Гликозаминогликаны

Размещено на http://www.allbest.ru

ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ

Гликозаминогликаны - линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды. Раньше их называли мукополисахаридами, так как они обнаруживались в слизистых секретах (мукоза) и придавали этим секретам вязкие, смазочные свойства. Эти свойства обусловлены тем, что гликозаминогликаны могут связывать большие количества воды, в результате чего межклеточное вещество приобретает желеобразный характер.

Строение и классы гликозаминогликанов

Гликозаминогликаны представляют собой длинные неразветвлённые цепи гетерополисахаридов. Они построены из повторяющихся дисахаридных единиц. Одним мономером этого дисахарида является гексуроновая кислота (D-глюкуроновая кислота или L-идуроновая), вторым мономером - производное аминосахара (глюкоз- или галактозамина). NH₂-rpynna аминосахаров обычно ацетилирована, что приводит к исчезновению присущего им положительного заряда. Кроме гиалуроновой кислоты, все гликозаминогликаны содержат сульфатные группы в виде О-эфиров или N-сульфата.

В настоящее время известна структура шести основных классов гликозаминогликанов, которые представлены в табл. 15-4.

Гиалуроновая кислота находится во многих органах и тканях. В хряще она связана с белком и участвует в образовании протеогликановых агрегатов, в некоторых органах (стекловидное тело глаза, пупочный канатик, суставная жидкость) встречается и в свободном виде. Предполагается, что в суставной жидкости гиалуроновая кислота выполняет роль смазочного вещества, уменьшая трение между суставными поверхностями.

Повторяющаяся дисахаридная единица в гиалуроновой кислоте имеет следующую структуру:

Таблица 15-4. Структура различных классов гликозаминогликанов

¹ В состав дисахаридной единицы может входить D-глюкуроновая кислота.

² Может содержать N-сульфопроизводное глюкозамина вместо N-ацетилглюкозамина и различное количество идуроновой и глюкуроновой кислот. гликозаминогликан гиалуроновый кислота организм

Гиалуроновая кислота содержит несколько тысяч дисахаридных единиц, молекулярная масса её достигает 10⁵ - 10⁷ Д.

Хондроитинсульфаты - самые распространённые гликозаминогликаны в организме человека; они содержатся в хряще, коже, сухожилиях, связках, артериях, роговице глаза. Хондроитинсульфаты являются важным составным компонентом агрекана - основного протеогликана хрящевого матрикса. В организме человека встречаются 2 вида хондроитинсульфатов: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Они построены одинаковым образом, отличие касается только положения сульфатной группы в молекуле N-ацетилгалактозамина (см. схему А).

Одна полисахаридная цепь хондроитинсульфата содержит около 40 повторяющихся дисахаридных единиц и имеет молекулярную массу 10⁴ - 10⁶ Д.

Кератансульфагы - наиболее гетерогенные гликозаминогликаны; отличаются друг от друга по суммарному содержанию углеводов и распределению в разных тканях. Кератансульфат I находится в роговице глаза и содержит кроме повторяющейся дисахаридной единицы L-фукозу, D-маннозу и сиаловую кислоту. Кератансульфат II был обнаружен в хрящевой ткани, костях, межпозвоночных дисках. В его состав помимо Сахаров дисахаридной единицы входят N-ацетилгалактозамин, L-фукоза, D-манноза и сиаловая кислота. Кератансульфат II входит в состав агрекана и некоторых малых протеогликанов хрящевого матрикса. В отличие от других гликозаминогликанов, кератансульфаты вместо гексуроновой кислоты содержат остаток галактозы (см. схему Б).

Молекулярная масса одной цепи кератансуль-фата колеблется от 4 Ч 10³ до 20 Ч 10³ Д.

Дерматансульфат широко распространён в тканях животных, особенно он характерен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных клапанов.

В составе малых протеогликанов (бигликана и декорина) дерматансульфат содержится в межклеточном веществе хрящей, межпозвоночных дисков, менисков. Повторяющаяся дисахаридная единица дерматансульфата имеет следующую структуру (см. схему А).

Схема А

Схема Б

Молекулярная масса одной цепи дерматансульфата колеблется от 15 Ч 10³ до 40 Ч 10³ Д.

Гепарин - важный компонент противосвёртывающей системы крови (его применяют как антикоагулянт при лечении тромбозов). Он синтезируется тучными клетками и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнаруживаются в лёгких, печени и коже. Дисахаридная единица гепарина похожа на дисахаридную единицу гепарансульфата. Отличие этих гликозаминогликанов заключается в том, что в гепарине больше N-сульфатных групп, а в гепарансульфате больше N-ацетильных групп. Молекулярная масса гепарина колеблется от 6 Ч 10³ до 25 Ч 10³ Д (см. схему Б).

Гепарансульфат находится во многих органах и тканях. Он входит в состав протеогликанов базальных мембран. Гепарансульфат является постоянным компонентом клеточной поверхности. Структура дисахаридной единицы гепарансульфата такая же, как у гепарина. Молекулярная масса цепи гепарансульфата колеблется от 5 Ч 10³ до 12 Ч 10³ Д.

Синтез и разрушение гликозаминогликатов

Метаболизм гликозаминогликанов зависит от соотношения скорости их синтеза и распада.

Синтез гликозаминогликанов

Полисахаридные цепи гликозаминогликанов практически всегда связаны с белком, который называется коровым, или сердцевинным. Присоединение полисахарида к белку осуществляется через связующую область, в состав которой чаще всего входит трисахарид галактоза-галактоза-ксилоза (рис. 15-14).

Олигосахариды связующей области присоединяются к кодовому белку ковалентными связями 3 типов:

1. О-гликозидной связью между серином и ксилозой;

2. О-гликозидной связью между серином или треонином и N-ацетилгалактозамином;

3. N-гликозиламиновой связью между амидным азотом аспарагина и N-ацетилглюкозамином.

Полисахаридные цепи гликозаминогликанов синтезируются путём последовательного присоединения моносахаридов. Донорами моносахаридов обычно являются соответствующие нуклеотид-сахара.

Схема А

Схема Б

Рис. 15-14. Связующая область гликозаминогликанов.

Реакции синтеза гликозаминогликанов катализируют ферменты семейства трансфераз, обладающие абсолютной субстратной специфичностью. Эти трансферазы локализованы на мембранах аппарата Гольджи. Сюда по каналам ЭР поступает коровый белок, синтезированный на полирибосомах, к которому присоединяются моносахариды связующей области и затем наращивается вся полисахаридная цепь. Сульфатирование углеводной части происходит здесь с помощью сульфотрансферазы, донором сульфатной группы выступает ФАФС (см. раздел 12).

Аминосахара синтезируются из глюкозы; в соединительной ткани -20% глюкозы используется таким образом. Непосредственным предшественником N-ацетилглюкозамина, N-ацетилгалактозамина и сиаловой кислоты является фруктозо-6-фосфат. Источником НН₂-группы в этих сахарах служит глутамин. Аминосахар далее ацетилируется с помощью ацетил-КоА. Активированными формами этих аминосахаров служат их УДФ-производные (схема, рис. 15-15).

Источниками глюкуроновой кислоты в организме человека могут быть пища, внутриклеточное лизосомальное разрушение гликозаминогликанов и синтез глюкуроновой кислоты. Активированная форма глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуронат) образуется при окислении УДФ-глюкозы (см. схему на с. 709).

L-идуроновая кислота образуется после включения D-глюкуроновой кислоты в углеводную цепь в результате реакции эпимеризации.

Схема

На синтез гликозаминогликанов влияют глюкокортикоиды: они тормозят синтез гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов. Показано также тормозящее действие половых гормонов на синтез сульфатированных гликозаминогликанов в органах-мишенях.

Разрушение гликозаминогликанов

Гликозаминогликаны отличаются высокой скоростью обмена: полупериод жизни (Т_1/2) многих из них составляет от 3 до 10 дней (только для кератансульфата Т_1/2 "120 дней). Разрушение полисахаридных цепей осуществляется экзо- и эндогликозидазами и сульфатазами, к которым относят гиалуронидазу, глюкуронидазу, галактозидазу, идуронидазу и др. Из внеклеточного пространства гликозаминогликаны поступают в клетку по механизму эндоцитоза и заключаются в эндоцитозные пузырьки, которые затем сливаются с лизосомами. Лизосомальные гидролазы обеспечивают постепенное полное расщепление гликозаминогликанов до мономеров.

Мукополисахаридозы - наследственные тяжёлые заболевания, проявляющиеся значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, уменьшением продолжительности жизни. В основе мукополисахаридозов лежат наследственные дефекты каких-либо гидролаз, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением гликозаминогликанов в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наибольшие количества гликозаминогликанов. В лизосомах при этом накапливаются не полностью разрушенные гликозаминогликаны, а с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты. Известно несколько типов мукополисахаридозов, вызванных дефектами разных ферментов гидролиза гликозаминогликанов. Основные типы мукополисахаридозов приведены в табл. 15-5.

Рис. 15-15. Схема синтеза аминосахаров.

Схема

Для постановки диагноза конкретного заболевания обычно определяют активность лизосомальных гидролаз. Так как эти болезни в настоящее время не поддаются лечению, необходимо проводить пренатальную диагностику при подозрении на носительство дефектных генов.

Размещено на Allbest.ru