Клинико-генеалогический метод исследования

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Клинико-генеалогический метод исследования

Выполнила:

Шлиппе А.А.

В современном мире с каждым днем открываются все новые способы медицинской диагностики, что ведет, в том числе и к увеличению удельного веса наследственных заболеваний в общем пуле патологий человека. Диагностика подобных заболеваний сложна и трудоемка и существует много методов для постановки конечного диагноза. Одним из самых древних и универсальных является клинико-генеалогический метод. В его основе лежит составление родословной и ее анализ по интересующим факторам. Данный метод позволяет решать следующие задачи:

установление наследственного характера признака,

определение типа наследования и пенетрантности гена,

анализ сцепления генов и картировании хромосом,

расшифровка механизмов взаимодействия генов,

изучение интенсивности мутационного процесса,

медико-генетическое консультирование.

В сущности, клинико-генеалогический метод сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признаков заболевания среди близких, прямых и непрямых родственников и включает в себя два этапа: составление родословной и генеалогический анализ.

Составление родословной.

Составление родословной начинают с пробанда, т. е. больного или носителя изучаемого признака. Родословную представляют в виде графического схематического изображения, дополняют двумя разделами: легендой и расшифровкой условных обозначений.

При составлении родословной следует руководствоваться следующими правилами:

Родословную изображают так, чтобы каждое поколение находилось на своей горизонтали или радиусе (для обширных родословных). Поколения нумеруются римскими цифрами, а члены родословной -- арабскими.

Составление родословной начинают от пробанда. Расположите символ пробанда так, чтобы от него можно было рисовать родословную как вниз, так и вверх.

Сначала рядом с пробандом разместите символы его родных братьев и сестер в порядке рождения (слева направо), соединив их графическим коромыслом.

Выше линии пробанда укажите родителей, соединив их друг с другом линией брака.

На линии (или радиусе) родителей изобразите символы ближайших родственников и их супругов, соединив соответственно их степени родства.

На линии пробанда укажите его двоюродных и т.д. братьев и сестер, соединив их соответствующим образом с линией родителей.

Выше линии родителей изобразите линию бабушек и дедушек.

Если у пробанда есть дети или племянники, расположите их на линии, ниже линии пробанда.

После изображения родословной (или одновременно с ним) соответствующим образом покажите обладателей или гетерозиготных носителей признака (чаще всего гетерозиготные носители определяются уже после составления и анализа родословной).

Необходимо (если это возможно) генотипы всех членов родословной.

Если в семье несколько наследственных заболеваний, не связанных между собой, составляйте родословную для каждой болезни по отдельности.

Легенда родословной является обязательным элементом описания родословной.

Она включает:

- подробное описание каждого члена родословной, сведения о котором обязательны или существенны для понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей клинического проявления,

- перечень источников медицинских и других сведений с содержательной информацией,

- указание на характер патологического процесса или его локализацию (например, у некоторых членов родословной диагностирована изолированная злокачественная опухоль желудка, у других -- множественные неоплазии),

- указание на время начала заболевания и особенности течения,

- указание на возраст и причину смерти,

- описание методов диагностики и идентификации (например, качественный или количественный характер описываемого признака).

Таким образом, «Легенда родословной» -- это информация о членах родословной с подробным изложением любых, но обязательно существенных для анализа сведений. Детей от одних родителей называют сибсами, детей с одним общим родителем - полусибсами. Исследуемую родительскую пару и их потомство называют семьей, более широкий круг кровных родственников - родом. Родословная может отражать как клинические признаки, так и генетический статус членов родословной. Важнейшим элементом ее составления является сбор информации о тех или иных признаках родственников. Зачастую информации, которую могут предоставить обследуемые о своих членах семьи недостаточно или она являться неточной/недостоверной, поэтому важно стараться прибегнуть к объективным источникам информации (фотографии, выписные эпикризы, истории болезни) или попытаться провести личную беседу. Следует указывать, о каких пациентах получены объективные данные, а о каких - нет. Помощь клинико-генеалогическою метода в диагностике наследственной патологии очевидна. Так, если в родословной обнаружена наследственная болезнь и анализ показывает возможность передачи её пробанду, то это позволяет врачу даже при стёртой клинической симптоматике у пробанда (что и явилось причиной подробного генеалогического обследования) поставить диагноз данной наследственной болезни.

Генеалогический анализ.

Первая задача при анализе родословной -- установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о наследственной природе. Однако надо, прежде всего, исключить возможность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то у такой женщины могут родиться несколько детей с одинаковыми врождёнными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи.

Если исключается действие сходных внешних факторов (а для разных поколений оно исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были открыты многие наследственные болезни. После того как будет обнаружен наследственный характер признака (болезни), необходимо установить тип наследования. Для этого используются принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей. Нетрудно понять, что в большинстве случаев простые расчёты отношения числа больных детей к числу здоровых, дадут неправильное представление о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в которых родились только здоровые дети. Теоретически можно представить полное выявление супружеских пар, гетерозиготных по патологическому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически регистрация всегда начинается от больного потомка. В таком случае невыявленные семьи составляют, например, при одном ребёнке и доминантном типе наследования 1/2, а при рецессивном -- 3/4. Долю невыявленных гетерозиготных семей можно определить для любого числа детей при различных типах наследования. Следовательно, в расчёты соотношения числа больных и здоровых детей нужно вводить поправки на долю невыявленных семей.

Освоение методов количественной оценки сегрегации (расщепления) болезней или дискретных менделирующих признаков в потомстве требует специальной подготовки. Определение типа наследования в конкретной родословной -- всегда серьёзная генетическая задача, хотя на первый взгляд она может показаться довольно лёгкой. Для решения генетических задач по анализу родословных врач должен иметь специальную подготовку. Именно поэтому, когда необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, врач общей практики направляет семью в медико-генетическую консультацию к врачу-генетику.

Аутосомно-доминантный тип наследования.

Этот тип наследования характеризуется тем, что для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить наиболее характерные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии.

Характерные особенности:

- болезнь передается по вертикали, то есть встречается в каждом поколении,

- соотношение больных и здоровых стремиться к 1:1,

- у нормальных детей больных родителей здоровые дети,

- количество больных мальчиков равно количеству больных девочек и наоборот,

- гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей, болезнь, как правило, у них протекает тяжелее, чем у гетерозигот,

- больные мужчины и женщины одинаково передают заболевание своему потомству.

Доминантно наследуемые состояния характеризуются полиморфизмом клинических проявлений не только в разных семьях, но и среди членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других -- лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней -- высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением 38--40 лет.

При тяжёлых заболеваниях, когда у больных ограничены возможности иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не являются типичными, так же как и в тех случаях, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи). Наиболее часто в широкой практике врачей встречаются следующие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса--Данло, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Заболевания этого типа проявляется только у гомозигот, гетерозиготы же фенотипически не отличаются от здоровых людей. Для аутосомно-рецессивных заболеваний характерно следующее.

- Родители обычно клинически нормальны.

- Чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребёнка.

- Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родите пи больного ребёнка являются кровными родственниками.

- Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

- В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).

- В браке больного с носителем мутантного аллеля рождаются 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование).

- Оба пола поражаются одинаково.

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребёнка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни, но этому способствуют два обстоятельства:

1) рождение ребёнка в кровнородственном браке,

2) выявление биохимического дефекта у обоих родителей, если при заболевании известен первичный биохимический дефект.

Браки, когда оба родителя гомозиготны, очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, в которых у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутациями в разных генах, и такие дети являются двойными гетерозиготами, их называют компаунд-гетерозиготами. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона--Коновалова), адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, а мужчина -- гемизиготой. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие: Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин.

Больные женщины в среднем передают патологический аллель 50% сыновей и 50% дочерей. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому. В среднем женщины (они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна по клиническим проявлениям у гетерозиготных женщин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D-резистентный рахит (наследственнаягипофосфатемия). Если болезнь тяжёлая и детальна у гемизигот (синдром недержания пигмента, рото-лице-пальцевой синдром, синдром Голыца--Горлина), то все мальчики умирают. Больными бывают только девочки.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

При редко встречающихся болезнях с этим типом наследования женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. они фенотипически нормальны (здоровы) и являются носительницами. Больными бывают только мужчины Характеристики этого типа болезней различаются в зависимости от репродуктивного статуса. Если репродукция у больных нарушена (мышечная дистрофия Дюшенна--Беккера), то в родословных отмечаются следующие черты:

- Больные -- только мальчики.

- Около 2/3 случаев «происходит» от матерей-носительниц, 1/3 -- за счёт новых мутаций в Х-хромосоме матери.

- В унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери.

- Новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями.

- Сестры больных братьев при унаследованных случаях имеют 50% вероятность быть тоже носительницами патологического аллеля.

- Сёстры-носительницы передают ген 50% сыновей (они больные) и 50% дочерей (они носительницы).

- Здоровые мужчины не передают болезни.

Если репродукция при данной болезни не нарушена (гемофилия, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидригеназы), то наследование характеризуется следующим образом:

Доля унаследованных случаев более 2/3.

Больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей. В браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50% дочерей больны, 50% носители, 50% сыновей больны, 50% здоровые. Иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи с гетеро-хроматинизацией хромосомы с нормальным аллелем случайно во всех или почти во всех клетках.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна--Беккера, синдром Хантера, синдром Леша--Нихена.

Y-сцепленный тип наследования.

Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в Y-хромосоме ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. На примере этого признака можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи. Признак передаётся всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.

Митохондриальное наследование.

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток. В каждой яйцеклетке содержится около 25 000 митохондрий. Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. Описаны мутации различных генов митохондрий. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях.

Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки.

- Болезнь передаётся только от матери.

- Больны и девочки, и мальчики.

- Больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.

наследственный ген родословная

Размещено на Allbest.ru