на 4 полосе 15 участка этой хромосомы.

Появление новых методов анализа ДНК, позволяет более детально изучить структуру хромосом. Метод цитогенетического картирования, можно назвать взглядом с «высоты птичьего полета» в отношении тех техник, которые доступны сейчас для генетического исследования. Так, основной целью проведения известного проекта «Геном человека» является выявление и определение последовательности более чем 30000 генов ДНК человека.

Кариограмма мужчины

Это изображение 23 пар человеческих хромосом. Они окрашены и размещены по мере уменьшения размера. Наличие в последней паре Y хромосомы, свидетельствует о том, что этот набор хромосом - мужской.

Хромосома 2

Количество генов - 2500 Количество оснований - более 240 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 2. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведён список некоторых заболеваний, ассоциированных сгенами хромосомы 2:

- боковой амиотрофический склероз;

- гемохроматоз;

- дефицит длинноцепочечной ацил коэнзим А дегидрогеназы;

- рак толстой кишки (MSH2, MSH6);

- синдром Ваанденбурга (PAX3);

- синдром Элерса-Данло;

- эссенциальный тремор (ETM2);

Хромосома 3

Количество генов - около 1900 Количество оснований - около 200 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 3. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведён список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 3: - алькаптонурия; - болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL); - дефицит 3-метилкротонил-CoA карбоксилазы; - дефицит биотинидазы; - пропионовая ацидурия; - рак легких (SCLC1); - рак толстой кишки (MLH1); - синдром Бругада; - эссенциальный тремор (ETM1);

Хромосома 4

Количество генов - около 1600 Количество оснований - около 190 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 4. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 4:

- ахондроплазия (FGFR3);

- болезнь Паркинсона (SNCA);

- болезнь Хантингтона (HD);

- гемофилия С;

- метилмалоновая ацидемия;

- нарколепсия (NRCLP);

- поликистозная болезнь почек;

- прогрессивная оссифицирующая фибродисплазия (FOP);

- синдром Элиса ван Клевельда (EVC);

Хромосома 5

Количество генов - около 1700 Количество оснований - около 180 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 5. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 5:

- 5-альфа-редуктаза (SRD5A1);

- астма;

- болезнь Сандхоффа;

- гомоцистинурия;

- дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы;

- диастрофическая дисплазия (DTD);

- синдром Кокейна (SKN1);

- синдром кошачьего крика;

- синдром Элерса-Данло;

- спинальная мышечная атрофия (SMN1);

Хромосома 6

Количество генов - около 1900 Количество оснований - около 170 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 6.

Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 6: - болезнь мочи кленового сиропа;

- врожденная дисплазия надпочечников, обусловленная дефицитом 21 гидроксилазы (CYP21A)

- гемохроматоз (HFE);

- диабеты (IDDM1);

- эпилепсия (EPM2A);

- метилмалоновая ацидемия;

- поликистозная болезнь почек;

- синдром Элерса-Данло;

- спиноцеребеллярная атаксия (SCA1);

Хромосома 7

Количество генов - около 1800 Количество оснований - около 150 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 7. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 7:

- аргининосукцинатная ацидурия;

- болезнь мочи кленового сиропа;

- гемохроматоз;

- диабет (GCK);

- муковисцидоз (CFTR);

- ожирения (OB);

- синдром Вильямса (ELN);

- синдром Пендреда (Pendrin);

- синдром Элерса-Данло;

- цитрулинемия;

Хромосома 8

Количество генов - более 1400 Количество оснований - более 100 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 8. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 8: - лимфома Буркита (MYC) - синдром Вернера (WRN);

Хромосома 10

Количество генов - более 1400 Количество оснований - более 130 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 10. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 10: - атрофия Gyrate (OAT); - болезнь Рефсума (PAHX);



Хромосома 11

Количество генов - около 2000 Количество оснований - более 130 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 11. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 11:

- атаксия талангиектазия (ATM);

- бета-талассемия;

- болезнь Беста (VMD2);

- болезнь Ниманна-Пика;

- дефицит бета-кетотиолазы;

- диабет (IDDM2);

- множественная эндокринная неоплазия (MEN1);

- онкоген HRAS (HRAS);

- семейная Средиземноморская лихорадка;

- серповидно-клеточная анемия;

- синдром длительного интервала (LQT);

Хромосома 12

Количество генов - более 1600 Количество оснований - более 130 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 12. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 12: - болезнь фон Виллебранда;

- метилмалоновая ацидемия;

- синдром Зелвегера (PXR1);

- тирозинемия;

- фенилкетонурия (PAH);



Хромосома 13

Количество генов - около 800. Количество оснований - более110 млн., из которых более 80% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 13. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведён список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 13:

- аутосомно-рецессивная нейросенсорная глухота (CX26);

- болезнь Вильсона (ATP7B)

- пропионовая ацидемия;

- рак молочной железы (BRCA2);

- ретинобластома (RB1);

- синдром Патау;



Хромосома 14

Количество генов - около 1200. Количество оснований - более 100 млн., из которых более 80% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 14. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 14:

- болезнь Альцгеймера (PS1 (AD3));

- болезнь Краббе;

- болезнь Ниманна-Пика;

- дефицит альфа-1-антитриптисина (SERPINA1);



Хромосома 15

Количество генов - около 1200. Количество оснований - около 100 млн., из которых более 80% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 15. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 15:

- болезнь Тея-Сакса (HEXA);

- изовалериановая ацидемия;

- синдром Блума;

- синдром Марфана (FBN1);

- синдром Прадера-Вилли (SNRPN);

- синдром Энгельмана (Ангельмана) (UBE3A);

- тирозинемия;



Хромосома 16

Количество генов - около 1300. Количество оснований - около 90 млн., из которых более 85% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 16. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 16:

- альфа-талассемия (HBA1, HBA2);

- болезнь Крона (Crohn's disease)

- поликистозная болезнь почек (PKD1);

- семейная средиземноморская лихорадка (FMF);

Хромосома 17

Количество генов - более 1600. Количество оснований - около 80 млн., из которых более 95% - определены.

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 17. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 17:

- белок антионкогена (p53);

- болезнь Канавана;

- галактоземия;

- дефицит длинноцепочечной ацил - коэнзим А дегидрогеназы;

- рак молочной железы (BRCA1);

- синдром Шарко-Мари-Тута (CMT1A);

- синдром Элерса-Данло;

Хромосома 18

Количество генов - более 1600. Количество оснований - более 70 млн., из которых более 95% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 18. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 18:

- болезнь Ниманна-Пика (NPCI);

- рак поджелудочной железы (DPC4);

- синдром Эдвардса;

Хромосома 19

Количество генов - более 1700. Количество оснований - более 60 млн., из которых более 85% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 19. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 19:

- атеросклероз (APOE);

- болезнь мочи кленового сиропа (BCKDHA);

- гемохроматоз;

- глутаровая ацидемия (тип I);

- миотоническая дистрофия (DMPK);

- синдром Гланцмана-Риникера (Jak3);

- синдром Марфана;



Хромосома 20

Количество генов - более 900. Количество оснований - более 60 млн., из которых более 90% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 20. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 20: - синдром Алажиля; - синдром Гланцмана-Риникера (ADA);

Хромосома 21

Количество генов - более 400. Количество оснований - более 40 млн., из которых более 70% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 21. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 21:

- аутоиммунный полигландулярный синдром (APS1);

- боковой амиотрофический склероз (SOD1);

- гомоцистинурия;

- дефицит синтетазы голокарбоксилазы;

Хромосома 22

Количество генов - более 800. Количество оснований - более 40 млн., из которых более 70% - определены

На сегодня известно много генетических заболеваний, связанных с хромосомой 22. Расположение основных генов, нарушения деятельности которых вызывает заболевания, изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 22: - боковой амиотрофический склероз; - мальабсорбция глюкозы и галактазы (SGLT1); - нейрофиброматоз (NF2); - синдром Ди-Джорджи (DG3); - хроническая миелоидная лейкемия (BCR);



Х-хромосома

Количество генов - более 1400. Количество оснований - более 150 млн., из которых более 95% - определены

У женщин две Х-хромосомы, у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Одна Х-хромосома наследуется от матери, а вторая (только у женщин) от бабушки по отцовской линии.

На сегодня известно достаточно много генетических заболеваний, связанных с Х-хромосомой.

Расположение основных генов, нарушение деятельности которых вызывает заболевания изображено на рисунке.

Ниже приведен список некоторых заболеваний, ассоциированных с генами Х-хромосомы:

- альменолейкодистрофия (ALD);

- гемофилия А (HEMA);

- гипер lgM синдром (TNFSF5);

- мышечная дистрофия Дюшенна (DMD);

- пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PIGA);

- синдром Альпорта (COL4A5);

- синдром Леша-Наяна (HPRT1);

- синдром Мартина-Белла (FMR1);

- синдром Менкеса (ATP7A);

- синдром Рета (MECP2);

- Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (IL2RG)

Y-хромосома

Количество генов - более 200 Количество оснований - более 50 млн., из которых более 50% - определены Y-хромосома содержит ген SRY, который определяет мужской пол и отвечает за регулирование деятельности яичек. У женщин две Х-хромосомы, у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Если говорить о заболеваниях, связанных с Y-хромосомой, стоит отметить, что:

- бывают случаи, когда клетки мужского организма содержат две Х-хромосомы и одну Y-хромосому (синдром Клайнфельтера) или две Y-хромосомы и одну X -хромосому (ХYY синдром);

- в некоторых случаях наблюдается повреждение гена SRY с формированием женского организма XY; - очень редко, однако встречаются случаи, когда в клетках лиц мужского пола содержится более чем одна дополнительная копия Y хромосомы (XYYYY); Размещено на Allbest.ru

...