Основные законы наследования

Размещено на http://www.allbest.ru/

Предмет генетики. Наследственность и изменчивость на разных уровнях организации живого (вирусы, прокариоты, эукариоты)

Генетика -- важная область биологии, которая занимается изучением закономерности наследственности и изменчивости живых организмов. В первую очередь она исследует свойства и строение материальных носителей наследственности, анализирует причины и закономерности их изменчивости, способы реализации наследственной информации на различных уровнях организации живой материи -- молекулярном, клеточном, тканевом и организменном в процессе онтогенеза и филогенеза, а также изменение частот генов и аллелей в природных популяциях и динамику наследственных структур в эволюционном процессе. В отличие от большинства других биологических дисциплин, имеющих сравнительно-описательный характер, генетика -- точная наука, отличающаяся стройной математической логикой.

Молекулярные основы наследственности и изменчивости.

Генетическая информация о признаках организма содержится в геноме - наборе генов, которые являются участками молекул ДНК, которые находятся в ядрах клеток.

Различные виды рибонуклеиновых кислот (и-РНК, т-РНК, р-РНК) обеспечивают перемещение информации в клетке, транспорт аминокислот, функционирование рибосом. Для многих вирусов РНК является носителем генетической информации.

С химической точки зрения ДНК и РНК - полинуклеотиды, то есть их мономерами являются нуклеотиды.

Молекула ДНК представляет собой закрученную вправо спираль, состоящая из двух цепей нуклеотидов.

Основные функции ДНК - хранение и передача генетической информации

Свойства наследственности и изменчивости традиционно рассматривают в связи с клеткой или организмом. На клеточном и организменном (онтогенетическом) уровнях организации живого под наследственностью понимают свойство соответственно клеток или организмов в процессе самовоспроизведения передавать новому поколению способность к определенному типу обмена веществ и развития. В ходе развития у потомства формируются общие признаки данного типа клеток или вида организмов, проявляются некоторые индивидуальные особенности родительских форм. На популяционно-видовом уровне организации жизни свойство наследственности состоит в поддержании во времени постоянного состава и соотношения генетических форм или гено(аллело)типов в ряду поколений организмов данной популяции (вида). На биоценотическом уровне длительное существование биоценоза обеспечено сохранением определенных соотношений популяций (видов) организмов. Это предполагает воспроизводство во времени совокупности

Роль ДНК-полимеразы. Ее виды и роль в репликации репарации

ДНК-полимераза -- фермент, участвующий в репликации ДНК. Ферменты этого класса катализируют полимеризацию дезоксирибонуклеотидов вдоль цепочки нуклеотидов ДНК, которую фермент «читает» и использует в качестве шаблона. Тип нового нуклеотида определяется по принципу комплементарности с шаблоном, с которого ведётся считывание. Собираемая молекула комплементарна шаблонной моноспирали и идентична второму компоненту двойной спирали.

Выделяют ДНК-зависимую ДНК-полимеразу (КФ 2.7.7.7), использующую в качестве матрицы одну из цепей ДНК, и РНК-зависимую ДНК-полимеразу (другое название обратная транскриптаза, КФ 2.7.7.49), способную также к считыванию информации с РНК (обратная транскрипция).

ДНК-полимеразу считают холоферментом, поскольку для нормального функционирования она требует присутствия ионов магния в качестве кофактора. В отсутствие ионов магния о ней можно говорить как об апоферментe.

ДНК-полимераза начинает репликацию ДНК, связываясь с отрезком цепи нуклеотидов. Среднее количество нуклеотидов, присоединяемое ферментом ДНК-полимеразой за один акт связывания/диссоциации с матрицей, называют процессивностью.

ДНК-зависимые ДНК-полимеразы -- основные ферменты, катализирующие репликацию ДНК. В клетках высших эукариот насчитывают 19 ДНК-полимераз с поразительно отличающимися свойствами [1]. Мито-хондриальная ДНК-полимераза у семейства А и большинство ядерных ферментов семейства В -- это высокоточные ДНК-полимеразы, которые принимают участие не только в репликации геномной ДНК, но и в процессах репарации. Среди других 15 ДНК-полимераз особое место занимают представители семейств Х и Y. Большинство этих ферментов также участвует в таких репарационных процессах, как эксцизионная репарация оснований и негомологичное соединение концов ДНК. Кроме того, некоторые из них играют специфическую роль в репликации поврежденной матричной ДНК. Этот процесс носит название "синтеза ДНК через повреждение" или TLS (от англ. TransLesion Synthesis). К специфическим полифункциональным ферментам относятся представители структурного семейства Х ДНК-полимеразы р и к, свойства и функции которых подробно будут рассмотрены в обзоре.

ДНК-ПОЛИМЕРАЗА в из разных типов клеток млекопитающих несколькими группами исследователей [2--4]. В настоящее время этот фермент -- один из наиболее детально ДНК-полимераза р впервые выделена в 1971 г. изученных эукариотических ДНК-полимераз.

Благодаря своему небольшому размеру и моно-субъединичной структуре, ДНК-полимераза Я оказалась удобным объектом для исследования механизма ее действия, равно как и действия других ДНК-полимераз. Ген этого фермента клонировали и экспрессировали в системе E. coli [6, 7]. Рекомби-нантный белок полностью активен в реакции синтеза ДНК и используется для структурно-функциональных исследований [8--11]. К настоящему моменту методами рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса изучено около 130 различных кристаллических структур двойных и тройных комплексов этого белка с различными субстратами. На основании полученных данных ДНК-полимеразу Я относят к структурному семейству Х [12, 13]. Строение каталитического домена этого фермента (31 кДа) соответствует классическому представлению о строении всех полимераз. Каталитическое "ядро" состоит из субдомена "пальцы", выполняющего ДНК-связывающую функцию, субдомена "ладонь", обеспечивающего катализ нук-леотидилтрансферазной реакции, и субдомена "большой палец", отвечающего за связывание с dNTP [14]. Кроме того, субдомен "пальцы" содержит HhH-мотив (Helix-hairpin-Helix), отвечающий за связывание с одноцепочечной ДНК. Гомологичный ему участок есть и в N-концевом домене (8 кДа) ДНК-полимеразы Я [15--17].

Значение генеративных и соматических мутаций для здоровья потомков

Мутации возникают в клетках любых тканей многоклеточного организма и на различных стадиях его развития.

Мутации, возникающие в клетках полового зачатка и в половых клетках, называют генеративными. Мутации, возникающие в клетках других тканей тела, называют соматическими. Необходимость такого разделения вызвана тем, что эволюционная ценность генеративных и соматических мутаций различна и определяется типом размножения организма.

Мутации генов в половых клетках обнаруживаются на стадии зиготы следующих поколений. Если исключить такие мутации, которые действуют на гаметы, затрагивая их физиологию и оплодотворяющую способность, то доминантная мутация проявляется в зиготе первого же поколения F1 а рецессивная -- лишь в F2, F3 и т. д. при переходе мутации в гомозиготное состояние.

Если генеративная мутация возникает в одной клетке на ранней стадии зачаткового пути или в период размножения сперматогониев и оогониев, то такая мутация размножится в количестве, пропорциональном числу, прошедших клеточных делений. В этом случае часть половых клеток будет нести мутантную аллель, а у части генотип останется неизменным. Особь с такими половыми клетками будет нести «пучок» идентичных мутаций, которые обнаруживаются генетически при скрещивании.

Мутация, возникшая на стадии сперматозоида или яйцеклетки, останется, как правило, единичной.

Соматические мутации по своей природе ничем не отличаются от генеративных. В отношении растений, которые вообще не имеют зачаткового пути и у которых половые клетки развиваются из меристемы точки роста, деление мутаций по указанному принципу не имеет большого значения. Различие состоит лишь в проявлении и методах их обнаружения. Чем раньше в онтогенезе возникает соматическая мутация, тем больше оказывается участок ткани, несущие данную мутацию, и чем позднее -- тем меньше. Соматическая мутация проявляется мозаично. Особи, несущие участки мутантной ткани, называют мозаиками, или химерами. В силу диплоидности набора хромосом в клетках соматической ткани, проявление мутации возможно только в тех случаях, когда мутантная аллель оказывается доминантной или будет рецессивна и будет находиться в гомозиготном состоянии.

Показан пример соматической мутации окраски шерстного покрова у овцы: черное пятно возникло на фоне коричневой окраски. Эта мутация могла проявиться либо как доминантная, либо как рецессивная при потере части или всей гомологичной хромосомы.

Подобные явления часто встречаются у самцов дрозофилы, у которых иногда часть глаза имеет красные фасетки, а часть -- белые. Эта мозаичность обязана возникновению рецессивной мутации в локусе white половой хромосомы во время развития имагинальных дисков глаз. Но появляется она не только у самцов, у которых этот ген в Х-хромосоме находится в гомизиготном состоянии, но и у гетерозиготных самок в силу утраты целой хромосомы, несущей доминантную аллель w+, или потери части хромосомы (дефишенси), несущей ту же аллель. В этом случае рецессивная аллель, теперь уже находясь в гомозиготном состоянии, также может проявиться, но эта химерность будет не следствием мутации гена, а следствием изменений в числе или структуре хромосом.

У организмов, размножающихся исключительно половым путем и имеющих раннее обособление зачаткового пути, соматические мутации не играют роли в эволюции и не представляют какой-либо ценности для селекции. Но у тех организмов, у которых есть бесполое размножение, соматические мутации могут иметь огромное значение, особенно в селекции, так как у таких форм из соматической ткани развиваются половые клетки. Так, например у плодовых и ягодных вегетативно размножаемых растений любая соматическая мутация может дать растение и целый клон с новым мутантным признаком.

Одним из видов соматических мутаций у растений являются почковые мутации, возникающие в меристемных клетках точки роста стебля. В этом случае весь побег, развившийся из этой клетки, будет нести мутантный признак. Почковые мутации были известны давно и назывались спортами; от такого спорта И. В. Мичурин получил сорт яблони, названный им Антоновка 600-граммовая.

Исследование соматических мутации в настоящее время приобретает важное значение для изучения причин возникновения рака у человека и животных. Предполагают, что ряд злокачественных опухолей возникает по типу соматических мутаций. Соматические мутации имеют прямое отношение также к выяснению причин старения человеческого организма, так как с возрастом может происходить накопление физиологических мутаций в популяции соматических клеток различных органов.

Соматические мутации используют для изучения частоты возникновения видимых мутаций. По мозаичности проявления мутантного признака в тканях можно обнаруживать соматические мутации вплоть до одиночных мутантных клеток.

Различий в частоте возникновения соматических и генеративных мутаций не обнаружено. Однако есть факты, указывающие на то, что ряд генов мутирует с разной скоростью на разных стадиях онтогенеза. Так, например, у растения дельфиниум ген левандовой окраски мутирует как на очень ранней, так и на поздней стадии развития цветка; в случае мутирования гена на поздней стадии в лепестках встречаются одиночные клетки с измененной окраской; при возникновении той же мутации на ранней стадии она может затрагивать большие по размеру участки -- половину лепестка или даже целый цветок.

Таким образом, генеративные и соматические мутации по своему возникновению не отличаются друг от друга.

Дигибридное скрещивание. Результаты при 1 и 2 законе Менделя и при анализирующем и возвратном скрещивании

Дигибридное скрещивание -- скрещивание организмов, различающихся по двум парам альтернативных признаков, например, окраске цветков (белая или окрашенная) и форме семян (гладкая или морщинистая).

Если в дигибридном скрещивании разные пары аллельных генов находятся в разных парах гомологичных хромосом, то пары признаков наследуются независимо друг от друга (закон независимого наследования признаков).-3-й закон Г. Менделя.

Организмы различаются по многим генам и, как следствие, по многим признакам. Чтобы одновременно проанализировать наследование нескольких признаков, необходимо изучить наследование каждой пары признаков в отдельности, не обращая внимания на другие пары, а затем сопоставить и объединить все наблюдения.

Гибриды, гетерозиготные по двум генам, называют дигетерозиготными, а в случае отличия их по трем и многим генам --три- и полигетерозиготными соответственно.

Результаты дигибридного и полигибридного скрещивания зависят от того, как располагаются гены, определяющие признаки, в одной хромосоме или в разных.

Для определения фенотипов и генотипов потомства при дигибридном скрещивании удобно пользоваться решеткой Пеннета, для построения которой по вертикальной оси следует отметить гаметы одного родительского организма, а по горизонтальной - другого. В месте пересечения вертикалей и горизонталей записываются генотипы дочерних организмов.

Решетка Пеннета

А - желтая окраска семян (ж),

а - зеленая окраска семян (з),

В - гладкая поверхность семян (г),

b - морщинистая поверхность семян (м).

Гаметы:	>	AB	Ab	aB	ab
+
AB	AABB ж. г.	AABb ж. г.	AaBB ж. г.	AaBb ж. г.
Ab	AABb ж. г.	Aabb ж. м.	AaBb ж. г.	Aabb ж. м.
aB	AaBB ж. г.	AaBb ж. г.	aaBB з. г.	aaBb з. г.
ab	AaBb ж. г.	Aabb з. м.	aaBb з. г.	aabb з. м.

9 A*B* - желтая гладкая

3 A*bb - желтая морщинистая

3 ааB* - зеленая гладкая

1 aabb - зеленая морщинистая

Тот факт, что признаки наследуются независимо друг от друга, значительно упрощает решение задач на дигибридное скрещивание. Оно сводится к тому, чтобы абстрагироваться от второго признака и два раза решить задачу на моногибридное скрещивание.

Анализирующее скрещивание Разработанный Менделеем гибридологический метод изучения наследственности не позволяет установить, гомозиготен или гетерозиготен организм, имеющий доминантный фенотип по исследуемому гену. Для этого скрещивают особь с неизвестным генотипом и организм, гомозиготный по рецессивной аллели, имеющий рецессивный фенотип. Если доминантная особь гомозиготна, потомство от токого скрещивания будет единообразным и расщепления не произойдет:

Иная картина получаетсся, если исследуемы организм гетерозиготен:

Расщепление произайде в отношении 1:1 по феноптипу. Такой результат - прямое доказательство его гетерозиготности.

Закон расщепления (второй закон Менделя)

Определение: при скрещивании двух моногетерозигот в потомстве наблюдается закономерное расщепление по генотипу: 25% - гомозигот одного вида, 50% - гетерозигот, 25% - гомозигот другого вида или расщепление в соотношении 1:2:1.

Расщепление по фенотипу может быть различным. В случае неполного доминирования и кодоминирования оно совпадает с расщеплением по генотипу 1:2:1. в случае полного доминирования расщепление 3:1.

1. доказательство при полном доминировании.

Дано: А- желтые аа - зеленые	Доказательство: Р: АА +аа F1: Аа ? F2: АА:2Аа:аа По генотипу 1:2:1 По фенотипу 3:1

Докажем с точки зрения теории вероятности закономерность расщепления по генотипу. Для этого составим решетку Пеннета.

	Ѕ А	Ѕ а
Ѕ А	ј АА	ј Аа
Ѕ а	ј Аа	ј аа

Вероятность события измеряется в долях единиц от 0 до 1 или в процентах от 0% до 100%. Если вероятность равна 0, то такое событие не совершится никогда. Если вероятность события равна 1, то оно совершается всегда. Вероятность события, состоящего из двух независимых событий, равна произведению вероятности составляющих. Вероятность повторяющихся событий равна сумме вероятности составляющих.

2. доказательство при промежуточном наследовании.

Дано: А- красные аа - белые	Доказательство: Р2: Аа +Аа F2: АА: 2Аа:аа По генотипу: 1:2:1 По фенотипу 1:2:1

3. доказательство при кодоминировании.

Дано: IA - II IB - III IAIB - IV I0 - I	Доказательство: Р2: IAIB IAIB F2:IAIA: 2IAIB:IBIB По генотипу: 1:2:1 По фенотипу 1:2:1

Генетическими основами 2^ого закона Менделя является то, что в скрещивание вступают моногетерозиготы. Цитологической основой является закономерное поведение гомологичных хромосом в мейозе или правило частоты гамет, по которому в каждую гамету попадает только одна гомологичная хромосома из пары.

2^ой закон Менделя носит статистический характер, т.е. полученное расщепление является количественной величиной. Для получения расщепления близкого к теоретически ожидаемому необходимо проанализировать большое количество потомков в F₂.

Статистичность определяется вероятностным характером двух процессов:

Вероятностный характер оплодотворения

Вероятностный характер оогенеза.

2ой закон Менделя соблюдается, если признаки не сцеплены с полом и существуют следующии условия соблюдения:

1. нормальный мейоз, т.е. равновероятное образование гамет разного типа

2. равная выживаемость гамет

3. одинаковая оплодотворяющая способность гамет

4. равная вероятность выживаемости зигот

Нарушения.

Р:+ХХ +>XY

F::+ХХ:>XY

Но реально больше рождается мальчиков, т.к. сперматозоиды с Y хромосомой обладаеют большей скоростью.

Закон независимого наследования и комбинирования признаков (3-ий закон Менделя) Третий закон Менделя

Этот закон был сформулирован при исследовании полигибридного скрещивания, т.е. скрещивания, в которое вступают родители различные более чем по паре признаков.

Определение: при скрещивании родителей, различающихся более чем по паре признаков, каждая пара признаков подчиняется расщеплению независимо от других пар, и признаки комбинируются. В результате в потомстве появляются особи с новыми по отношению к родителям комбинациями признаков.

Закон справедлив только в том случае, если гены лежат в разных парах гомологичных хромосом, т.е. они не сцеплены.

Докажем при полном доминировании.

Дано: А- желтый аа - зеленый В - гладкий Вв- морщинистый	Доказательство: Р: ААВВ+ аавв FАаВв

+ >	АВ	Ав	аВ	ав
АВ	ААВВ желтые гладкие	ААВв желтые гладкие	АаВВ желтые гладкие	АаВв желтые гладкие
Ав	ААВв желтые гладкие	Аавв желтые морщ.	АаВв желтые гладкие	Аавв желтые морщ
аВ	АаВВ желтые гладкие	АаВв желтые гладкие	ааВВ зеленые гладкие	ааВв зеленые гладкие
ав	АаВв желтые гладкие	Аавв желтые морщ	ааВв зеленые гладкие	аавв зеленые морщ

9: желт глад	3: желт морщин	3: зеленые глад	1 зелен морщ

генотипические радикалы:

А-В-: А-вв: ааВ-: аавв

^ ^

Рекомбинантные классы

Докажем математически, что каждый признак независимо от другого подчиняется закону расщепления и докажем появление рекомбиннантных классов.

По цвету: 12: 4 = 3:1

желтые	зеленый

по форме:

12: 4 = 3: 1

гл. мор

(3+1)•(3+1)=(3=1)²=3² + 2•1•3 +1²=9+2•3 +1

генетическим основанием 3-го закона Менделя является то, что в скрещивание вступают полигетерозиготы. В данном случае дигетерозиготы.

Цитологическим основанием является закономерное поведение гомологичных хромосом в мейозе, т.е. правило частоты гамет.

Кроме того, цитологическими основаниями являются произвольная ориентация бивалентов относительно полюсов клетки в метафазе 1 мейоза и в дальнейшем их произвольное расхождение в анафазе.

Третий закон Менделя носит статистический характер. Статистичность основана на вероятностном характере оплодотворения и оогенеза. Статистичность позволяет вывести формулы для подсчета гамет и подсчет генотипов, которые образуются при скрещивании одинаковых гетерозигот. Гаметы можно подсчитать по формуле 2ⁿ, где 2 максимальное число гамет, которое дает моногетерозигота, а n это степень гетерозиготности.

АаВв	22 = 4
АаВвССDdFf	24 = 16

Количество генотипов, которые образуются при скрещивании двух одинаковых гетерозигот определяется по формуле 3ⁿ, где n это степень гетерозиготности, а 3 это максимальное количество разных генотипов, которые образуются при скрещивании двух моногетерозигот.

АаВв АаВв	32 = 9

3ий закон Менделя не соблюдается, если наследование сцеплено с полом и если гены сцеплены между собой, кроме того закон не соблюдается во всех случаях описанных для второго закона.

К полигибридному скрещиванию относится вариант тригибридного скрещивания, при котором расщепление будет равно 27: 9: 9: 9: 3: 3: 3: 1

Анализирующее скрещивание.

А- желтый аа - зеленый В - гладкий вв - морщинистый	РА: АаВв+ аавв FA: АаВв:ааВв:Аавв:аавв Расщепление: 1:1:1:1

Скрещивание, в котором использованы потомки F1 и гомозиготный родитель, называется возвратным или беккроссом.

Потомков беккросса обозначают Fb. Скрещивание, в котором использованы потомки F1 и гомозиготные по рецессиву родитель называется анализирующим (это разновидность возвратного скрещивания). Потомков анализирующего скрещивания обозначают Fa или Fb.

Чтобы выявить роль матери и отца в наследовании конкретного признака, применяют два скрещивания одновременно (проводят параллельно), которые называются реципрокными. В одном из таких скрещиваний наблюдается наследование какого-либо признака матери. Во втором этот же признак прослеживается у отца. Первое скрещивание называется прямым, второе обратным (любое из них берется условно). Если в прямом и обратном реципрокных скрещиваниях получены одинаковые потомки, это свидетельствует о том, что наследование ядерное, аутосомное.

Так же при дигибридном скрещивании нельзя судить о генотипе, зная генотип особи.

Фенотип - желтый гладкий.

Генотипы: AaBb, AABB, AABb, AaBB.

Если известен фенотип, и необходимо по нему определить генотип, проводят анализирующее скрещивание.

При анализирующем скрещивании генотип устанавливают, анализируя результат полученного потомства, и сопоставляя результаты мейоза - какое число гамет образует исследуемая особь, какие типы гамет образует исследуемая особь. При анализирующем скрещивании всегда используют особь гомозиготу по рецессивным признакам (aabb), так как рецессивные признаки проявляются в фенотипе только в гомозиготном состоянии. Этак особь в процессе гаметогенеза (мейоза) дает только один сорт гамет. При скрещивании с себе подобными, такие особи не дают расщепление.

Понятие о наследственных и врожденных аномалиях. Опасность для поколений потомков

Врожденные аномалии и пороки развития

Пороки развития представляют собой стойкие морфологи ческие изменения органа или организма в целом, выходящие за пределы вариаций нормы и возникающие внутриутробно в ре зультате нарушения развития зародыша либо плода, иногда -- после рождения ребенка вследствие нарушения дальнейшего формирования органов. Эти изменения вызывают нарушения со ответствующих функций.

под аномалиями развития и дисплазиями понимают только такие пороки, при которых анатомические из менения не приводят к существенному нарушению функций, на пример деформации ушных раковин, не обезображивающие ли ца больного и существенно не отражающиеся на восприятии звуков. Грубые пороки развития, при которых обезображи вается внешний облик ребенка, нередко называют уродствами. Однако термин «уродство» -- понятие скорее социальное, чем медицинское.

Причины заболеваний. Причины возникновения врожденных пороков вообще и нерв ной системы в частности весьма разнообразны. Их могут обуслов ливать мутации, а также их сочетанное воздействие. Г. И. Лазюк (1982 г.) выделяет следующие причины врожденных пороков:

1) эндогенные (внутренние) факторы:

a) изменения наследственных структур (мутации);

b) «перезревание» половых клеток;

c) эндокринные заболевания;

d) влияние возраста родителей;

2) экзогенные (внешние) факторы:

a)физические -- радиационные, механические воздействия; б) химические -- лекарственные препараты, химические вещества, применяемые в промышленности и в быту, гипоксия, неполноценное питание, нарушения метаболизма;

b)биологические -- вирусные заболевания, протозойные инвазии, изоиммунизация.

Одной из главных причин пороков развития являются мутации. В организме они происходят постоянно (спонтанные мутации) под воздействием естественного фона радиации и процес сов тканевого метаболизма. При дополнительном воздействии на организм ионизирующего излучения или химических мутагенов происходят индуцированные мутации.

Мутации могут быть генными, хромосомными и геномными. Первые представляют собой новые молекулярные состояния ге на. С мутацией единичных генов связано около 13% пороков.

Хромосомные мутации -- это изменения хромосом в виде транслокации, делеции, дупликации и инверсии.

Геномные мутации -- изменение числа хромосом или хромо сомных наборов. Хромосомные и геномные мутации индуцируют развитие хромосомных болезней. Под «перезреванием» половых клеток понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперма тозоидах, произошедших от момента их полного созревания до образования зиготы. Они наблюдаются в основном при увели чении времени от эякуляции до слияния спермия с яйцеклеткой и связаны преимущественно с изменением рН среды в половых путях, снижением подвижности сперматозоидов, с нарушением проходимости труб. Следствием «перезревания», повидимому, является нерасхождение хромосом, что в дальнейшем проявляется геномными мутациями.

Наследственные болезни человека

Наследственные болезни всегда связаны с нарушениями в геноме человека: с генными мутациями или с изменением числа хромосом. В медицинской генетике наследственные заболевания подразделяют на три группы: генные, хромосомные и тератогенные.

Генные болезни. Они составляют большую часть всех наследственных заболеваний и проявляются у 1,5-2,0% новорожденных. Причинами генных болезней могут быть генные мутации, т. е. изменения последовательности нуклеотидов в генах.

Многие из наследственных болезней встречаются в нескольких поколениях, например фенилкетонурия. Она характеризуется тяжелыми поражениями высшей нервной деятельности, слабоумием, расстройством регуляции двигательных функций. Причина названной болезни - нарушение синтеза фермента, нужного для нормального обмена веществ. Вследствие дефекта фермента организмом не усваивается аминокислота фенилаланин, в результате чего нарушается образование необходимых для организма гормонов: адреналина, норадреналина, тирозина.

Мутация, нарушающая синтез фенилаланина, на протяжении десятков тысяч лет передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. Генетический груз данной мутации в популяциях людей не уменьшился даже вследствие таких жестоких мер, как уничтожение больных (это происходило в античной Спарте) и принудительная стерилизация в первой половине XX в. в США.

Иногда болезнетворные мутации могут возникать в клетках во время эмбрионального развития организма. Например, один из видов карликовости - ахондроплазия - встречается с частотой 1 новорожденный на 100 000 родившихся. В 80% случаев ахондроплазия вызывается вновь возникшей доминантной мутацией, приводящей к замене в белке (гормоне роста) аминокислоты глицин на аргинин. При этом ни у кого из родственников ахондроплазия никогда не проявлялась. Эмбрионы, гомозиготные по данной мутации, погибают. Гетерозиготы выживают, но имеют непропорциональное телосложение, их рост не превышает 120-130 см.

Другой пример генной мутации - накопление из поколения в поколение повторяющихся фрагментов ДНК в некоторых генах. К такому заболеванию относится синдром ломкой X-хромосомы (на хромосомных препаратах X-хромосома больных выглядит «сломанной»). Это заболевание проявляется уже в детстве и сопровождается задержкой роста и умственного развития, уходом ребенка «в себя» (аутизм). Частота его встречаемости - один мальчик на 2000 новорожденных. Одной из причин аутизма является то, что в определенном гене X-хромосомы увеличено число повторов триплета ЦГГ. В норме число повторов не превышает 50, тогда как у больных их больше 90.

Большинство вредных мутаций проявляется на ранних этапах послезародышевого развития и даже в эмбриональном периоде. Однако некоторые «сбои» генов могут обнаружиться только в старости (например, болезни Альцгеймера, Паркинсона).

Наиболее часто встречается болезнь Альцгеймера, которая проявляется у людей в возрасте 60-80 лет в виде утраты памяти на недавние события и потери способности выполнять привычные действия (одеваться, причесываться, принимать пищу). Больной постепенно забывает свое имя, перестает узнавать своих близких и становится совершенно беспомощным. Эта болезнь встречается почти у 50% людей старше 80 лет. Мутация в генах приводит к гибели нейронов и нарастающему слабоумию. Изучение мутировавших генов помогает понять причины изменений работы мозга на молекулярном уровне и найти способы лечения данной болезни.

Хромосомные заболевании. Эти заболевания связаны с изменением числа или строения хромосом, т. е. с геномными и хромосомными мутациями. Они часто возникают при образовании половых клеток. Как правило, хромосомные мутации приводят либо к гибели несущих их клеток, либо к гибели зародышей на ранних стадиях развитии, либо к мертворождению.

По оценке ученых, 25% непроизвольных (спонтанных) выкидышей и случаев мертворождения обусловлены значительными нарушениями хромосомного набора плода. В некоторых случаях хромосомные мутации совместимы с жизнью: плод не погибает, но рождается больной ребенок.

Хромосомные болезни могут быть связаны с аномалиями аутосом или половых хромосом. Обычно хромосомные болезни (синдромы) называют по имени тех ученых, которые их описали или выяснили причину возникновения.

Среди аутосомных хромосомных болезней часто встречается синдром Дауна (в среднем один новорожденный на 500-600 рождений). Значительно выше риск рождения больного ребенка у матери старше 40 лет (большая часть зародышей с мутацией погибает внутриутробно). Страдающий этой болезнью имеет непропорционально маленькую голову, короткое коренастое туловище, короткую шею, плоское лицо, узкие глазные щели, аномалии в развитии многих внутренних органов.

У таких людей понижена сопротивляемость болезням, отмечается умственная отсталость. Эту болезнь впервые описал английский врач Л. Даун (1866), но ее природа почти 100 лет оставалась неясной. В 1959 г. французские генетики обнаружили в хромосомном наборе больных лишнюю хромосому в 21-й паре.

В качестве примеров аномалий половых хромосом можно назвать синдромы Шерешевского - Тернера и Клайнфельтера.

Синдром Шерешевского - Тернера обусловлен отсутствием одной X-хромосомы у женщин. У них в кариотипе имеется всего 45 хромосом - из половых хромосом присутствует только одна X-хромосома.



Механизмы и роль транскрипции в наследственности

На время транскрипции двойная цепь ДНК разрывается под действием фермента и синтез РНК осуществляется по одной цепи ДНК, которая называется кодирующей ( содержит закодированную в виде генетического кода информацию о первичной структуре полипептида ) ; вторая цепь называется некодирующей или замыкающей ( какая цепь будет кодирующей, определяется тем, на какой из них находится промотор )

* В процессе транскрипции образуется локальный гибрид ( комплекс ) одноцепочечной ДНК с РНК, который существует короткое время и очень быстро распадается, при этом восстанавливается двуцепочечность ДНК

* Цикл транскрипции состоит из трёх последовательных стадий: инициации, элонгации, терминации.

1). Инициация - образование нескольких начальных звеньев РНК.

2). Элонгация - продолжается дальнейшее расплетение ДНК и синтез РНК по кодирующей цепи.

3). Терминация - когда полимераза достигает терминатора (точки отсчета транскрипции), она немедленно отщепляется от ДНК, локальный гибрид ДНК-РНК разрушается и новосинтезированная РНК транспортируется из ядра в цитоплазму. Транскрипция заканчивается.

Суть транскрипции заключается в перекодирование информации, заданной матрицей - ДНК, в более удобную форму - РНК. В ходе транскрипции образуются: м(матричная или информационная)РНК, с которой считывается последовательность будущих аминокислот; тРНК, которая обеспечивает транспорт аминокислот; рРНК, которые входят в структуру рибосом; мя(малые ядерные)РНК, которые участвуют в сплайсинге («вырезание» определенных последовательностей РНК в процессе ее «созревания») мРНК.



Клетка-носитель наследственной информации. Роль ядра и цитоплазмы в наследственности. Основные генетические процессы происходящие в них

Ядро осуществляет две группы общих функций: одну, связанную собственно с хранением генетической информации, другую - с ее реализацией. Ядро (лат. nucleus) -- это один из структурных компонентов эукариотической клетки, содержащий генетическую информацию (молекулы ДНК), осуществляющий основные функции: хранение, передача и реализация наследственной информации с обеспечением синтеза белка.

В первую группу входят процессы, связанные с поддержанием информации в виде неизменной структуры ДНК. Важно, чтобы молекулы ДНК передавались из поколения в поколение стабильными, а поскольку это невозможно в силу мутагенеза, существуют репарационные механизмы на молекулярном уровне, т.е. самовосстановление первичной структуры. Существует световая репарация: при облучении видимым светом (УФ) активируется фермент, восстанавливающий первичную структуру ДНК за счет расщепления образовавшихся в мутированной молекуле димеров пиримидиновых оснований.

При темновой репарации происходит вырезание димеров пиримидинов с помощью эндонуклеазы, далее к интактной цепи ДНК присоединяются комплементарные нуклеотиды и цепь сливается лигазами с получением исходной структуры.

Чтобы дочерние клетки при делении (митозе) получили совершенно одинаковые в количественном и качественном отношении объемы генетической информации, в ядре должна пройти редупликация молекул ДНК, что и наблюдается в S-периоде интерфазы.

Во время образования половых клеток происходят рекомбинации генетической информации, что обеспечивает их генетическую разнородность при одинаковом количественном объеме (кроссинговер при редукционном делении).

Далее, в функции ядра входит распределение генетической информации между дочерними клетками, для чего в ядре происходит предварительная компактизация хромосом (выше описана).

Для реализации генетической информации требуется создание собственно аппарата белкового синтеза. Это включает включает синтез на молекулах ДНК разных информационных РНК, транспортных и рибосомных РНК. Кроме того в ядре эукариотических клеток происходит образование субъединиц рибосом путем образования комплексов рибосомных белков и рибосомных РНК, которые затем переходят в цитоплазму и на мембраны ЭПС, где и функционируют. Коллинеарногенетическому коду, через транскрипцию и трансляцию, конечным результатом реализации генетической информации является синтез полипептидных цепей в рибосоме. Такая однонаправленность и универсальность может быть представлена в виде схемы, известной как «центральная догма молекулярной биологии» ДНК:

ДНК > репликация > ДНК > транскрипция > РНК > трансляция > полипептид > эпигенез > белок > признак.

Таким образом, ядро представляет собой не только вместилище генетической информации (хорошо защищенной ядерной мембраной), но и место где этот материал воспроизводится и функционирует. Поэтому выпадение или нарушение любой из перечисленных функций гибельно для клетки в целом. Так, нарушение репарационных процессов будет приводить к изменению первичной структуры белков до несвойственных данной клетке, что проявится в виде патологии или гибели.

Нарушение процессов распределения генетического материала приведет к грубым нарушениям в кариотипе, летальным исходам или наследственным заболеваниям типа синдромов Тернера, Патау, Эдвардса и других с неблагоприятным прогнозом.

На организменном уровне, ведущая роль ядра проявляется и в поддержании гомеостаза. Живой организм, будучи открытой системой, на любом этапе индивидуального развития существует в единстве со средой обитания, при этом, адекватно реагируя на изменяющиеся условия, сохраняет себя как отдельную биологическую систему, Свойство живых форм поддерживать генетическую конструкцию, структурные показатели, постоянство внутренней среды закреплено генетически и сложилось в процессе эволюции. Эффективность механизмов гомеостаза определяется генотипами особей, т.е. опять же, характером генов, молекул ДНК, нормой реакции на изменение окружающей среды. Появление в клетках чужеродной информации, как результат мутаций под влиянием биологических (вирусы, бактерии), химических (пестициды, гербициды и т.д.), физических (радиация УФ и т.д.) воздействий, оказывает отрицательное действие и изменение показателей гомеостаза. Регуляция гомеостаза на клеточном уровне идет при участии ядра, цитоплазматической мембраны, рибосом, АТФ. Клетка содержит цитоплазму, состав которой модулируется избирательной проницаемостью клеточной мембраны и активностью ферментов, они в свою очередь образуются в результате считывания информации с ДНК (с участков ДНК-генов). «Включение» и «выключение» генов контролируется системами индукции и репрессии. В основе регуляции работы генов лежит репрессионно-депрессивный механизм (Жакоб, Моно, 1961г.). У многоклеточных эукариотических организмов роль регуляторов могут выполнять гормоны, которые диффундируют через клеточные мембраны (из межклеточной жидкости) и связываются с белками рецепторами в цитоплазме. Образующиеся комплексы транспортируются в ядро к начальному звену оперона - оператору, после чего со структурных генов транскрибируется про-и-РНК и запускается механизм синтеза белка, включающегося в обмен веществ и, в конечном итоге происходит коррекция в метаболизме и развитие адаптации в изменившихся условиях.

Важнейшая роль цитоплазмы -- объединение всех клеточных структур (компонентов) и обеспечение их химического взаимодействия. Она выполняет и другие функции, в частности, поддерживает тургор клетки.

В процессе реализации заключенной в ядерных генах генетической информации важную роль играет цитоплазма клетки. Именно в цитоплазме осуществляется синтез белковых молекул на основе информации, закодированной в молекулах ядерной ДНК. Одновременно некоторые структурные элементы цитоплазмы могут хранить и передавать по наследству определенную долю генетической информации, не связанной с ядром. Такой способ передачи генетической информации называется цитоплазматической, или нехромосомной, наследственностью.

Цитоплазматическая наследственность связана с действием генов, локализованных в таких элементах цитоплазмы, которые содержат ДНК, способны к автономной репликации и равномерному распределению между дочерными клетками. Важнейшими из них являются пластиды, митохондрии и плазмиды.

Моногибридное скрещивание. Первый закон Менделя

В опытах Менделя при скрещивании сортов гороха, которые имели желтые и зеленые семена, все потомство (т.е. гибриды первого поколения) оказалось с желтым семенами. При этом не имело значения, из какого именно семена (желтого или зеленого) выросли материнские (отцовские) растения. Итак, оба родителя в равной степени способны передавать свои признаки потомству.

Аналогичные результаты были обнаружены и в опытах, в которых во внимание брались другие признаки. Так, при скрещивании растений с гладкими и морщинистым семенами все потомство имело гладкие семена. При скрещивании растений с пурпурными и белыми цветками у всех гибридов оказались лишь пурпурные лепестки цветков и т. д.

Обнаруженная закономерность получила название первый закон Менделя, или закон единообразия гибридов первого поколения. Состояние (аллель) признака, проявляющегося в первом поколении, получило название доминантного, а состояние (аллель), которое в первом поколении гибридов не проявляется, называется рецессивным. «Задатки» признаков (по современной терминологии - гены) Г. Мендель предложил обозначать буквами латинского алфавита. Состояния, принадлежащие к одной паре признаков, обозначают одной и той же буквой, но доминантный аллель - большой, а рецессивный - маленькой.

На основании результатов скрещивания Г. Мендель вывел свой 1-й закон - закон единообразия гибридов первого поколения как по генотипу, так и по фенотипу. Получив единообразие потомства в F1, Г. Мендель поставил вопрос:происходит ли полное исчезновение признака у гибридов первого поколения или же он сохраняется в скрытой форме?

Второй закон Менделя.

При скрещивании гетерозиготных гибридов первого поколения между собой (самоопыления или родственное скрещивание) во втором поколении появляются особи как с доминантными, так и с рецессивными состояниями признаков, т.е. возникает расщепление, которое происходит в определенных отношениях. Так, в опытах Менделя на 929 растений второго поколения оказалось 705 с пурпурными цветками и 224 с белыми. В опыте, в котором учитывался цвет семян, с 8023 семян гороха, полученных во втором поколении, было 6022 желтых и 2001 зеленых, а с 7324 семян, в отношении которых учитывалась форма семени, было получено 5474 гладких и 1850 морщинистых. Исходя из полученных результатов, Мендель пришел к выводу, что во втором поколении 75% особей имеют доминантное состояние признака, а 25% - рецессивное (расщепление 3:1). Эта закономерность получила название второго закона Менделя, или закона расщепления.

Согласно этому закону и используя современную терминологию, можно сделать следующие выводы:

а) аллели гена, находясь в гетерозиготном состоянии, не изменяют структуру друг друга;

б) при созревании гамет у гибридов образуется примерно одинаковое число гамет с доминантными и рецессивными аллелями;

в) при оплодотворении мужские и женские гаметы, несущие доминантные и рецессивные аллели, свободно комбинируются.

При скрещивании двух гетерозигот (Аа), в каждой из которых образуется два типа гамет (половина с доминантными аллелями - А, половина - с рецессивными - а), необходимо ожидать четыре возможных сочетания. Яйцеклетка с аллелью А может быть оплодотворена с одинаковой долей вероятности как сперматозоидом с аллелью А, так и сперматозоидом с аллелью а; и яйцеклетка с аллелью а - сперматозоидом или с аллелью А, или аллелью а. В резульатате получаются зиготы АА, Аа, Аа, аа или АА, 2Аа, аа.

По внешнему виду (фенотипу) особи АА и Аа не отличаются, поэтому расщепление выходит в соотношении 3:1. По генотипу особи распределяются в соотношении 1АА:2Аа:аа. Понятно, что если от каждой группы особей второго поколения получать потомство только самоопылением, то первая (АА) и последняя (аа) группы (они гомозиготные) будут давать только однообразное потомство (без расщепления), а гетерозиготные (Аа) формы будут давать расщепление в соотношении 3:1.

Таким образом, второй закон Менделя, или закон расщепления, формулируется так: при скрещивании двух гибридов первого поколения, которые анализируются по одной альтернативной паре состояний признака, в потомстве наблюдается расщепление по фенотипу в соотношении 3:1 и по генотипу в соотношении 1:2:1.

Анализирующее скрещивание и его использование в генетическом анализе Для того чтобы экспериментально доказать, что в гетерозиготе аллели не смешиваются и при образовании гамет, действительно, происходит их расхождение, Г. Мендель осуществил скрещивание, которое в современной литературе носит название анализирующего. Он скрестил гетерозиготное растение (Аа) с рецессивным гомози- готным (аа). Если гетерозиготная особь Аа дает половину гамет А и другую половину а, а гомозиготная только один тип гамет а, то в ре- зультате случайной встречи гамет в процессе оплодотворения в пер- вом поколении должно получиться расщепление Аа и аа в соотноше- нии 1: 1. Р: Аа Ч а а гаметы А и а F1 Аа аа 1: 1 При анализирующем скрещивании гаметы гомозиготного ре- цессивного родителя аа как бы анализируют генотип родителя, про- являющего доминантный признак (например, Аа или АА), что поз- воляет установить типы гамет и их соотношение, а также опреде- лить его гетерозиготность или гомозиготность. Поэтому анализи- рующее скрещивание в настоящее время широко используется для определения генотипа организма: Скрещивание 1 Скрещивание 2 АА Ч аа Аа Ч а а гаметы А и а А и а F1 Аа Аа и аа единообразие расщепление потомства 1: 1 Тип скрещивания, когда потомство F1 скрещивается с каждым из родителей, носит название бэккросса или возвратного скрещивания, а анализирующее скрещивание является его частным случаем. 47 Таким образом, на основе моногибридного скрещивания Г. Мендель открыл два закона: единообразия первого поколения и расщепления во втором поколении, правило доминирования, правило частоты гамет, математический подход к анализу расщепления, разработал анализирующее скрещивание.

Для выявления наследования нужно чтобы признаки были константны и четко выражены. Организмы должны быть представлены из чистых линий - искусственные популяции, которые в ряду поколений не проявляют изменчивости. При скрещивании альтернативных чистых линий потомство наз-ся гибридным. Провел скрещивание гороха. В течении 2 - х лет выявил признаки и чистые линии. Пример. При скрещивании альтернативных чистых линий, различающихся только по одному признаку (цвет). В первом поколении получил единообразие гибридов, так признак который проявился он назвал доминантным (жел), который не проявился - рецессивным (зел). Эта закономерность получила название - 1 закон Менделя или закон единообразия гибридов первого поколения. При скрещивании гибридов м/у собой («в себе»). Во втором поколении у гороха появились особи с рецессивными признаками причем в строгом соотношении к доминантным 1:3 (где3/4 - доминантные, а ј -рецессивные). - закон расщепления 2 закон Менделя.

При скрещивании особей с рецессивными признаками «в себе» в третьем поколении расщепления не получил (все рецессивные).

А при скрещивании с доминантным признаком снова произошло расщепление. Мендель выяснил, что признаки ни когда не пропадают, в гибридах они находятся в латентном состоянии.

Р1,2ААхаа F1 Аа - 1 з-н

Р3,3 АахАа F2 АА, Аа, Аа, аа -2 з-н

Анализирующее скрещивание заключается в том, что особь, генотип которой не ясен, скрещивается с рецессивной формой. Если от такого скрещивания все потомство окажется однородным, значит анализируемая особь гомозиготна, если же произойдет расщепление, то она гетерозиготна.

Аахаа F Аа,аа

Возвратное скрещивание: соответствие скрещиванию Р1*F1

АахАА F Аа,АА

Неполное доминирование:

Это случай наследования признака, при котором гетерозиготные гибриды имеют промежуточный фенотип относительно альтернативных родительских форм.

О: ночная красавица П: длина ушей

С: А - красн, а-бел

У: Р1,2 АА*аа

F1:Аа - розов.

Р3,4 Аа*Аа

F2: АА,Аа,Аа,аа

Расщепление по фенотипу и генотипу:1:2:1.

Кодоминирование:

Явление, когда оба аллеля вносят равноценный вклад в формирование фенотипа.

О: человек П: группы крови

С: I (0) I0, II(А) IA, III(В) IB, IV(АВ) символа нет.

У: Р1,2 + IAI0*> IВI0

G: IA, I0, IВ,I0

F1: IАIВ, IAI0, IВI0, I0I0

Экзоны и интроны. Их количественные различия у прокариотов и эукариотов. Роль в наследственности

При изучении первичной структуры, т. е. последовательности нуклеотидов, ряда генов выяснилось, что в них, наряду с участками, кодирующими специфичный для этого гена продукт (полипептид, рРНК, тАНК и т. д.), имеются участки, которые ничего не кодируют, т. е. они подобно межгенным спейсерам (участкам между генами) не содержат генетической информации. Группы ученых, возглавляемых Р. Робертсом и П. Шарпом, обнаружили такие расщепленные гены у аденовируса 2 в 1977 г.

Некодирующие участки получили название интронов, кодирующие - экзонов. Такой тип структурной организации обнаружен для множества генов, локализованных в хромосомах эукариот, для некоторых генов внутриклеточных органелл эукариот - пластид и митохондрий, а также для генов нескольких РНК-содержащих и ДНК-содержащих вирусов, поражающих эукариот. У бактерий интронов в генах нет. Нет интронов и в генах вирусов, поражающих бактерии.

Число и внутригенная локализация интронов характерны для каждого гена, что стано вится очевидным в результате сравнения организации гомологичных генов у разных видов.

Некоторые гены содержат только один-два интрона, но часто их значительно больше. Так, например, в гене овальбумина курицы 7 интронов, в гене сывороточного альбумина крысы их 13, а один из генов коллагена курицы имеет даже 51 интрон. По результатам проекта «Геном человека», в 17 тыс. исследованных транскриптов у этого вида среднее число экзонов на транскрипт составило 7,8. Летальное исследование экзонов у 10 наиболее изученных модельных объектов показало, что у эукариот в среднем один ген содержит 3,7 интрона на 1 тпн кодирующего участка ДНК.

У низших эукариот, таких как дрожжи, 95 % генов содержат только один экзон, значит, такие гены не прерываются интронами. У дрозофилы таких генов всего 17%, а у млекопитающих -- 6 % (рис. 7.58).

Экзоны имеют, как правило, небольшую длину.

Длина интрона может быть разной -- от нескольких десятков пар нуклеотидов до многих тысяч (рис. 7.60). Общая длина всех интронов часто значительно превышает суммарную длину экзонов. К примеру, из приблизительно 7 тпн, образующих ген овальбумина, на долю экзонов приходится всего 1872 пн, т. е. почти,, 3/4 длины составляют интроны. По данным; проекта «Геном человека», только 1 % ДНК генома приходится на экзоны и 24 % -- на интроны, при этом размер гена (экзоны + интроны) составляет около 28 тпн.

Интроны транскрибируются наравне с экзонами, так что про-мРНК содержит участки, транскрибированные как с экзонов, так и с интронов. В дальнейшем в ходе процессинга, происходящего в ядре, участки про-мРНК, соответствующие интронам, вырезаются, а бывшие разобщенными участки, считанные с экзонов, «сращиваются», и зрелая мРНК содержит только транскрипты экзонов. Эти прежде разобщенные участки соединяются в нужном порядке. Воссоединение участков, транскрибированных с экзонов при образовании зрелой мРНК, называют сплайсингом (от англ. splicing -- сращивание морских канатов). Длина гена существенно больше длины мРНК.

...