Воспаление как первая линия иммунной защиты

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

1. Понятие и определение иммунитета

Иммунитет (лат. immunitas -- освобождение, избавление от чего-либо) -- нечувствительность, сопротивляемость организма к инфекциям и инвазиям чужеродных организмов (в том числе -- болезнетворных микроорганизмов), а также воздействию чужеродных веществ, обладающих антигенными свойствами. Иммунные реакции возникают и на собственные клетки организма, измененные в антигенном отношении.

Обеспечивает гомеостаз организма на клеточном и молекулярном уровне организации. Реализуется иммунной системой.

Биологический смысл иммунитета -- обеспечение генетической целостности организма на протяжении его индивидуальной жизни. Развитие иммунной системы обусловило возможность существования сложно организованных многоклеточных организмов.

Классификации

Иммунитет классифицируют на врождённый и адаптивный.

Врождённый (неспецифический) иммунитет обусловлен способностью идентифицировать и обезвреживать разнообразные патогены по наиболее консервативным, общим для них признакам, дальности эволюционного родства, до первой встречи с ними. В 2011г была вручена Нобелевская премия в области медицины и физиологии за изучение новых механизмов работы врожденного иммунитета (Ральф Стайнман, Жюль Хоффман и Брюс Бётлер).

Осуществляется большей частью клетками миелоидного ряда, не имеет строгой специфичности к антигенам, не имеет клонального ответа, не обладает памятью о первичном контакте с чужеродным агентом.

Адаптивный (устар. приобретенный, специфический ) иммунитет имеет способность распознавать и реагировать на индивидуальные антигены, характеризуется клональным ответом, в реакцию вовлекаются лимфоидные клетки, имеется иммунологическая память, возможна аутоагрессия.

Классифицируют на активный и пассивный.

· Приобретенный активный иммунитет возникает после перенесенного заболевания или после введения вакцины.

· Приобретенный пассивный иммунитет развивается при введении в организм готовых антител в виде сыворотки или передаче их новорожденному с молозивомматери или внутриутробным способом.

Другая классификация разделяет иммунитет на естественный и искусственный.

· Естественный иммунитет включает врожденный иммунитет и приобретенный активный (после перенесенного заболевания). А также пассивный при передаче антител ребёнку от матери.

· Искусственный иммунитет включает приобретенный активный после прививки (введение вакцины) и приобретенный пассивный (введение сыворотки).

2. Острое воспаление

иммунитет воспалительный гистамин хемотаксис

Воспаление.

Воспаление является защитной реакцией организма. Наиболее часто причиной его развития является инфекция. В результате развития воспаления происходит активация адаптационно-компенсаторных и защитных сил организма, которые и элиминируют патоген из организма. В ряде случаев воспаление может быть вызвано неинфекционными агентами. Его защитный потенциал и мощные механизмы могут быть направлены против организма, служить причиной развития различного рода патологических процессов в тканях и органах.

Воспаление является иммунозависимым процессом, поскольку основными элементами реакции выступают клетки и макромолекулы с иммунокомпетентными свойствами. В настоящей главе воспаление будет рассмотрено как защитная реакция организма, развивающаяся на микробную инфекцию. Хотя закономерности развития воспалительной реакции и механизмы, участвующие в ее реализации, однотипны при индукции ее инфекционными и неинфекционными агентами.

Острое воспаление является физиологической реакцией организма, направленной на элиминацию вторгшихся микробных агентов, очищение ткани от разрушенных собственных клеток и макромолекул и восстановление структурно-функциональной полноценности органа. Характер и сила воспалительной реакции определяется природой патогена, величиной и характером тканевого повреждения, степенью и формой участия иммунной системы в этом процессе. Грамположительные бактерии обычно вызывают острый воспалительный процесс без необратимых повреждений ткани, микробактерии туберкулеза и грибы индуцируют гранулематозный воспалительный процесс, глистные инвазии и аллергены - воспалительный процесс с эозинофильной инфильтрацией ткани. Воспаление может заканчиваться полным сохранением структуры и функции органа и ткани, приводить к формированию рубца и нарушению функции органа, вызывать образование абсцесса и переходить в хроническое течение. Острая местная воспалительная реакция обычно быстро развивается и длится непродолжительно. Как правило, она не приводит к каким-либо необратимым процессам в тканях. Часто к локальному воспалению присоединяется системная реакция воспаления.

Основными компонентами острого воспаления являются тучные клетки, тканевые макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты и продуцируемые ими медиаторы, а также компоненты плазмы крови. Установлено, что вслед за проникновением патогена в организм, которое, как правило, сопровождается повреждением ткани, происходит активация тучных клеток, базофилов, тромбоцитов и высвобождение из них вазоактивных веществ (гистамина, серотонина и других), вызывающих расширение сосудов и повышающих их проницаемость для плазмы крови. Клинически эта стадия проявляется покраснением места воспаления. В свою очередь, повышенная проницаемость сосудов приводит к проникновению в ткани жидкости и компонентов сыворотки, что проявляется развитием отека, припухлости. В этот период также активируется кининовая, свертывающая и фибринолитическая системы.

На начальных этапах воспаления основным клеточным элементом реакции выступают нейтрофилы. Под влиянием хемокинов (ИЛ-8 и др.) они мигрируют из крови в зону воспаления, где через 6 часов с момента развития реакции их концентрация достигает своего пика. Они являются основным типом клеток, инфильтрирующих ткань. Нейтрофилы активно фагоцитируют микробы, проникшие в организм, а также выступают в качестве важного источника медиаторов в зоне воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОб, ИЛ-8. Под влиянием микробов происходит также активация тканевых макрофагов, что проявляется в активном фагоцитозе микробов и дополнительной продукции провоспалительных цитокинов. Местное действие цитокинов приводит к увеличению сосудистой проницаемости и повышению экспрессии не клетках эндотелия сосудов молекул адгезии, что, в свою очередь, способствует аггрегации в этом месте иммунокомпетентных клеток и миграции их в зону воспаления. Это приводит к дальнейшей концентрации в воспаленной ткани гуморальных антимикробных факторов и клеток с фагоцитирующими свойствами, а также к привлечению лимфоцитов. Следует заметить, что при слабой вирулентности микробов и малом их поступлении в организм локальное воспаление может быстро закончиться (за 5-7 дней) без вовлечения в воспалительный процесс иммунной системы.

При высокой вирулентности патогенов и их значительном поступлении в организм происходит перерастание локального воспаления в системный воспалительный ответ. Этот процесс характеризуется активацией продукции белков острой фазы воспаления, повышением в периферической крови количества лейкоцитов, повышением синтеза АКТГ и гидрокортизона, дальнейшей концентрацией в месте воспаления клеток и гуморальных факторов с антимикробными свойствами.

Мобилизация иммунокомпетентных клеток и концентрация их в месте воспаления является важнейшим процессом в развитии системной воспалительной реакции. При остром воспалении содержание нейтрофилов в периферической крови повышается в 7-10 раз. Повышение их уровня связано с выходом в циркуляцию пристеночного внутрисосудистого пула нейтрофилов и мобилизацией их запасов в костном мозге. Пристеночный пул нейтрофилов представляет собой популяцию клеток, которая, прикрепившись к стенке сосуда, временно не участвует в циркуляции с током крови. Среди общего пула нейтрофилов 55% находятся в краевом состоянии и 45% в циркуляции. Пристеночный пул нейтрофилов способен быстро мобилизоваться и обеспечивать немедленное повышение количества нейтрофилов в крови. Костномозговой пул нейтрофилов содержит зрелые клетки и клетки, находящиеся на последних стадиях развития. Этот пул в 20 раз превышает популяцию нейтрофилов, находящуюся в циркуляции. Под влиянием антигенных стимулов, эндотоксинов, медиаторов воспаления нейтрофилы из костного мозга перемещаются в периферическую кровь. При микроскопическом исследовании крови легко обнаружить костномозговые нейтрофилы, которые представлены палочкоядерными клетками. В норме они составляют 20% общего числа нейтрофилов, при остром воспалении их доля увеличивается до 70%. Основной задачей нейтрофилов является элиминация из очага воспаления патогена.

Под влиянием цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФб, ИЛ-8, ФНОб), продуцируемых активированными нейтрофилами, а также моноцитами/макрофагами, их фагоцитарная, метаболическая и бактерицидная активности повышаются в несколько раз. Нейтрофилы, являясь продуцентами ряда цитокинов, выступают также как активный регулятор воспалительного процесса.

Под влиянием хемотаксических факторов в зоне воспаления также повышается содержание моноцитов/макрофагов и лимфоцитов. Моноциты и макрофаги принимают самое активное участие в воспалительной реакции организма. Если в первые часы острого воспаления их содержание в зоне воспаления составляет менее 5% всех инфильтрирующих ткань клеток, то уже через 24-48 часов они становятся доминирующими клетками инфильтрата. Все макрофаги воспалительного очага происходят из моноцитов крови. Циркулирующий пул моноцитов человека составляет 18 Ч 107/л крови, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, - в 3,5 раза больше. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз больше внутрисосудистого. Превращение моноцита в макрофаг обычно длится от нескольких часов до 1-2 дней. Созревание макрофагов сопровождается увеличением синтеза белка, повышением количества лизосом, появлением зернистости в цитоплазме, увеличением размеров клетки. Период жизни зрелых макрофагов составляет несколько месяцев.

Микробицидные свойства макрофагов обеспечиваются, главным образом, благодаря гидролитическим ферментам, катионным белкам, их способности продуцировать активные формы кислорода.

Концентрация макрофагов в зоне воспаления обеспечивает активное удаление микробов и их продуктов из зоны воспаления, элементов разрушенных тканей (внеклеточного матрикса и клеток). Макрофаги также являются продуцентами хемокинов и факторов, стимулирующих репарационные процессы в поврежденных тканях. Макрофаги, захватывая и перерабатывая антиген, а также представляя его в иммуногенной форме Т-лимфоцитам, выступают в качестве основных инициаторов иммунных реакций. Без участия макрофагов выработка антимикробных антител весьма затруднительна. Важным элементом воспалительной реакции являются лимфоциты. Лимфоциты постоянно циркулируют в периферической крови. В норме небольшой их процент инфильтрируют слизистые оболочки и кожу. Циркуляция лимфоцитов в крови и миграция в ткани и обратно в кровь и лимфу позволяет иммунной системе контролировать и поддерживать антигенный гомеостаз организма. Отдельный лимфоцит в течение суток способен пройти этот сложный и длинный путь 1-2 раза.

При воспалении инфильтрация ткани лимфоцитами повышается в несколько раз. Наивные лимфоциты не способны развивать эффекторные иммунные реакции, продуцировать специфические антитела и оказывать цитотоксическое действие. Иммунные механизмы включаются в защиту организма от патогенов, когда неспецифические гуморальные и клеточные факторы оказались неспособными элиминировать патоген. При таком развитии событий иммунные реакции являются неотъемлемой частью воспалительного процесса. Активация наивных лимфоцитов антигеном происходит, как правило, в регионарных лимфатических узлах либо в лимфоидной ткани слизистых покровов (пейеровых бляшках кишечника, лимфоидных узелках бронхов, мочевого пузыря и других подобных образованиях). В лимфоидной ткани макрофаги, дендритные клетки, захватившие антиген, презентуют его в иммуногенной форме Т-лимфоцитам хелперам. Активированные Т-лимфоциты хелперы вступают в контактное взаимодействие с активированными антигеном В-клеток. В результате этого взаимодействия В-лимфоциты получают необходимые активационные сигналы, запускающие их в пролиферацию и дифференцировку, в результате которых формируется антигенспецифичный пул плазматических клеток, который и выступает в качестве продуцента антител.

Развитие гуморального иммунного ответа приводит к образованию антител, а результатом клеточного иммунного ответа является образование Т-киллеров. Клеточная форма является основной в защите организма от вирусных инфекций, антительная - в защите от внеклеточных микробов.

Продуцируемые в лимфоидной ткани антитела поступают в ток крови, с которым и направляются к месту концентрации патогена (воспаления). Антитела нейтрализуют токсины, продуцируемые микробами, агглютинируют микробные клетки, что делает их более доступными для фагоцитоза, и выступают в качестве опсонинов, связываясь с микробом с помощью (Fab)2-фрагмента, а через Fс-фрагмент присоединяясь к макрофагам и полиморфноядерным лейкоцитам. Мигрирующие в зону воспаления активированные Т-лимфоциты являются источником целой гаммы регуляторных цитокинов, которые способны как направлять хемотаксис наивных иммунокомпетентных клеток в зону воспаления, стимулировать фагоцитоз и метаболизм клеток с фагоцитарными свойствами, так и подавлять гиперактивность отдельных клеток, формируя воспалительный ответ, адекватный повреждающему фактору и микробной инвазии. Т-киллеры в случае вирусной инфекции элиминируют вирусы и вирус-инфицированные клетки.

Включение в воспалительный процесс иммунных механизмов борьбы с инфекцией, как правило, приводит к элиминации патогена и окончании воспаления как защитной физиологической реакции организма.

3. Клетки участвующие в иммунном ответе

Тучные клетки являются обязательным компонентом соединительной ткани и слизистых оболочек. Первые получили название соединительнотканных тучных клеток (ТК-1), а вторые - тучных клеток слизистых покровов (ТК-2). ТК-1 содержатся практически во всех органах и системах организма (коже, легких, кишечнике, почке, сосудах и др.). ТК-1 и ТК-2 являются основным источником гистамина, гепарина и других вазоактивных веществ в организме. Вещества, продуцируемые тучными клетками и вызываемые ими эффекты суммированы в таблице 4-4. Дегрануляция тучных клеток и выброс из них гистамина и других биологически активных веществ могут быть вызваны различными факторами, в том числе, физическим повреждением ткани, микробными токсинами или их фрагментами, медиаторами воспаления, аггрегированным IgЕ.

Тучные клетки не наделены фагоцитарной способностью. Их роль в воспалении, главным образом, сводится к концентрации в зоне воспаления макромолекул и клеток с антимикробными свойствами. Это свойство тучных клеток реализуется через продукцию ими хемотаксинов и медиаторов воспаления.

Тучные клетки содержат вещества, способные регулировать микроциркуляцию в любой ткани и органе, проницаемость сосудов, величину экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии. Секретируемые ими вещества влияют на миграцию гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов, способны изменять метаболизм иммунокомпетентных клеток и тканей, изменять тонус гладких мышц сосудов, бронхов. Массивное освобождение продуктов из тучных клеток способно привести к анафилактическому шоку.

Наиболее важным медиатором, выделяемым тучными клетками при воспалительной реакции, является гистамин. Он образуется в клетках из гистидина при участии цитоплазматической гистидиндекарбоксилазы. Содержание гистамина в тучных клетках составляет порядка 1-5 мкг/млн клеток. В норме небольшое количество гистамина находится в сывороотке крови (менее 500 пг/мл). Гистамин является основным медиатором начальной фазы острого воспаления. Дегрануляция тучных клеток и повышение содержания биологически активных веществ в зоне воспаления происходит в течение нескольких минут после повреждения ткани и проникновения патогена. Гистамин и другие продукты, выбрасываемые тучными клетками, инициируют все основные клинические проявления воспаления: tumor, color, dolor, rubor. Биологические эффекты гистамина реализуются через взаимодействие с Н1- и Н2- рецепторами, экспрессированными на многих клетках (эндотелиальных, эпителиальных, мышечных клетках, лейкоцитах и др.). Взаимодействие гистамина с Н1-рецепторами вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, спазм сосудов легких, повышение проницаемости эндотелия венул, увеличение внутриклеточного содержания цГМФ, образование ПГЕ2 и лейкотриенов, стимулирует продукцию слизи, усиливает хемокинез эозинофилов и нейтрофилов. Взаимодействие гистамина с Н2-рецепторами приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ, подавлению бронходилатации, угнетает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. От соотношения Н1- и Н2-рецепторов в тканях зависит биологический эффект, вызываемый гистамином.

Таким образом, гистамин способен выступать как в качестве провоспалительного фактора, индуцируя воспалительный процесс, так и в качестве противовоспалительного медиатора.

Эозинофилы крови составляют небольшой процент их общего числа в организме человека. Полагают, что на каждый эозинофил крови приходится до 200 эозинофилов костного мозга и около 500 эозинофилов слизистых покровов. Цитоплазма клеток содержит большое количество гранул, имеющих в своем составе разнообразные ферменты и биологически активные вещества. 55% содержимого гранул составляет основной белок (ОБ). ОБ индуцирует высвобождение из базофилов и тучных клеток гистамина, оказывает нейтрализующее действие на гепарин, токсическое воздействие на неопластические клетки. Пероксидаза эозинофилов стимулирует дегрануляцию тучных клеток, проявляет высокую активность в киллинге поглощенных микробов.

Гранулы эозинофилов содержат также кислую и щелочную фосфатазу, коллагеназу, ацетилхолинэстеразу, катепсин, фосфолипазу, эйкозаноиды и другие активные вещества. Поверхностная мембрана эозинофила богата ферментом лизофосфолипазой. Эозинофилы являются обязательным клеточным компонентом аллергических воспалительных процессов, играют ключевую роль в противопаразитарном иммунном ответе. Основной белок, продуцируемый эозинофилами, способен повреждать поверхностную мембрану паразита, нарушать его физиологические функции и ограничивать подвижность.

Нейтрофилы в периферической крови человека составляют около 70% лейкоцитов. Они обеспечивают первую линию защиты от инфекционных агентов. Обладают выраженной фагоцитарной активностью, благодаря наличию в их гранулах микробицидных факторов, способны эффективно разрушать различные микробы. Они являются продуцентами активных форм кислорода, оксида азота, содержат большой набор гидролитических ферментов. Способность нейтрофилов продуцировать ряд важных цитокинов (ИЛ-1, ФНОб, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ) позволяет поставить их в ряд клеток, участвующих в регуляции многих физиологических процессов в организме, в том числе воспалительной реакции и иммунного ответа. Через продукцию Г-КСФ, ГМ-КСФ они способны активно влиять на гемопоэз. Местом продукции нейтрофилов является костный мозг. Ежедневный выход клеток из костного мозга составляет 60-400 Ч 107, под влиянием воспалительных факторов их выход может увеличиваться в 10-20 раз. В сосудистом русле содержится в среднем 5 Ч 1011 нейтрофилов, которые составляют два почти равных пула: циркулирующих и пристеночных клеток.

При подсчете лейкоцитарной формулы учитывается только циркулирующий пул. Средний полупериод жизни нейтрофила составляет 6-7 дней, а после миграции в ткани - не более 2 дней. Их миграционные и функциональные свойства находятся под постоянным контролем цитокиновой регуляторной сети.

Термин «фактор, активирующий тромбоциты» (ФАТ) был предложен в начале 70-х годов 20 столетия для обозначения вещества, активирующего тромбоциты, которое выделяется из базофилов во время их дегрануляции в процессе IgЕ-индуцированной анафилаксии. Позже это вещество было выделено в чистом виде и охарактеризовано. Как и эйкозаноиды, ФАТ является продуктом фосфолипидов клеточных мембран многих клеток.

При развитии воспаления повышенный синтез ФАТ происходит в нейтрофилах, базофилах, эозинофилах, тучных клетках, моноцитах, тромбоцитах, эндотелиальных клетках. Полагают, что ФАТ является не только медиатором острого воспаления, но и важным регулятором многих физиологических процессов в различных клетках. ФАТ вызывает следующие биологические эффекты: активирует нейтрофилы и тромбоциты, вызывает агрегацию тромбоцитов и стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, их миграцию в ткани, индуцирует экзоцитоз лизосомных энзимов, продукцию эйкозаноидов. ФАТ также увеличивает проницаемость сосудов, способствует формированию отека ткани, является вазо- и бронхоконстриктором. Таким образом, ФАТ обуславливает все основные признаки воспаления. Внутривенное введение ФАТ у экспериментальных животных вызывает синдром острой анафилаксии. У животных развивается дыхательная недостаточность из-за отека легких, уменьшается сердечный выброс крови, развивается гипотензия. ФАТ способен изменять функциональную активность лимфоцитов. Показано, что ин витро он подавляет митоген-индуцированную пролиферацию Т-клеток. В свою очередь установлено, что антигенные стимулы, повышающие концентрацию внутриклеточного Сa2+ в лимфоцитах, усиливают продукцию в них ФАТ.

Моноциты образуются в костном мозге из стволовой гемопоэтической клетки. После созревания они мигрируют из мозга в кровь, где находятся в циркуляции 2-3 суток. Из крови они поступают в ткани, в которых они трансформируются в тканевые макрофаги. Моноциты и тканевые макрофаги обладают выраженными фагоцитарными свойствами, способны поглощать и обезвреживать различные микроорганизмы и макромолекулы, переваривать клеточный детрит. Являются обязательным элементом индукции гуморального и клеточного иммунного ответа, важным регулятором гемопоэза и иммуногенеза, способны выступать в качестве эффекторов иммунных реакций, оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки и индуцировать отторжение трансплантата. Они являются важными продуцентами целой гаммы регуляторных цитокинов, в том числе провоспалительных и противовоспалительных. Наиболее мощным и специфическим индуктором активности макрофагов является ИНФ-г. Циркулирующий пул моноцитов представлен 18?107клеток/л крови. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз больше. Полупериод жизни зрелого макрофага составляет около 100 д

Лимфоциты продуцируются в костном мозге, тимусе и периферических лимфоидных органах (селезенке, лимфатических узлах) и лимфоидной ткани. В костном мозге и тимусе находятся незрелые Т- и В-лимфоциты, на периферии - наивные и антигенактивированные Т- и В-клетки. Лимфоциты не обладают фагоцитарной способностью. Они являются обязательным клеточным компонентом как острого, так и хронического воспаления. Через продукцию иммунорегуляторных пептидов они способны усиливать и подавлять воспалительный процесс, переводить его в хроническое течение, влиять на функции основных клеток воспаления, формировать реакции гиперчувствительности. Иммунная система через продукцию специфических антител и Т-киллеров способна эффективно элиминировать патоген из организма и таким образом способствовать окончанию воспаления.

Активными участниками воспалительного процесса выступают тромбоциты. Клетки содержатся только в кровеносных сосудах, в тканях не выявляются. В крови содержание тромбоцитов составляет 300-400 тыс/мм3. Тромбоциты в высоких концентрациях содержат гранулы с биологически активными веществами.

Выброс биологических активных веществ из тромбоцитов могут инициировать физические факторы, микробы и их токсины, процесс агрегации тромбоцитов, вызванный различными причинами. Под влиянием тромбоцитарных факторов повышается проницаемость сосудов, стимулируется приток нейтрофилов, базофилов к месту воспаления. Активируется их фагоцитарная и метаболическая активность. Ряд продуктов тромбоцитов (катионные белки, в-лизины) оказывают антибактериальное действие. Кроме того, агрегация тромбоцитов индуцирует формирование фибрина и тромбоцитарной пробки в сосудах, что способствует ограничению воспалительного процесса и распространению инфекции. На конечной стадии воспаления продукты, выделяемые тромбоцитами, стимулируют репаративные процессы в тканях. Стимулируют пролиферацию сосудов, рост фибробластов и гладких мышц сосудов, образование коллагена фибробластами и неклеточного матрикса.

4. Механизмы участвующие в иммунном ответе

Активным участником воспалительной реакции являются эндотелиальные клетки сосудов. Они играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса и тканевой перфузии, обусловленной действием сосудорасширяющих (например, ПГI2, аденозина, NO) и сосудосуживающих (например, эндотелина) веществ. Нарушение функции эндотелиальных клеток или их деструкция приводят к агрегации тромбоцитов, лейкоцитов и формированию внутрисосудистых тромбов. Эндотелиальные клетки являются продуцентами ряда биологически активных веществ и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6). Под влиянием микробных факторов и медиаторов воспаления функции эндотелиальных клеток нарушаются. В нормальных условиях эндотелий сосудов регулирует и контролирует движение макромолекул и лейкоцитов в ткани, где лейкоциты осуществляют контроль за антигенным гомеостазом организма. Этот процесс обеспечивается гликопротеиновыми молекулами, получившими название молекул клеточной адгезии (САМ), которые экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток. На эндотелиальных клетках экспрессированы Р- и Е-селектины, муциноподобные адрессины - CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов - ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1.

При развитии воспаления происходит повышенная экспресия адгезивных молекул на эндотелиоцитах, они обеспечивают аккумуляцию лейкоцитов в микроциркуляторном русле зоны воспаления и их экстравазацию в ткань. Воздействие на эндотелиальные клетки микробных токсинов, провоспалительных цитокинов, тромбина, гистамина, оксидантов, компонентов комплемента С5b-С9 приводит к повышенной экспрессии Р-селектинов. Экспрессия этих гликопротеиновых молекул на клетках является самым ранним событием воспалительного процесса. Это, вероятно, связано с тем, что синтеза этих макромолекул de novo не требуется, так как они всегда имеются в клетке в готовом виде. Экспрессия Е-селектинов на эндотелиоцитах несколько запаздывает по сравнению с Р-селектинами. Их экспрессия требует синтеза этих молекул de novo. Под влиянием различных факторов воспаления на эндотелиоцитах повышается экспрессия VСАМ-1 (например, под воздействием Н2О2), ICAM-1 (например, под воздействием лизофосфатидилхолина). На активированных лейкоцитах также, в свою очередь, повышается экспрессия молекул, отвечающих за межклеточные взаимодействия (LFA-1, MAC-1 (CD116/CD118), VLA-4, LFA, L-селектина). Повышенная экспресия молекул межклеточных взаимодействий на эндотелиальных клетках сосудов и лейкоцитах обеспечивает эффективное и более плотное «сцепление» клеток, что, в свою очередь, способствует концентрированию нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов в области «воспаленных» сосудов и концентрации патогена. Отсюда клетки под влиянием хематаксических факторов мигрируют в воспаленную ткань. Процесс эксвазации лейкоцитов является активным событием. Первичное взаимодействие активированных лейкоцитов (нейтрофилов, лимфоцитов) с эндотелиальными клетками сосудов осуществляется благодаря взаимодействию L-селектинов лейкоцитов и Р- и Е-селектинов эндотелиоцитов с соответствующими контрлигандами. L-селектины лейкоцитов взаимодействуют с GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1- адрессиновыми молекулами эндотелия, а Р- и Е-селектины-с сивалилом Левиса лейкоцитов. Это взаимодействие обеспечивает «роллинг» (прокатывание) лейкоцитов по стенке сосуда. Взаимодействие интегринов лейкоцитов LFA-1, VLA-4, VLA-5, Mac-1 (CD11b/CD18) с молекулами ICAM-1,2,3, VCAM-1, MadCAM-1 эндотелиоцитов обеспечивает плотный контакт между клетками и закрепление лейкоцитов на стенке сосуда. Воздействие дополнительных активационных сигналов на лейкоциты, которыми могут являться и хемокины, инициирует миграции клеток сквозь сосудистую стенку в ткань. Эндотелиальные клетки, стимулированные бактериальными эндотоксинами и провоспалительными цитокинами также секретируют низкомолекулярные пептиды с хемотаксическими свойствами.

Адгезия и эксвазация лейкоцитов находятся под контролем множества факторов, в том числе и цитокинов. ИЛ-1, ФНО-б, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-г стимулируют эти процессы, а ТФРв и ГМ-КСФ - подавляют.

Хемотаксис является тем процессом, благодаря которому лейкоциты покидают сосудистое русло и мигрируют в поврежденную ткань. Ведущую роль в хемотаксисе играют хемотаксические вещества (хемоатрактанты). Хемотаксические факторы могут быть плазменного и клеточного происхождения, представлять собой продукты активации комплемента, метаболиты обмена арахидоновой кислоты и низкомолеклярные пептиды, происходящие из бактерий или клеток организма. Например, в качестве хемоатрактантов могут выступать N-формилпептиды бактерий, С3а и С5а, лейкотриены, ИЛ-8, ФАТ. Лейкоциты на своей поверхности содержат хемотаксические рецепторы. Реагируя на хемоатрактанты, лейкоциты образуют выпячивания, которые ориентируются в направлении стимула. В результате поляризации мембраны хеморецепторы перемещаются на переднюю поверхность. Такое перераспределение рецепторов способствует восприятию лейкоцитами градиента концентрации хемоатрактанта.

Движение лейкоцитов вдоль градиента повышающихся концентраций хемоатрактанта обеспечивается фиксацией части плазматической мембраны клетки с бесклеточным матриксом, что происходит в силу связывания специфических рецепторов с компонентами матрикса и хемоатрактанта. Хемотаксис инициируется низкими концентрациями хемоатрактантов, при высоких их концентрациях, наблюдаемых в месте повреждения ткани, происходит дегрануляция лейкоцитов, сопровождающаяся активацией метаболических процессов, респираторным взрывом, повышением обмена фосфолипидов и освобождением метаболитов арахидоновой кислоты, ФАТ и активных форм кислорода. Градация форм ответов лейкоцитов в зависимости от концентрации хемоатрактанта предотвращает повреждение нормальных, невоспаленных тканей и позволяет сконцентрировать активность клеток в местах, где это необходимо в наибольшей степени.

Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым в 1883-- 84 гг. Оно представляет собой захват чужеродных частиц определенными клетками организма с последующим их ферментативным разрушением. У человека способностью к фагоцитозу обладают дифференцированные клетки мононуклеарно-фагоцитарной системы (МФС, старое название -- ретикуло-гистоцитарная система, РГС) и гранулоциты. Способность клеток к фагоцитозу у разных биологических видов существенно различается. Так, например, для полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) крупного рогатого скота характерна очень высокая активность фагоцитоза, для ПМЯЛ человека и лошади -- средняя, а ПМЯЛ барана, морской свинки и кролика вообще лишены ее.

Процесс фагоцитоза можно разделить на 5 стадий.

1. Миграция фагоцитов к очагу инфекции (пассивная по кровотоку и активная за счет хемотаксиса).

2. Адгезия фагоцита с чужеродной частицей.

3. Поглощение чужеродной частицы в виде фагосомы.

4. Слияние фагосомы с лизосомами с образованием переваривающей вакуоли (фаголизосома).

5. Переваривание захваченного материала.

Предпосылкой фагоцитоза бактериальных клеток является их способность к адгезии. Подлежащий фагоцитозу материал вначале адсорбируется на поверхности фагоцита. В месте контакта с бактерией мембраны фагоцита формируют углубление, затем начинает образовываться псевдоподия, которая в конце концов полностью охватывает микроорганизм. Охватывающая микроорганизм часть мембраны отпочковывается в виде отдельной вакуоли (фагосома). Довольно часто можно наблюдать объединение нескольких фагосом в одну. Амебоидное движение фагоцита и захват им частиц объясняется частично электростатическими эффектами, частично структурными изменениями внутриклеточных коллоидов. Захваченные частицы, как правило, внутри фагосомы полностью разрушаются. Крайне редко наблюдается выталкивание микроба за пределы мембраны или его персистенция внутри вакуоли. Уже через несколько минут после захвата частицы лизосомы выбрасывают свое содержимое внутрь фагосомы, которая превращается таким образом в фаголизосому. Внутри ПМЯЛ наблюдаются 2 типа гранул, специфические и азурофильные. Азурофильные гранулы образуются на стадии програнулоцита; они берут начало от вогнутой поверхности пластинчатого комплекса. Они больше и плотней специфических гранул, в них содержится 90% активности миелопероксидазы и, кроме того, кислая фосфатаза, арилсульфатаза, в-глюкуронидаза, эстераза и 5'-нуклеотидаза. Специфические гранулы, как правило, не содержат миелопероксидазы, но в них находится почти весь лактоферрин и около 50% лизоцима клетки. Они образуются на выпуклой поверхности пластинчатого комплекса на стадии миелоцита. Иногда они сливаются с фагосомами раньше, чем азурофильные гранулы. Защитные механизмы фагоцита в настоящее время являются объектом многочисленных исследований, предварительные данные представлены в виде схемы.

Фагоцитоз является неотъемлемой частью любого воспалительного процесса, вызванного патогеном. Реакция направлена на элиминацию возбудителя воспаления. Фагоцитоз представляет собой активный процесс, присущий клеткам миелоидного ряда: полиморфноядерным лейкоцитам, моноцитам, макрофагам.

В фагоцитозе различают стадию адгезии частиц или молекул на фагоците, стадию поглощения, в результате которой поглощенные частицы заключаются в фагосому и в дальнейшем сливаются с лизосомами, образуя фаголизосому, стадию переваривания, на которой поглощенные частицы под влиянием лизосомных ферментов и активных форм кислорода подвергаются дезинтеграции. Процесс фагоцитоза практически одинаков у всех миелоидных клеток. Основные различия состоят в используемых лизосомных ферментах, в разрушении и переваривании патогенов. Благодаря фагоцитозу, патогены надежно изолируются внутри клетки, а микробицидные факторы, действующие на них, не оказывают повреждающего действия на окружающие ткани. Распознавание патогенов фагоцитами осуществляется как неспецифическими, так и специфическими механизмами. Неспецифическое распознавание происходит через лектинотропные рецепторы и C3b- компонент комплемента, специфическое - через антитела. Опсонизация микробов значительно ускоряет и облегчает процесс распознавания и поглощения патогена фагоцитами. Нейтрофилы, участвующие в фагоцитозе, живут недолго (часы, дни, часто погибают в процессе фагоцитоза); моноциты и макрофаги, напротив, способны осуществлять фагоцитоз неоднократно. Макрофаги используют этот процесс для резорбции клеточного детрита как в воспаленной, так и в невоспаленной ткани. Посредством фагоцитоза макрофаги изолируют некоторые микроорганизмы, устойчивые к лизису, такие, как M.tuberculosis, и таким образом предотвращают диссеминацию этих бактерий. Секвестрация специфических патогенов и корпускулярного материала внутри макрофагов лежит в основе образования гранулемы. Следует заметить, что некоторые этапы фагоцитоза могут активно подавляться микробами или быть дефектными в результате генетических нарушений, что в обоих случаях приводит к неспособности эффективно удалять микроорганизмы и вследствие этого - к развитию хронического воспаления.

5. Факторы плазмы участвующие в иммунном ответе

Плазма является обильным источником факторов, участвующих в воспалительной реакции. К таковым относятся комплемент, калликреин-кининовая, свертывающая и фибринолитическая системы, иммуноглобулины.

Активация комплемента является одной из первых реакций на вторжение патогена в организм. Бактерии, грибы, вирусы и их продукты способны прямо активировать систему комплемента через воздействие на ее компонент С3 по альтернативному пути. Образующиеся в результате активации комплемента продукты С3а и С5а (анафилатоксины) при воздействии на тучные клетки и базофилы индуцируют высвобождение такого важного медиатора воспаления как гистамин и других вазоактивных веществ, которые увеличивают проницаемость сосудов, а также служат хемотаксическими факторами для нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, базофилов крови. Формируемый мембраноатакующий комплекс (МАК) обладает выраженными бактериолитическими свойствами, обеспечивает эффективный лизис бактерий. МАК также способен агрегировать тромбоциты, их активировать, агрегировать лейкоциты, тем самым стимулируя воспалительный ответ. Фрагменты комплемента (С3b) способны выступать в качестве опсонинов и тем самым обеспечивать эффективный фагоцитоз микробных клеток и их переваривание. На нейтрофилах, моноцитах, макрофагах имеются рецепторы к С3b компоненту комплемента.

На более поздних стадиях воспаления, когда в организме происходит продукция антител и образование иммунных комплексов с микробами, активация системы комплемента идет по классическому пути, в результате чего также образуются С3а, С5а, МАК, С3b. Классический и альтернативный пути активации комплемента дополняют и усиливают друг друга, тем самым обеспечивая эффективный цитолиз микробных клеток.

Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента существенно снижает устойчивость организма к инфекционным агентам.

Иммуноглобулины сыворотки крови на начальных стадиях воспалительного процесса и при локальной форме воспаления существенной роли в элиминации микробов не играют. Их роль становится заметной, когда воспаление приобретает системный характер с включением в процесс иммунной системы. Известно, что антитела способны эффективно элиминировать микробы из организма. В дополнение следует заметить, что агрегированные иммуноглобулины способны активировать систему комплемента и стимулировать в фагоцитах продукцию токсических форм кислорода и высвобождение лизосомных ферментов, которые обладают способностью усиливать процесс воспаления.

При повреждениях ткани и микробной инвазии происходит также активация калликреин-кининовой системы, в результате чего наблюдается формирование из высокомолекулярного кининогена при помощи аминопептидаз брадикинина. Брадикинин является мощным фактором воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, а действуя в синергизме с простагландинами, индуцирует болевой синдром.

При повреждении ткани и сосудов наблюдается немедленная реакция свертывающей и противосвертывающей системы. Образование тромбина в месте повреждения ткани индуцирует формирование из растворимого в плазме фибриногена фибрина и фибринопептидов, что приводит к формированию в сосудах тромбов. Это препятствует распространению инфекции по сосудистому руслу, но при этом приводит к уменьшению кровотока в месте воспаления и способствует развитию ишемии. Образующиеся фибринопептиды способны действовать как медиаторы воспаления, увеличивая сосудистую проницаемость и хемотаксис нейтрофилов. Тромбин в воспалительном очаге способствует агрегации тромбоцитов и секреции тромбоцитами и эндотелиальными клетками дополнительных медиаторов воспаления.

Для лизиса отложений фибрина и фибриновых сгустков активируется фибринолитическая система. Из плазминогена плазмы формируется плазмин, обладающий ферментативной активностью в отношении фибрина. Плазмин также способен активировать комплемент по классическому пути, тем самым усиливая антимикробную активность плазмы крови и поддерживая воспаление.

Развитие острой системной воспалительной реакции сопровождается повышенной продукцией в печени особых белков, получивших название «белков острой фазы воспаления». Их активная продукция наблюдается через несколько часов с начала воспаления. Основными индукторами их продукции являются провоспалительные цитокины. Как следует из таблицы, особенно возрастает концентрация в сыворотке С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоидного А компонента (СААК).

С-реактивный белок (СРБ). Является важным фактором регуляции воспалительных процессов и антимикробной защиты организма. СРБ способен связываться с большим числом микроорганизмов и макромолекул. Связывание СРБ с бактериями приводит к разбуханию их капсулы и агглютинации микробов, к фиксации и активации комплемента.

Связывание СРБ с детритом клеток активирует фагоцитоз. Введение СРБ животным увеличивает их выживаемость при экспериментальном микробном заражении и повышает их противоопухолевую резистентность. Взаимодействие СРБ с иммунокомпетентными клетками способно приводить к изменению их метаболизма и функциональной активности. Так, в нейтрофилах и моноцитах наблюдается активация синтеза РНК, белка, секреции ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. СРБ активизирует адгезивные и миграционные свойства лейкоцитов. Способен вызывать агрегацию тромбоцитов. Обнаружена способность СРБ связывать ИЛ-4, и через нейтрализацию этого цитокина переключать гуморальный тип иммунного ответа на клеточный. Показано также способность СРБ связываться с трансформирующим фактором роста в (ТФРв). Все эффекты, опосредуемые СРБ, неспецифичны.

Сывороточный амилоидный А компонент (СААК). Макромолекулы, характеризующиеся высокой гетерогенностью. Полагают, что СААК участвуют в элиминации липидов микробного происхождения и токсинов, комплексированных с липопротеинами.

б1-Антихимотрипсин. Является ингибитором ряда протеаз (коллагеназы, катепсина, химазы, эластазы), продуцируемых лейкоцитами.

б1-Антитрипсин (б1-антипротеазный ингибитор, б1-АПИ). Составляет 90% общей антипротеолитической активности плазмы. б1-АПИ подавляет активность химотрипсина, трипсина, катепсина, эластазы, нейтральной протеазы, коллагеназы, урокиназы, протеаз комплемента, плазмина, ренина, гиалуронидазы, в некоторой степени - калликреина плазмы, тромбина, а также многих других бактериальных и гранулоцитарных протеиназ. Около 55% б1-АПИ находится вне сосудов, что указывает на его участие в контроле за активностью тканевых протеаз.

б1-АПИ является важным регулятором и контролером активности эластазы, коллагеназы в месте воспаления, выход которых из-под контроля способно привести к деструкции окружающих тканей.

Фибриноген. Относится к классу в-глобулинов. Наиболее значимой функцией фибриногена является участие в формировании тромба и остановке кровотечения. Под влиянием тромбина он превращается в фибрин. Повышенная концентрация фибриногена и фибрина в поврежденной ткани усиливает миграцию в нее гранулоцитов. В интерстициальной ткани фибриноген формирует основу для роста фибробластов и гистиоцитов, что важно для восстановления поврежденной ткани. Продукты деградации фибриногена и фибрина обладают противосвертывающей активностью, способны подавлять процесс формирования фибрина. Это способствует восстановлению кровотока в поврежденной ткани и усиливает его дренажные функции.

Фибриноген способен действовать как опсонины, а также вызывать склеивание микроорганизмов. Фрагменты фибриногена - фибринопептиды А и В проявляют противовоспалительные свойства.

Гаптоглобин (Гб). Составляет около 25% общей массы ?2-глобулинов. Основной функцией белка является связывание гемоглобина, растворенного в плазме, с образованием комплекса гемоглобин-гаптоглобин, что обеспечивает сохранение железа в организме.

Гаптоглобин удаляет свободный гемоглобин из зоны воспаления. Обладает антипротеазной и пероксидазной активностью, что является важным для инактивации вторгшихся микроорганизмов. Гб участвует в детоксикации организма. Он способен образовывать комплексы с различными белковыми и небелковыми веществами, образующимися при распаде тканей и гибели клеток. Способен инактивировать протеиназы, выделяемые гранулоцитами в межклеточное пространство при их гибели.

б-Гликопротеин (б-Гп). Белок плазмы крови, содержащий в своем составе около 40% углеводов. Полисахаридный компонент обуславливает его способность взаимодействовать с клеточными мембранами многих клеток. б-Гп проявляет антипротеазную способность и активность в подавлении агрегации тромбоцитов. Полагают, что этот белок проявляет умеренные иммунодепрессивные свойства. Способен подавлять реактивность Т-клеток, антителообразование, хемотаксис, моноцитоз, фагоцитоз.

Церулоплазмин (Цп).Относится к классу б2-глобулинов. Является основным транспортером меди. Цп способен к некаталитическому удалению свободных радикалов кислорода из тканей, способен окислять ароматические фенолы, полиамины, железо. В связи с последней способностью его иногда называют ферроксидазой. Цп также участвует в удалении железа, высвобождающегося из гемоглобина эритроцитов в месте воспаления, таким образом не допуская поглощение этого элемента микробами. Участвует в обмене ряда биологически активных веществ, например, серотонина, аскорбиновой кислоты. Следует заметить, что все белки острой фазы воспаления являются активными ингибиторами и инактиваторами основных ферментов, высвобождающихся при гибели и разрушении клеток, которые способны вызывать деструкцию окружающих тканей.

Следует заметить, что отдельные белки «острой фазы воспаления» наряду с клетками печени способны продуцировать моноциты, нейтрофилы, плацента, сосудистые сплетения.

Размещено на Allbest.ru