Хінолін-4-іл-тіо карбонові кислоти: синтез, властивості, біологічна активність

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство освіти і науки молоді та спорту України

Державний вищий навчальний заклад

«Запорізький національний університет»

ІНДИВІДУАЛЬНА РОБОТА

на тему:

«Хінолін-4-іл-тіо карбонові кислоти: синтез, властивості, біологічна активність»

Виконала:

студентка групи 4122-2

Кравець А.А.

Перевірив:

професор Бражко О.А.

Запоріжжя

2013

Зміст

Вступ

1. Хінолін-4-ілтіо карбонові кислоти - загальні відомості, властивості, методи синтезу

2. Фізико-хімічні властивості біологічна активність та похідні сполук

Хінолін (бензопіридин) - це конденсована система, утворена ароматичним бензольним ядром і піридиновим циклом.

Хінолін - органічна сполука гетероциклічного ряду. Застосовують як розчинник для сірки, фосфору тощо, для синтезу органічних барвників.

Хінолін являє собою конденсоване гетероциклічне з'єднання, до складу якого входять бензольное і піридинове ядра, які мають загальне зчленування. Хінолін за властивостями подібний до піридину: проявляє основний характер, при дії алкілгалогенідів утворює четвертинні хінолінієві солі. При відновленні хіноліну отримують тетрагідрохінолін, тобто гідрувані - піридинове кільце.

Хінолін - гетероцикличне з'єднання, в якому бензольне кільце анельовано з піридиновим через атоми вуглецю. Хінолін - стабільна, малорозчинна у воді, рідина з неприємним запахом. Його температура кипіння 237 ° С, а плавлення -16 ° С.

1. Хінолін-4-ілтіо карбонові кислоти - загальні відомості, властивості, методи синтезу

Хінолін-4-карбонові кислоти та їх похідні відомі з кінця XIX ст., та інтерес до цих сполук не послаблюється. Хінолін-4-карбонові кислоти та їх похідні відрізняються високою реакційною здатністю, різноманітністю хімічних перетворень та є зручними конструкційними блоками в комбінаторному синтезі з'єднань, які в своєму складі мають хінолінові кільця.

У літературі відомо декілька (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот, але систематичного дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот та їх похідних до даного дослідження не проводилось.

Враховуючи вищенаведене, авторами розроблено препаративні методи синтезу (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот, вивчено фізико-хімічні й біологічні властивості даного ряду сполук, а також проведено кореляцію між ними.

Синтез кислот (1.54, 1.55) здійснено двома шляхами: перший полягає в обробці 2- або 4-меркапгохіноліну ос((3)-галогенокарбоновими кислотами в середовищі спирту або ДМФА в присутності двох еквівалентів гідроксиду натрію (калію) протягом 10-60 хвилин (схема 1, 2). У деяких випадках при проведенні алкілування у нейтральному середовищі синтезовано гідрохлориди кислот (табл.2). На швидкість реакції значно впливає природа радикалу в а((3)-галогенокарбонової кислоті: реакція уповільнюється із розгалуженням алкільного радикалу, при переході з а до 3-галогенокарбонової кислоти. Необхідно також відзначити, що у випадку 4-меркаптохінолінів алкілування перебігає швидше, ніж для 2-меркаптохінолінів, що пов'язують з меншою нуклеофільністю останніх.

Другий шлях синтезу (хінолін-4-ілтіо)оцтових кислот - незалежним синтезом - взаємодією відповідних хлорохінолінів з тіогліколевою кислотою в середовищі діоксану протягом 5-120 хвилин (схема 1, 2). Реакція закінчується випаданням в осад гідрохлориду кислоти. Необхідно відзначити, що реакція нуклеофільного заміщення під дією тіогліколевої кислоти у випадку 4-хлорохінолінів перебігає значно швидше ніж для 2-хлорохінолінів, що пояснюють більш стабільними проміжними структурами В [53], що наведені на схемах 3 та 4. Так, при взаємодії 2-хлоролепедину (2-хлоро-4- м етил хінолін) із тіогліколевою кислотою реакція відбувається протягом години, а для 4-хлорохінальдину (4-хлоро-2-метилхінолін) взаємодія відбувається протягом 5 хвилин.

Проведення реакції у присутності основ (гідроксиди лужних металів, триетиламін) не призводить до зменшення часу проведення реакції. Це пояснюють перетвореннями, наведеними на схемах 3, 4.

Протонування ендоциклічного атому азоту хіноліну (структури А) призводить до збільшення позитивного заряду відповідно у С⁴- центрі (для 4-хлорохінолінів), що сприяє утворенню проміжних структур В і, таким чином, більш швидкому перебігу реакції. Протон кислоти у даній реакції виконує роль кислотного каталізатора.

Схема 1. R=H; СН₃; R¹⁼H; 6-ОСН₃; 7-С1; R²=H; СН₃; R³=CH₃j C₂H₅; C₃H_ri; R⁴-H; NH2; R⁵=CH-Ar; CH-Het; R⁶=H; COCH₃; X⁺=Na; K; n=0,l

Значно впливають на вищенаведену реакцію замісники в хіноліновому циклі - введення електродонорних груп (метокси-, етокси) у 6-е положення подовжує реакцію для 4-хлорохінальдинів у 3-4 рази (відповідно 15 та 20 хвилин), що пов'язують зі зменшенням позитивного заряду в С4 і більш повільним утворенням проміжних структур В.

Таблиця 1. Константи іонізації (хінолін-2(4)-ілтіо)карбонових кислот

Примітка*. Сполуки 1.54.8, 1.55.2,1.55.7 - гідрохлориди.

Показано, що більшість кислот проявляють виражені кислотні властивості і в подальшому були використані, як синтони для отримання водорозчинних форм (солей) у реакціях нейтралізації з лугами та з органічними основами. Для кислот із менш вираженими кислотними властивостями можливо використання для синтезу солей тільки сильних основ. синтез карбоновий хінолін біологічний

Синтез солей (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот (1.56, 1.57) проведено взаємодією відповідних кислот із лугами або з органічними амінами в спиртовому або водно-спиртовому середовищі (схеми 1, 2).

Синтезовані солі - білі кристалічні речовини, розчинні у воді, спиртах, не розчинні в ацетоні, ефірі та хлороформі.

Значну увагу як потенційним біоактивним молекулам приділено також іншим функціональним похідним (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот - естерам, амідам, гідразидам та ін.

2.Фізико-хімічні властивості біологічна активність та похідні сполук

Відомо, що ефіри карбонових кислот (естери) проявляють різноманітні види фармакологічної дії, а також є напівпродуктами для синтезу інших функціональних похідних (амідів, гідразидів, іліденгідразидів та ін.). У зв'язку з вищенаведеним було синтезовано естери (хінолін-4-ілтіо) карбонових кислот та вивчено їх фізико-хімічні властивості та біологічну активність.

Естери (хінолін-4-ілтіо) карбонових кислот (1.61, 1.62) досить легко утворюються взаємодією 2(4)-меркаптохінолінів із естерами а(Р)- галогенокарбонових кислот (схеми 1, 2). Реакцію проводять у середовищі етанолу або ДМФА протягом 5-60 хвилин у присутності еквівалентної кількості лугу (гідроксид калію або натрію). Лужне середовище сприяє скороченню часу реакції та збільшенню виходу продуктів реакції. На перебіг реакції значно впливає природа галогену в естерах а(р)-галогенокарбонових кислот і замісники у бензольному циклі хіноліну. Так, найшвидше реакції алкілування з естерами а(Р)-галогенокарбонових кислот відбуваються в ряду естерів І>Вг>С1 - моногалогенокарбонових кислот, що зв'язано з високою поляризацією зв'язку С-Hal у представленому ряду. На швидкість реакції також впливає природа замісника у бензольному ядрі хінолінового циклу, яка уповільнює реакцію у випадку електроноакцепторних замісників (7-С1) і прискорює при наявності електронодонорних (6-ОСНз).

Деякі естери (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот отримано зустрічним синтезом - естерифікацією відповідних кислот у середовищі спирту при наявності каталітичної кількості кислоти (схеми 1, 2). Вихід продуктів реакції в даному випадку дещо нижчий, ніж при алкілуванні 2- і 4 меркаптохінолінів естерами а(р)-галогенокарбонових кислот, що вказує на її зворотність. На вихід продуктів реакції впливає природа спирту - при проведенні реакції естерифікації у більш висококиплячому спирті вихід дещо збільшується. Природа замісників у бензольному кільці хіноліну не значно впливає на перебіг реакції естерифікації (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот і вихід кінцевих продуктів.

Продукти реакції в обох випадках (алкілування або етерифікація) виділяли майже однаково: розчинник відганяють, залишок розводять 10%-м розчином натрію гідрокарбонату, осад відфільтровують. Метилові естери (хінолін-4- ілтіо) карбонових кислот (1.613₅ 1.62.1, 1.623) розчиняються у воді і тому після нейтралізації вони екстрагуються з водного розчину діетиловим ефіром, який потім відганяють і збирають осад, який утворюється.

Естери (хінолін-4-ілтіо) карбонових кислот являють собою безбарвні або з жовтуватим чи кремовим відтінком кристалічні сполуки, які стійкі за нормальних умов.

Естери гетерилкарбонових та гетерилтіокарбонових кислот реакційноздатні сполуки, на основі яких синтезовано цілий ряд функціональних похідних, наприклад, амідів, гідразидів та ін. Останні знайшли широке застосування як препарати в медицині та ветеринарії, а також використовуються як вихідні субстанції для синтезу інших біоактивних молекул. Авторами взаємодією естерів (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот (1.61.62) з первинними амінами або гідразингідратом одержано відповідні аміди та гідразиди (1.63, 1.64, схеми 1, 2).

Аміди і гідразиди представляють собою безбарвні кристалічні речовини, практично не розчинні у воді, розчинні у спиртах, ДМФА. їх будову в деяких випадках підтверджено незалежним синтезом - взаємодією 2- і 4- меркаптохінолінів з акриламідом або тіонуванням 2- і 4-хлорохінолінів анілідом тіогліколевої кислоти (схеми 1, 2).

Відомо, що гідразиди та іліденгідр азиди гетерилкарбонових та гетерилтіокарбонових кислот п'яти і шестичленних азотовмісних гетероциклів застосовуються в медичній практиці як хіміотерапевтичні засоби (ізоніазид, фтивазид та ін.).

Таблиця 2. Хінолін-2(4)-ілтіо)карбонові кислоти

Солі (хінолін-2(4)-ілтіо)карбоновмх кислот

Таблиця 3. Солі (хінолін-2(4)-ілтіо)карбоновмх кислот

3. Тестові завдання

1.Хінолін утворений:

а) піридиновим циклом і бензольним ядром;

б) бензольним ядром та акриловими сполуками.

2. За властивостями хінолін подібний до:

а) піридину;

б) акрилової кислоти.

3. Чи проводились систематичні дослідження властивостей даних сполук?

а) так

б) ні

4. Скількома шляхами здійснено синтез даних кислот?

а) 5

б) 2

5. Від чого залежить константа іонізації цих карбонових кислот?

а) від температури та тиску

б) від будови алкільного радикалу карбонової кислоти.

6. Введення метилу у 2 або 4 положення хіноліну призводить до:

а) зменшення кислотних властивостей

б) зменшення температури

7. Синтез солей даних карбонових кислот проведено взаємодією відповідних кислот з :

а) солями

б) лугами

8. До функціональних похідних даних карбонових кислот належать:

а) естери, аміди, гідразиди

б) алкани та алкіни

9. Естери цих кислот являють собою:

а) кристалічні сполуки

б) масляні сполуки

10. Аміди та гідразиди:

а) нерозчинні у воді та розчинні в спиртах

б) розчинні у воді та нерозчинні в спиртах.

Висновок

Хінолін має бактерицидну, антисептичну і жарознижуючу дію, але в медицині не застосовується через високу токсичність (найнижчого значення терапевтичного індексу). В даний час синтезовані численні похідні хіноліну з різною фармакологічною активністю і серед них хінін, який є протималярійним засобом.

Список літератури

1. Петренко Д.С., Піридинові та хінолінові основи, М., 1975;

2. Бражко О.А. Біологічно активні похідні хіноліну та акридину з азото- та сірковмісними функціональними групами: автореф. дис. на здобуття наук. Ступеня док. біол. наук. -- Запоріжжя, 2005.

3. Омельянчик Л.А. Синтез, свойства и биологическая активность N и S замещенных акридина, хинолина и пиридина: дисс. ... доктора фарм. наук / Омельянчик Людмила Александровна. -- Запорожье, 1991.

4. Ю.Ю. Петруша, Л.О. Омельянчик. Акридин-9-іл-тіоли: досягнення та перспективи подальшого пошуку. (Фармакологія та лікарська токсикологія) 2010р.

5. Бражко О.А., Омельянчик Л.О., Завгородній М.П., Мартиновський О.О. Хімічна та біологічна активність 2(4)-тіохінолінів і 9-тіоакридинів.

Размещено на Allbest.ru