Хиральность, возможные механизмы ее возникновения. Роль хиральности в процессе старения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курсовая работа

на тему: "Хиральность, возможные механизмы ее возникновения. Роль хиральности в процессе старения"

Выполнила: студентка четвертого курса

факультета биоинженерии и биоинформатики

МГУ им. М.В. Ломоносова

Ганчарова Ольга Сергеевна

1. Понятие хиральности. Хиральность в природе

Подавляющее большинство сколько-нибудь сложных молекул, содержащих более чем три атома, не имеет, плоскости и центра симметрии. Такие молекулы дисимметричны, хиральны. Термин "хиральность" (от древнегреческого хейр - рука, ср. хирургия, хиромантия) означает несовпадение некоторой структуры с ее зеркальным отражением. Хиральные вещества могут фигурировать в двух формах - правой и левой. Эти две конфигурации нельзя совместить друг с другом никаким поворотом системы как целого в пространстве, они относятся друг к другу, как правая и левая руки.

В мире молекул чаще всего приходится встречаться с хиральностью, определяемой так называемым асимметрическим атомом углерода (обычно отмечаемым звездочкой, см. с. 36). В насыщенных (алифатических) органических соединениях четыре валентных связи углерода расположены под тетраэдрическими углами друг к другу. Если две валентности из четырех связывают одинаковые группы, как, например, в молекуле CX2YZ, то плоскость CYZ является плоскостью симметрии и хиральность отсутствует. Атом углерода асимметричен, если все четыре группы, с которыми он связан, различаются-C*XYZV. Такая молекула не имеет пи плоскости, ни центра симметрии. Тем самым хиральность свойственна 19 каноническим аминокислотам (всем, кроме глицина H3N+СН2С00-). На рис. 2.11 показаны правая (D) и левая (L) конфигурации аланина (зеркальные антиподы или энантиомеры).

В химическом синтезе из исходных симметричных молекул вещество всегда получается в виде рацемической смеси, содержащей по 50 % правого и левого антипода. Это следует из второго начала термодинамики - рацемат отвечает максимальной энтропии.

Удивительным свойством живой природы является фиксация в организмах всех важнейших биологических молекул, начиная с аминокислот, в одной определенной конфигурации. Аминокислотные остатки в белках всегда являются "левыми", L-формами (рис. 2.11).

Правые и левые формы одинаково реагируют с симметричными молекулами. Они различаются своим взаимодействием с поляризованным светом. Хиральные вещества в отличие от их рацемических смесей вращают плоскость поляризации света в разные стороны и по-разному поглощают свет, поляризованный по кругу вправо и влево (см. гл. 6). Биологические L-аминокислоты названы так не потому, что они вращают плоскость поляризации света влево, а D-аминокислоты - вправо. Среди L-аминокислот есть как лево-, так и правовращающие. Исходным для L-ряда органических соединений служит левовращающий глицериновый альдегид ОСН-С*Н(ОН) - СН20Н. Все L-соединения можно в принципе получить из него путем замещения соответствующих атомов и групп, присоединенных к С*, без изменения общей конфигурации молекулы.

Хиральность свойственна и белкам, и углеводам, и нуклеиновым кислотам, и ряду низкомолекулярных соединений в клетке. Углеводы в ДНК и РНК всегда фигурируют в D-форме. Азотистые основания имеют плоское строение и, следовательно, лишены хиральности. В. процессах метаболизма, происходящих без рацемизации, т. е. без превращений зеркальных антиподов друг в друга, клетка усваивает лишь те из них, которым отвечают структуры ее биологических молекул. Организм усваивает L- но не D-аминокислоты. Попав в "антимир", в котором растения и животные содержат молекулы с противоположными конфигурациями, земной организм погиб бы от голода. Для организма D- и L-антиподы разнятся. Известны вещества, ядовитые в одной форме и безвредные в зеркальной форме; L-аспарагиновая кислота безвкусна, ее антипод сладок. Еще Пастер установил, что некоторые бактерии питаются преимущественно одним антиподом данного вещества.

Выделение чистых антиподов in vitro из рацемических смесей (асимметрический синтез) осуществляется с помощью хиральных веществ биологического происхождения (обычно алкалоидов). Действуя на рацемическую смесь (D, L) соединением L', получаем (D, L)+ L' = DL' + LL' Соединения DL' и LL' уже не являются зеркальными антиподами (ими были бы DL' и LD'). Поэтому физико-химические свойства DL' и LL' различаются, и можно разделить эти соединения, например, кристаллизацией.

Для разделения антиподов необходимо асимметрическое воздействие вещества или существа, знающего разницу между правым и левым. Зеркальные антиподы были открыты Пастером в 1848 г. Он изучал винную кислоту и установил, что у нее имеются правые и левые формы кристаллов. Сортируя их, Пастер получил чистые антиподы винной кислоты. Он играл роль асимметрического фактора - человек сам "хирален" и знает разницу между правым и левым. Хиральность существует в живой природе как на молекулярном, так и на более высоких уровнях организаций. Она определяется в конечном счете "хиральной" регуляцией ферментативных процессов. На рис. 2.12 показаны две формы раковины корненожки Neogloboquadrina packyderma. Раковины, закрученные по часовой стрелке, образуются при температуре, меньшей 7°С, закрученные против часовой стрелки - при более высоких температурах.

В природе хиральность может быть молекулярной или кристаллической. В первом случае она сохраняется - при плавлении или растворении вещества (например, сахар), во втором - она свойственна лишь кристаллическому состоянию. Кварц построен из симметричных молекул Si02, но кристаллизуется в правой или левой формах, обладающих противоположной оптической активностью. При плавлении кварца оптическая активность исчезает. В любом месторождении число правых и левых кристаллов в среднем одинаково. Соответственно можно выделить чистый антипод кристаллизацией, поместив в рацемическую смесь нерацемическую правую или левую затравку.

Итак, в живой природе имеется фиксация в биологических структурах какой-либо одной формы хиральных веществ (например, в ДНК и РНК всегда D-форма углеводов). С позиции биофизики это объясняется фиксацией информации, то есть выбор одного антипода равнозначен информации в 1 бит. хиральность возникновение аминокислота старение

2. Возникновение хиральности

Возникновение и фиксация хиральности в живой природе представляют исключительный интерес. Попытки объяснить эти факты малой круговой поляризацией света, рассеянного земной атмосферой, или радиоактивным облучением (в связи с несохранением четности в ядерных процессах) не увенчались успехом. Следует рассматривать эти явления в свете общей теории добиологической эволюции, моделирующей возникновение порядка из беспорядка, возникновением информации (гл. 17). Выбор антипода означает создание информации, равной 1 бит на молекулу мономера. Есть веские основания считать, что первоначальное возникновение хиральности было результатом флуктуации. Флуктуационное отклонение от равномерного рацемического распределения может неограниченно нарастать, если система является автокаталитической, т. е. самовоспроизводящейся. Иллюстрируем это модельным расчетом. Пусть хх и х 2 - числа молекул полимера (типа РНК), построенного соответственно из D- и L-мономеров, количества которых мы обозначим через mt и пг.

Полимеры строят свои копии из мономеров - имеется матричная авторепродукция. Кроме того, полимеры способны распадаться. Кинетические уравнения, описывающие развитие системы, имеют вид:

, (2.22)

где а и b - константы скоростей полимеризации и распада,

, (2.23)

- вероятности встречи матриц 1 и 2 с мономерами m₁, и m₂ соответственно. В стационарном состоянии = = 0, откуда:

w₁ = w₂ = b/a

и, значит, m₁ = m₂, т. е. w₁ = w₂ = 0,5, a = 2b и система рацемична. Нетривиальное развитие системы возможно при неравенстве m₁ ? m₂ в результате флуктуации. Допустим, что:

w₁ = 0,5 + б, w₂ = 0,5 - б (2.24)

причем б >0. Тогда решение системы (2.22) имеет вид:

(2.25)

ос 2 = х 2 (0)ехр [(а/2 - b)t]ехр(-aat).

С течением времени популяция станет доминирующей:

(2.26)

что означает преобладание одной энантиомерной формы над другой. В 1972 г. Кун предложил наглядную модель добиологической эволюции, непосредственно учитывающую суточную периодичность в состоянии среды. Такая периодичность означает периодическое изменение температуры и увлажнения - чередование растворения вещества и высыхания раствора. В начале образовывались сравнительно короткие полинуклеотидные цепи - пра-тРНК, - приобретающие третичную структуру. Периодическое изменение состояний среды действовало как фактор отбора - сохранялись те молекулы, которые не гидролизовались в стадии увлажнения. Отбирались цепи, способные к репликации. При этом возникала хиральность, знак которой определялся случайным начальным событием.

Гольданский и Морозов предложили сходную модель эволюционного процесса, приводящего к асимметризации системы, т. е. к фиксации одного из хиральных изомеров (см. § 2.7). Если исходить из автокаталитической системы и взаимной деструкции хиральных D- и L-молекул при их взаимодействии, то получается отбор одного из вариантов. Динамическое уравнение хиральной поляризации" имеет вид:

,

где - фактор преимущества, равный:

- константы скоростей для реакций оптических изомеров, - параметр "хиральной поляризации":

[L] [D] - концентрации L- и D-молекул. Время безразмерное:

.

По мнению авторов статьи "Хиральность как проблема биохимической физики" [3] В.А. Твердислова, Л.В. Яковенко и А.А. Жаворонкова, молекулярная хиральная асимметрия в биосфере создавалась в ходе биологической эволюции и в современном мире однозначно реализуется на генетическом уровне и в биосинтезе. Ее возникновение, согласно гипотезе авторов данной статьи, связано с фракционированием энантиомеров, абиогенно образовавшихся хиральных соединений, которое осуществлялось на неравновесной границе окен-атмосфера в процессе зарождения предшественников живых клеток.

3. Молекулярная геронтология

"Старение - главная причина болезней и смерти в Западной цивилизации" [1]. Почему живые организмы стареют? Какие факторы влияют на этот процесс? Является процесс программой или результатом множества спонтанных процессов? Почему некоторые организмы живут во много раз дольше других? Возможно ли приостановить или предотвратить старение организма? На все поставленные вопросы ищет ответы наука геронтология. Геронтология, также называемая иногда биогеронтологией, - это наука, изучающая процесс старения, а также способы предотвращения этого процесса и связанных с ним заболеваний; способы сохранения здоровья и продления человеческой жизни.

На сегодняшний день неизвестно сколько-нибудь точно, что именно является причиной старения, однако существует множество теорий, делающих попытки объяснить старение, однако ни одна из них не раскрывает в полной мере этого сложного процесса, происходящего на всех уровнях живого организма (орган-ткань-клетка-молекула). С каждым годом появляются новые научные данные, позволяющие лучше понять механизмы возрастных изменений. Теории старения весьма разнообразны, среди них выделяют теломерные, онтогенетическую, адаптационно-регуляционную, свободнорадикальную теории, теорию апоптоза и многие другие [2]. В рамках данного исследования представляет наибольший интерес один класс теорий старения, базирующийся на концепции, что повреждения, возникающие в клетке либо в результате накопления "обычных" токсических продуктов обмена, либо в результате недостаточной эффективности работы репарации ДНК и защиты систем клетки (к примеру, протеосом), накапливаются в течение жизни вызывают старение и смерть. Интересны гипотезы описанного класса, предполагающие старение на белковом уровне и роль хиральности аминокислот в этом процессе. Кратко остановимся на них. Известно, что в процессе старения белки живых организмов подвержены различным посттрансляционным модификациям, которые влияют на их биологические функции. Спонтанная изомеризация и рацемизация аминокислот из нативной левой (L) в правую (D) форму приводят к частичной или полной утере функциональности белков. Такие изменения стереоориентации аминокислот негативно влияют на эффективность работы протеаз, что приводит к накоплению нефункциональных пептидов как в клетках, так и в соединительных тканях. С помощью анализа первичной структуры белков были выявлены определенные закономерности спонтанной рацемизации при старении. Предложена гипотеза о возможной роли спонтанной рацемизации в свободнорадикальном механизме старения [4]

Спонтанной рацемизации и изомеризации наиболее подвержены аминокислоты аспартат и аспарагин. Репарация L-изоаспарагиновой кислоты и D-аспарагиновой кислоты происходит при участии фермента L-изоаспартил/D-аспартил-O-метилтрансферазы. Этот белок особенно интересен. Ученые на данном этапе исследований пытаются вывести зависимость между продолжительностью жизни различных модельных организмов от активности, кинетических свойств и уровня экспрессии изоаспартил-метилтрансферазы.

Данные еще одной работы [4] также указывают на значимость рацемизации аспарагина в процессах старения клетки. В составе белков наиболее нестабилен по отношению к рацемизации остаток аспарагина (Hipkiss, 2001). При его спонтанном деаминирвании образуются четыре продукта: L- и D-изомеры аспартата и изоаспартата. Остаток L-аспарагиновой кислоты также нестабилен и изомеризуется с образованием D-изомеров аспартата и изоаспартата, а также L-изоаспартата (Fujii, 1994). При окислительном стрессе неустойчивость аспарагина еще более возрастает (Ingrosso, 2000).

Дефектные белки, появляющихся в результате рацемизации аминокислотных остатков, могут приводить к ухудшению качества работы системы генетического контроля и появлению других аберрантных белков. Некоторые аберрантные белки обладают токсическими свойствами, например, могут ингибировать протеосомальный путь деградации белков. В результате продолжительность жизни белков в клетке возрастает, что приводит к увеличению вероятности спонтанной рацемизации аминокислотных остатков в их полипептидных цепях. Существенно, что многие ферменты, например, каспазы (непосредственные участники апоптоза), гликозилазы (ликвидаторы последствий окислительного стресса), имеют в активном центре остатки аспарагина, изомеризация которого приводит к потере активности фермента.

В настоящее время известно, что при старении организма изменения ионного гомеостаза происходят параллельно с накоплением аберрантных белков, содержащих D-изомеры аминокислотных остатков, и изменением уровня свободных D-аминокислот в клетках. Однако надежно не установлены какие-либо взаимозависимости между этими процессами [4].

Все неравновесные системы стремятся к равновесию и увеличению энтропии. Живые организмы как неравновесные системы стремятся к балансу L/D энантиомеров. В процессе старения наблюдается увеличение содержания D-аминокислот в различных тканях организма человека и животных. Относительно других соединений надежных данных нет. Выяснение механизмов возрастной рацемизации аминокислот стало в последние годы одним из важных направлений молекулярной геронтологии. Установлено, что в тканях с медленным обменом белков с возрастом и при ряде заболеваний заметно (в разы) увеличивается содержание D-аминокислотных остатков (в первую очередь, как уже упоминалось выше - аспартата и в определенной степени серина). Это касается костной ткани (зубов млекопитающих), роговицы глаз и хрусталика, особенно при развитии катаракты. Наряду с этим, спонтанная рацемизация аминокислот отмечена в амилоидных белках клеток мозга (в частности, при болезнях Альцгеймера и Паркинсона), в миелине, в клетках легких, в эритроцитах, в эластинах соединительной ткани и эпителиальных клеток под действием ультрафиолетового облучения, а также в клетках артериальных сосудов при развитии атеросклероза. Известны патологии, связанные с нарушениями работы ионных каналов, хотя данных о хиральных нарушениях в каналах на нынешний момент не имеется. Избирательность каналов заведомо связана с их аминокислотной гомохиральностью. Можно ожидать, что замена L-аминокислот на одноименные D-аминокислоты канала приведет к изменению его пространственной конфигурации и, как следствие, к потере его ионной селективности. Тем более что аспарагиновая кислота, аспартат в каналах присутствуют. Нами было выполнено теоретическое сравнение ионной избирательности природной L-формы потенциал-независимого калиевого канала KcsA (L-KcsA) и его гипотетического LD двойника, в котором половина L-аминокислот была заменена на D-энантиомеры (LD - KcsA).

Список литературы

1. http://www.senescence.info/.

2. http://www.peptidbio.ru.

3. Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Жаворонков А.А. Хиральность как проблема биохимической физики.

4. Жаворонков А.А. Взаимодействие ионов и хиральных соединений в модельных и биологических системах.

5. Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Дмитриев А.В., Жаворонков А. А, Твердислова И.Л. Происхождение предшественников живой клетки. О двух фундаментальных асимметриях - ионной и хиральной.

Размещено на Allbest.ru