Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан

03.00.15. - Генетика

Гринберг Я.И.

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном учреждении Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор Хуснутдинова Эльза Камилевна

доктор медицинских наук, профессор

Зинченко Рена Абульфазовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Журков Вячеслав Серафимович

кандидат медицинских наук

Воскобоева Елена Юрьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский Государственный медицинский университет Росздрава

Актуальность проблемы

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и социальной дизадаптации (инвалидизации). Несмотря на относительную редкость отдельных нозологических форм наследственных болезней их общая частота в популяции человека достаточно высока. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение механизмов распространения, частоты встречаемости и профилактики наследственных заболеваний.

На сегодняшний день выделено около 5000-6000 форм наследственных болезней. Примерно 5-7% новорожденных имеют различную наследственную патологию, в которой моногенные формы составляют 3-5% (WHO, Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. 2000). Число зарегистрированных наследственных болезней постоянно растет. К настоящему времени согласно международной классификации В. МакКьюсика выделено 19300 описаний различных фенотипов и болезней: 18099 с аутосомным типом наследования (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный), 1081 - с X-сцепленным, 57 - с Y-сцепленным и 63 - с митохондриальным типом наследования (McKusick V.А., 2009).

Профилактика наследственных болезней является основной задачей медицинской генетики. Для её решения очень важно знать частоту встречаемости наследственной патологии в популяциях и основные механизмы ее распространения (Гинтер Е.К. и др., 2002). В лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН в течение последних 30 лет изучаются геногеографические особенности распространения моногенных наследственных болезней (МНБ) в различных регионах и этнических группах России. Изучение генетического груза и распространенности различных наследственных заболеваний в отдельных регионах России показывает, что существуют региональные и этнические особенности распространения наследственной патологии. Это связано в первую очередь с историческими, культурными и социальными факторами, которые обусловливают формирование популяций и, соответственно, генофонда каждого конкретного региона.

Башкиры - тюркоязычное население Южного Урала. Основная территория расселения башкир охватывает Южный Урал, районы Приуралья и Зауралья и прилегающие с юга степи. Башкиры впервые стали известны с IX в под названием «башкорт», «башгурд», «башгирд» и др. От этнонима «башкорт» и происходит название Республики Башкортостан (Бикбулатов Н. В. и др., 2002). Формирование башкир происходило между двумя цивилизациями на стыке Европы и Азии, что отразилось на современной генетической структуре данной популяции. Существует несколько гипотез относительно происхождения башкир, среди них выделяют три основные - угорская, тюркская и промежуточная, которые основываются на исторических, лингвистических и антропометрических характеристиках. При изучении проблемы этнической истории башкирских племен и сложения башкирского этноса выделяют четыре этногеографические группы башкир: юго-восточную, юго-западную, северо-восточную и северо-западную, сложных по составу входящих в них родоплеменных подразделений (Кузеев Р.Г., 1974).

Актуальность настоящей работы заключается в том, что исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Республике Башкортостан (РБ) ранее не проводились. Кроме того, в данной работе представлены результаты изучения населения Республики Башкортостан не только с точки зрения оценки отягощенности и разнообразия наследственными заболеваниями, а в комплексе с описанием генетической структуры исследованной популяции, а также определения факторов популяционной динамики, определяющих груз и спектр наследственной патологии.

Цель и задачи исследования

Цель: эпидемиологический анализ груза и спектра наследственной патологии в Республике Башкортостан с учетом особенностей генетической структуры по данным полиморфных ДНК-маркёров.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить груз моногенных наследственных болезней для всего населения изучаемых районов Республики Башкортостан и отдельно для башкир из различных этногеографических групп;

2. Описать генетическое разнообразие и гетерогенность наследственных болезней для всего населения Республики Башкортостан и отдельно для башкир;

3. Выявить особенности территориального распространения отдельных заболеваний по районам, определить возможные очаги накопления, как для всего населения, так и отдельно для башкир;

4. Сравнить отягощенность и разнообразие наследственных болезней среди башкирского населения с другими этническими группами, проживающими на территории России;

5. Изучить генетическую структуру популяции башкир из различных этногеографических групп Республики Башкортостан на основе анализа полиморфизма 10 локусов ядерного генома.

6. Определить ведущий фактор популяционной динамики в формировании груза и спектра наследственных болезней в Республике Башкортостан.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые получены данные по отягощенности аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной наследственной патологией в 7-ми районах Республики Башкортостан. Выявлена дифференциация в отягощенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологией между отдельными районами РБ. Впервые оценена отягощенность основными типами моногенной наследственной патологии у башкир из трех этногеографических групп: северо-восточной, юго-восточной и северо-западной. На основании данных о частотах аллелей и генотипов 10 полиморфных локусов ядерного генома (CCR5?32, ACE, D7S23(KM19), STR/THOI, STR/FABP, STR/IVS6a, VNTR/PAH, VNTR/ApoB, VNTR/DAT1, VNTR/eNOS) проведен анализ генетической структуры башкир, и получены значения субэтнической дифференциации.

Впервые описан спектр моногенной наследственной патологии в 7-ми районах Республики Башкортостан.

Впервые проведен анализ территориального распределения аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных наследственных заболеваний и выявлены очаги их накопления в Республике Башкортостан. Определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения 7 обследованных районов и отдельно для башкир.

Проведенный впервые анализ зависимости значений груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии от особенностей генетической структуры исследованных популяций, показал, что в башкирской популяции формирование груза наследственных болезней находится в зависимости от уровня генетической подразделенности популяций и, следовательно, от генетического дрейфа генов.

На основании полученных результатов создана основа для разработки регионального регистра наследственных болезней Республики Башкортостан. Знание особенностей груза и спектра наследственных болезней в республике является научно-обоснованной базой для реализации профилактических мероприятий, направленных на снижение основной части груза наследственных болезней и ориентируют здравоохранение на специфику патологии в регионе. В ходе проведенной работы была оказана помощь практическому здравоохранению Республики Башкортостан, которая заключалась в уточнении диагнозов редких наследственных заболеваний, формирование потока больных с наследственной патологией в МГК Республиканского перинатального центра РБ для уточнения диагноза, прогноза, пренатальной диагностики.

Результаты исследований могут быть использованы при чтении спецкурсов по медицинской генетике в ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников в Республике Башкортостан.

Положения, выносимые на защиту

Оценен груз аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной патологии в 7 районах Республики Башкортостан, который оказался выше, чем в ранее обследованных российских популяциях.

Оценен нозологический спектр наследственных заболеваний в 7 районах, насчитывающий 190 нозологических форм. Определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов и отдельно для башкир

Сравнительный кластерный анализ по частотам встречаемости аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных наследственных болезней показал наибольшую удаленность башкир от всех других, изученных ранее российских популяций.

Результаты анализа частот генов, и уровень гетерозиготности, а также степень генного разнообразия по всем изученным локусам указывают на существование значительного генетического разнообразия внутри популяции башкир.

Показана зависимость уровня отягощенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологий от уровня генетической подразделенности популяции башкир, оцененной на основании данных о частотах аллелей и генотипов 10 полиморфных локусов ядерного генома

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на 40th European Human Genetics Conference (Barcelona, Spain, 2008), 41st European Human Genetics Conference (Vena, Austria, 2009), на семинарах в лаборатории молекулярной генетики человека ИБГ УНЦ РАН, лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН и на общеинститутских семинарах. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании ученого совета ИБГ УНЦ РАН 17 апреля 2009 года и ГУ МГНЦ РАМН 22 апреля 2009 года.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Личный вклад соискателя заключается в участии в проведении медико-генетического исследования населения 7-ми районов Республики Башкортостан на всех этапах, сборе материала для популяционно-генетического исследования, постановке и проведении экспериментов по изучению генетической структуры башкир 7-ми районов на основе анализа 10-ти полиморфных маркеров ядерного генома, в статистической обработке и интерпретации результатов, полученных в ходе комплексного исследования населения Республики Башкортостан.

Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 6 печатных работах соискателя, в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов работы в клиническую практику. Разработана основа для создания регионального регистра наследственных болезней Республики Башкортостан. Проведённая работа показала, что необходима научно-обоснованная база для реализации профилактических мероприятий, направленных на снижение основной части груза наследственной патологии. Определение груза и спектра наследственных болезней в республике будет ориентировать здравоохранение на специфику патологии в регионе.

Структура и объём работы.

Диссертационная работа изложена на 188 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Данные проиллюстрированы 42 таблицами и 39 рисунками. Список литературы включает 218 источников, из них 158 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Медико-генетическое исследование проведено в семи районах РБ суммарной численностью обследованного населения 225387 человек (башкиры составили 76%) (табл. 1).

Выбор районов был ориентирован на преобладание представителей титульной нации (башкиры) и с учетом этногеографического деления башкир (рис.1): юго-восточные, северо-восточные и северо-западные. Среди других этносов превалировали русские и татары. Медико-генетическое обследование охватывало все население семи районов независимо от национальности. Таким образом, в работе представлены 3 этногеографические группы башкир: северо-западная (Аскинский район), северо-восточная (Архангельский и Салаватский районы) и юго-восточная (Бурзянский, Абзелиловский, Баймакский и Кугарчинский районы). Представители юго-западной группы башкир не обследовались из-за отсутствия компактного проживания башкир данной этногеографической группы на территории республики. Материалом для популяционно-генетического исследования послужили образцы ДНК башкир, проживающий в тех же районах РБ, в которых осуществлялось медико-генетическое исследование. Общий объем исследованной выборки башкир составил 884 здоровых индивида.

Таблица 1.

Численность населения и взаимное расположение (рис. 1) семи изученных районов РБ обследованных районов РБ

В результате данной работы проведено генетико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Общий план исследований населения включал: медико-генетическое изучение населения (оценка груза, спектра наследственных болезней, выявление локального накопления отдельных наследственных заболеваний среди всего населения и у башкир), анализ популяционно-генетической структуры и определение ведущего фактора популяционной динамики в формировании груза и спектра наследственных болезней в Республике Башкортостан.

Сбор и обработка материала проводились в соответствии с методами, разработанными и применяемыми на протяжении ряда лет в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН (Гинтер Е.К. 1989; Гинтер Е.К. и др., 1993; Гинтер Е.К. и др., 1994; Зинченко Р.А. и др., 2000; Гинтер Е.К. и др., 2002), что позволило сравнить результаты, полученные в Республике Башкортостан с таковыми в ранее изученных регионах России. Для обработки медико-генетического материала использовался клинико-генеалогический метод, сегрегационный анализ, методы стандартной медицинской статистики и кластерный анализ. Значения отягощенности АД и АР заболеваний рассчитаны на 1000 обследованного населения, Х-сц. - 1000 мужского населения. Расчет отягощенности проводился исходя из реального соотношения количества больных с определенным типом наследственной патологии к численности обследованной популяции, по формуле: f=n/N, где n - число больных, N - численность населения в тысячах человек. Для получения представления о грузе наследственных болезней среди башкирского населения, из общего списка больных с различными национальностями были выделены только башкирские семьи. Сравнение значений отягощенности между районами проводилось на основании теста ² (соотношение числа больных к численности популяций). Выявление случаев накопления отдельных заболеваний по районам области, или в рамках отдельных этносов и популяций проводилось с использованием F-распределения (уровень значимости 0,01) (Животовский Л.А., 1991).

Для популяционно-генетического исследования ДНК выделяли методом последовательной фенольно-хлороформной экстракции из цельной венозной крови (Mathew C.C., 1984). Этническая принадлежность (до третьего поколения) устанавливалась при опросе обследуемых здоровых индивидов. Во всех случаях составлены анкеты и получено письменное информированное согласие о проведении медико-генетических исследований. Проведено исследование популяций башкир 7-ми районов на основе анализа 10-ти полиморфных ДНК-локусов ядерного генома: CCR5?32, ACE, D7S23(KM19) STR/THOI, STR/FABP, STR/IVS6a, VNTR/PAH, VNTR/ApoB, VNTR/DAT1, VNTR/eNOS. Анализ полиморфных маркеров проводили методами полимеразной цепной реакции синтеза ДНК и ПДРФ анализа. Результаты оценивались путем проведения вертикального электрофореза в 7% полиакриламидном геле и горизонтального электрофореза в 2% агарозном геле. Статистическая обработка данных, включая оценку субэтнической дифференциации F_ST у башкир в целом и по районам, выполнена с помощью пакета программ GenePop ver.3.3. (Russet F., 2001). Информационное содержание полиморфизма (PIC) рассчитывали согласно Botstein et al. (Botstein D. et al., 1980). Для расчета генетических расстояний применяли среднесвязывающий метод (Животовский Л.А., 1991). Полученную матрицу генетических расстояний использовали для построения филогенетического дерева посредством выявления кластеров с помощью иерархической агломеративной процедуры, состоящей в последовательном объединении в классы «ближайших соседей» с помощью программы Statistica ver.6. отягощенность наследственный патология башкортостан

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан

В результате медико-генетического обследования 7-ми районов Республики Башкортостан было выявлено 380 семей с 639 больными с аутосомно-доминантными заболеваниями, 282 семьи с 355 больными с аутосомно-рецессивной патологией и 52 семьи с 71 больным с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. В общей совокупности зарегистрировано 1065 больных из 714 семей с различными клиническими формами менделирующей наследственной патологии.

Во всех семьях проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемому АД и АР типу наследования. Оценка сегрегационной частоты для семей с предположительно рецессивной патологией составила 0,290,04 (доля спорадических случаев х=0,170,09), что не отличается от ожидаемой 0,25 (вероятность регистрации р=0,83). Значение сегрегационной частоты для группы семей с предположительно аутосомно-доминантной патологией составила р=0,520,06 (р=0,83). На основании проведенного сегрегационного анализа была рассчитана отягощенность АД, АР и Х-сц. патологией, как для всего населения обследованных районов, так и отдельно для башкир. Доля других этнических групп во всех 7-ми районах оказалась недостаточна для расчета отягощенности основными типами моногенной наследственной патологии.

Отягощенность населения Республики Башкортостан наследственной патологией

Величины отягощенности наследственной патологией для населения городских и сельских популяций 7 районов РБ приведены в табл.2. Абсолютные значения отягощенности аутосомно-доминантной патологией населения 7-ми изученных районов варьирует в широких пределах - от 0,93±0,23 в г. Баймак до 6,05±0,49 в сельской местности Кугарчинского района. Сравнение значений груза аутосомно-доминантной патологии городского (1,59±0,17) и сельского населения (3,18±0,13) выявило значимые различия (²=34,55, р0,05, D.f.=1) между рассматриваемыми группами. Различия наблюдались и при сравнении груза аутосомно-доминантной патологии в сельских популяциях исследованных районов (²=80,11, р0,05, D.f.=6). При этом статистически достоверных различий в отягощенности аутосомно-доминантной патологией городского населения не выявлено (²=9,97, р>0,05, D.f.=5). Анализ значений груза аутосомно-доминантной патологии отдельно среди башкирского населения выявил те же тенденции, что и для всего населения изученных районов.

Средневзвешенные значения отягощенности аутосомно-доминантной патологией для башкир, проживающих в сельской местности (3,13±0,12) в 2,5 раза выше значений груза аутосомно-доминантными заболеваниями для башкир, проживающих в городах (1,70±0,23).

Абсолютные значения отягощенности аутосомно-рецессивной патологией у населения 7-ми исследованных районов РБ более чем в два раза ниже, чем значения груза аутосомно-доминантной, что характерно для всех ранее изученных популяций России. Средневзвешенные значения отягощенности городских популяций составили 0,98±0,13, сельских - 1,74±0,10, при вариации значений груза от 0,60±0,18 в г. Баймак до 2,39±0,31 у сельского населении Кугарчинского района. При анализе груза аутосомно-доминантной патологии крайние значения отягощенности зарегистрированы в тех же популяциях.

Минимальные значения груза аутосомно-рецессивной патологии отдельно для башкир выявлены в г. Баймак (0,63±0,22), максимальные- у сельчан из Бурзянского района (2,12±0,42). Средневзвешенные значения отягощенности аутосомно-рецессивной патологией башкир сельчан составили 1,60±0,09, башкир горожан 0,95±0,18. Сравнение оценок отягощенности башкирского населения аутосомно-рецессивной патологией между "городом" и "селом" выявило достоверные различия (²=7,42, р0,05, D.f.=1) в рассматриваемых группах, при отсутствии статистически достоверных различий между грузом аутосомно-рецессивной патологии только городских популяций и только сельских популяций внутри себя (²=3,03, р>0,05, D.f.=5; ²=5,19, р>0,05, D.f.=6, соответственно).

Средневзвешенное значение груза Х- сцепленной рецессивной патологии для городских популяций составило 0,28±0,01, для сельских 0,73±0,09. Различия выявлены между группами «город» и «село» (²=5,95, р0,05, D.f.=1). Оценить различия в группах «город» и «село» не представлялось возможным ввиду малого количества больных для проведения анализа.

Нами предпринята попытка оценить, существуют ли различия в отягощенности населения различных этногеографических групп башкир основными типами моногенной наследственной патологией. Мы предположили, что наиболее информативным окажется анализ отягощенности именно сельского населения обследованных районов, учитывая высокий уровень миграционной активности населения городов и райцентров (Ельчинова Г.И. и др., 2009). В сельской же местности население проживает более осёдло - оцененный в течение последних нескольких поколений индекс эндогамии превышает 0,70. Отягощенность сельского населения моногенной наследственной патологией трех этногеографических групп башкир представлена в табл.3. Как показывает сравнительный анализ различия между рассматриваемыми этногеографическими группами в уровне отягощенности не выявлены ни для одного типа моногенной наследственной патологии: аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной.

Таблица 2.

Отягощенность городских и сельских популяций 7-ми районов Республики Башкортостан АД, АР и Х-сцепленной патологией для всего населения и отдельно для башкир (на 1000 человек*).

Примечание: * - отягощенность Х- сцепленной рецессивной патологией рассчитывалась на мужское население.

Анализ суммарной отягощенности наследственной патологии между этногеографическими группами также не показал наличие статистически достоверных различий.

Таблица 3.

Отягощенность сельского населения трех этногеографических групп башкир основными типами моногенной наследственной патологией.

Примечание: * - отягощенность Х- сцепленной рецессивной патологией рассчитывалась на мужское население.

Сравнение груза аутосомно-доминантной патологии, зарегистрированного среди башкир в целом, с таковым в других этнических группах показало, что абсолютные значения отягощенности башкир аутосомно-доминантной наследственной патологией в большинстве случаев выше, чем отягощенность всего населения изученных районов, и сравнимы по своим значениям с отягощенностью у удмуртов (рис.2).

Рисунок 2. Отягощенность городского и сельского населения ряда российских популяций основными типами менделирующей патологией.

Величина груза аутосомно-рецессивной патологии у башкир несколько выше, чем у русских, чувашей, тувинцев, якутов и адыгейцев и схожа с отягощенностью у марийцев и удмуртов. Значения отягощенности Х-сцепленной рецессивной патологией аналогичны таковым значениям в других российских популяциях.

Популяционно-генетическое исследование населения Республики Башкортостан

Информационное содержание полиморфизма для 10-ти полиморфных ДНК-локусов ядерного генома представлено на рис.3. Высокоинформативными маркерами при изучении популяции башкир можно считать STR/FABP2, VNTR/ApoB, VNTR/PAH, STR/THOI (PIC 0,541-0,754). Ко второй группе мы отнесли маркеры VNTR/DAT1, D7S23(КМ19), STR/IVS6a и ACE (PIC 0,222-0,369). Низкий уровень информативности несут локусы VNTR/eNOS и CCR5?32 (PIC<0,2).

Рисунок 3. Информационное содержание полиморфизма (PIC) исследованных маркеров в популяции башкир

Анализ распределении частот аллелей десяти полиморфных локусов в целом для всей популяции свидетельствует о значительной генетической гетерогенности башкир: между многими из изученных районов РБ имеются достоверные различия в распределении частот аллелей исследованных ДНК-маркеров. Полученная картина указывает на существование наибольших различий между башкирами Аскинского и Салаватского районов (представители северо-западной и северо-восточной группы башкир, соответственно) по отношению к населению других исследованных районов РБ. Среднее значение на локус наблюдаемой гетерозиготности находится в пределах от 0,3985 в Архангельском до 0,4830 в Бурзянском районе. Наибольший уровень разнообразия для башкир по диаллельной системе установлен по локусу АСЕ, H_obs=0,5278. Для мультиаллельной системы маркеров максимальный уровень разнообразия наблюдается по локусу HUMTHOI, H_obs=0,7520. Анализ гетерозиготности в объединенной выборке башкир по каждому полиморфному ДНК-локусу не выявил никаких общих тенденций: наблюдаются отклонения как в сторону увеличения уровня фактической гетерозиготности, так и в сторону ее уменьшения по отдельным ДНК-локусам.

Для оценки гетерогенности в популяции, состоящей из нескольких субпопуляций, а также подразделенности между элементарными популяциями внутри одной крупной популяции широко используется показатель F_ST (Райта), который может также служить показателем случайного инбридинга в исследуемых популяциях. В таблице 4 приведены показатели F_ST для каждого района.

Таблица 4.

Значения показателя F_ST по 10-ти полиморфным ДНК-локусам ядерного генома для башкир 7 районов, проживающих в сельской местности

Как видно из таблицы 40, Абзелиловский район характеризуется наименьшим показателем случайного инбридинга (F_ST=0,0003), а Кугарчинский - наибольшим (F_ST =0,0075). Показатели субэтнической дифференциации в целом для популяции башкир приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Значения показателя F_ST по 10-ти полиморфным ДНК-локусам ядерного генома для всей популяции башкир

Средняя субэтническая дифференциация для башкир составляет F_ST=0,0080. Межпопуляционная изменчивость оказалась в три раза выше, чем для популяции марийцев (F_ST =0,0024); в 1,5 раза выше, чем для популяции удмуртов (F_ST =0,0048); и чувашей (F_ST=0,006) (Хуснутдинова Э.К. и др., 2003; Ахметова В.Л. и др., 2006; Бермишева М.А. и др., 2007).

На основании данных о частотах аллелей десяти изученных полиморфных ДНК-локусов получена матрица генетических расстояний между семью субпопуляциями башкир. Был проведен кластерный анализ и построена дендрограмма (рис.4). На дендрограмме прослеживается разделение башкир на два кластера. Все четыре популяции юго-восточных башкир оказались близкими друг к другу и составили одну ветвь дендрограммы (Бурзянский, Абзелиловский, Баймакский и Кугарчинский районы).

Затем, к ним присоединяется популяция северо-восточных башкир (Салаватский район). Отдельный кластер составляют северо-западные башкиры (Аскинский район). Популяция Архангельского района (северо-восточная этногеографическая группа) является одной из ветвей первого кластера и генетически ближе к юго-восточной группе, нежели к северо-восточной, что возможно, связано с более близким географическим положением и частичной метисацией исходной популяции башкир с юго-восточными.

Рис. 4. Дендрограмма генетических взаимоотношений между башкирами семи районов по данным о полиморфизме десяти ДНК-локусов ядерного генома.

Подводя итоги можно сказать, что результаты анализа вариаций генных частот, уровень гетерозиготности, а также уровень генного разнообразия по всем изученным локусам указывают на существование значительного генетического разнообразия внутри популяции башкир и ярко выраженной генетической дифференциации между районами. Такая картина не отличается от данных, полученных при анализе полиморфизма мтДНК и Y-хромосомы в популяции башкир, где был также установлен высокий уровень генетического разнообразия (Хуснутдинова Э.К., 1999; Хуснутдинова Э.К. и др., 2003). Полученная картина подразделения популяции башкир в целом согласуется с данными этногенеза и историческими фактам происхождения башкир и взаимоотношений между районами РБ.

Структура и разнообразие спектра наследственных болезней в Республике Башкортостан.

В результате обследования семи районов Республики Башкортостан было выявлено 190 различных моногенных наследственных заболеваний в 733 семьях (1098 больных). С аутосомно-доминантным типом наследования зарегистрировано 112 заболеваний (654 больных из 389 семей), с аутосомно-рецессивным - 60 нозологических форм (359 больных из 287 семей) и с Х-сцепленным рецессивным - 18 заболеваний (85 больных из 57 семей).

Спектр наследственных заболеваний, выявленных у башкир в целом (на 83%) схож с разнообразием, зарегистрированным в ранее обследованных российских популяциях, однако наблюдаются различия в частотах отдельных заболеваний. В обследованных семи районах Республики Башкортостан зарегистрировано 13 аутосомно-доминантных, 14 аутосомно-рецессивных 5 Х-сцепленных рецессивных заболеваний, не описанных в ранее обследованных российских популяциях.

Весь спектр ранжирован, в зависимости от распространенности заболеваний. В табл. 6 представлена доля больных и нозологических форм с АД, АР и Х-сц. наследованием, в зависимости от распространенности заболеваний.

Таблица 6.

Частые АД заболевания у населения Республике Башкортостан

Первые 15 заболеваний, выделенные жирным шрифтом в табл. 7, являются частыми и для других российских популяций, остальные 20 частых для РБ аутосомно-доминантных заболеваний, в других популяциях России встречаются значительно реже.

С распространенностью 1:50000 и чаще в семи обследованных районах РБ выявлено 9 аутосомно-рецессивных заболеваний (табл.8). Первые 7 являются частыми и для других российских популяций; амавроз Лебера и рецессивная форма синдрома Элерса-Данло распространены в РБ значительно чаще, чем в других обследованных популяциях России.

Таблица 8.

Частые АР заболевания в Республике Башкортостан

Среди Х-сцепленных заболеваний кроме частых и для других российских популяций четырех заболеваний (прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, олигофрения, гемофилия А и ихтиоз) с высокой распространенностью выявлены еще 5 болезней (табл. 9).

Таблица 9.