Характер взаємозв’язку між патогенетичними факторами синдрому інсулінорезистентності в експериментальній моделі

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦIОНАЛЬНА АКАДЕМIЯ НАУК УКРАЪНИ

IНСТИТУТ ФIЗIОЛОГIЪ імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Крячок Тетяна Анатоліївна

Характер ВЗАЄМОЗВ'ЯЗку між патогенетичними факторами синдрому інсулінорезистентності в експериментальній моделі

14.03.04 - патологiчна фізіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

Київ - 2014

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі фундаментальних досліджень Державної установи «ННЦ «Iнститут кардiологiї iменi академiка М.Д. Стражеска» Нацiональної академiї медичних наук України

метаболізм ліпіди дієта кролі

Науковий керiвник: доктор медичних наук, профессор Братусь Вiктор Васильович, головний науковий спiвробiтник лабораторії патологiчних та цитологiчних дослiджень вiддiлу фундаментальних дослiджень Державної установи «ННЦ «Iнститут кардiологiї iменi академiка М.Д. Стражеска» НАМН України

Офiцiйнi опоненти:

Кульчицький О.К., доктор медичних наук, професор, зав. лабораторії регуляції метаболiзму, заступник директора з наукової роботи ДУ «Iнститут геронтологiї iменi Д.Ф. Чеботарьова НАМН України»;

Шейко В.І., доктор біологічних наук, професор, професор кафедри анатомії та фізіології людини Київський університет ім. Бориса Гринченка

Захист вiдбудеться «09» червня 2015 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.198.01 при Iнституті фізіології iм. О.О. Богомольця НАН України за адресою: 01024, м. Київ, вул. Богомольця, 4

З дисертацiєю можна ознайомитись у бiблiотецi Iнституту фізіології iм. О.О. Богомольця НАН України (01024, м. Київ, вул. Богомольця, 4).

Автореферат розiсланий «29» квітня 2015 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.198.01, кандидат бiологiчних наук О.П. Любанова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Сучасний рівень досліджень зумовив значне розширення уявлень про механізми розвитку і прогресування атеросклерозу, його клінічних про-явів. Встановлено, що патогенез атеросклерозу не обмежується ізольованими пору-шеннями обміну ХС або ЛП, а має комплексну природу, в якій системні порушення метаболізму, що включають ІР, проатерогенні зміни обміну ліпідів, ЛП та глюкози, поєднуються з розвитком вільнорадикальних окислювальних реакцій та системного запалення [Аронов Д.М., 2000; Лутай М.И.,2004].

В наш час вже безперечно доведено, що в основі ліпідного компоненту атеро-генезу лежать не кількісні зміни вмісту в крові ХС, ліпідів та окремих фракцій ЛП, а структурні та біохімічні зміни часток ЛП, які надають їм чужерідності та здатності викликати проатерогенні порушення в організмі [Tsimikas S.,2001]. В цих умовах збільшений вміст ХС та ТГ в крові є тільки відображенням характеру та інтенсивності процесу, а не самостійним фактором його патогенезу.

Показано, що ЛП виконують, крім транспортної, і захисну функцію, вони здатні зв'язувати надлишок вільної глюкози в крові і попереджувати її пошкоджуючу дію на білки, перш за все - ферменти. Крім того, вони є пасткою для вільних радикалів, здатні зв'зувати бактеріальний ЛПС, сприяти його інактивації і кліренсу [Братусь В.В., 2004; Kithens R.L., 2003], захоплювати ВЖК і попереджувати їх цитотоксичну дію. Проте реалізація цієї функції поєднується зі змінами функціональних властивостей ЛП, втратою у них спорідненості до мембранних рецепторів, набуттям властивостей чужорідних тіл та спорідненості до скевенджер-рецепторів клітин макрофагальної системи. Результатом цього є утворення пінистих клітин - вузлового етапу процесу атерогенезу, активація системного запалення, підвищення прооксидативної активності крові, пошкодження судинної стінки, перш за все - ендотелію, і ці зміни зумовлюють ініціацію і прогресування атеросклеротичного процесу [Fazio S., 2001; Laight D.W., 2000].

В останні роки все більше дослідників схиляються до точки зору, що атеросклероз є наслідком не ізольованих порушень обміну ліпідів і ЛП крові, а системних метаболічних порушень, які поєднуються з розвитком системного запалення, активацією вільнорадикальних реакцій [Caglyan E., 2005]. Ці погляди є наслідком тривалих епідемічних проспективних досліджень з поглибленим вивченням особливостей метаболізму у осіб як з відсутністю, так і з наявністю факторів ризику, клінічних досліджень хворих з ІХС на різних етапах становлення захворювання, а також експериментальних досліджень на тваринах з відтворенням різних моделей метаболічних порушень [Heilbronn L.K., 2001; Mittendorfer B., 2004]. На підставі результатів цих досліджень була сформульована концепція „синдрому ІР” або „МС”, згідно з якою порушення обміну ліпідів, ЛП та вуглеводів, системне запалення та оксидативний стрес, які закономірно відмічаються при цих станах, мають комплексний характер і можуть бути поєднані загальною патогенетичною основою [Перова Н.В., 2001; Оганов Р.Г., 2007; Yvan-Charvet, 2007]. Показано, що наявність МС у осіб без клінічних проявів ІХС означає різко підвищений ризик її розвитку, а розвиток ІХС на тлі МС, що відмічається більше як у 50 % пацієнтів, характеризується більш тяжким перебігом захворювання, більш швидким його прогресуванням, більшим ризиком розвитку кінцевих кардіальних наслідків у вигляді iнфаркту мiокарда, інсульту, серцевої недостатності [Коваленко В.Н., 2011]. Це дозволило розглядати МС як доклінічну стадію розвитку ІХС.

Проте в цій проблемі ще залишається багато нез'ясованих принципових питань. Перш за все, якщо окремі компоненти МС мають незалежну проатерогенну дію, то кінцевий ефект у вигляді підвищеного ризику розвитку атеросклерозу є наслідком тільки сумації ефектів окремих факторів і буде залежати від їх наявності та вираженості в кожному окремому випадку. З іншого боку, у випадку, якщо всі компоненти МС є патогенетично взаємопов'язаними, то наявність навіть одного з них може призводити до розвитку синдрому в цілому незалежно від того, який фактор є ініціюючим. Адекватне вирішення цих питань можливе тільки в умовах експерименту при ізольованому відтворенні кожного із найважливіших компонентів МС, визначенні характеру їх проатерогенної дії та наявності патогенетичного зв'язку між окремими компонентами. Ці міркування і були покладені в основу формулювання мети дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація Т.А. Крячок виконувалась як фрагмент науково - дослідної роботи відділу патофізіології ДУ «ННЦ „Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска” НАМН України за темами: “Визначити роль метаболічного синдрому у розвитку кардіальної патології, розробити принципи діагностики порушень чутливості до інсуліну та її врахування у проведенні кардіо- та ангіопротекторної терапії”, яка виконувалась в межах Національної програми „Цукровий діабет” (номер державної реєстрації 0104U000012) та “Вивчити ефективність кардіопротекторної та антиатерогенної дії метаболічних та протизапальних фармакологічних впливів у хворих на гострий коронарний синдром, хронічну ІХС та після внутрішньосудинних інтервенційних втручань, визначити шляхи реалізації цих впливів в умовах експерименту ” (номер державної реєстрації 0106U000356). Автор є виконавцем одного з розділів роботи, який присвячений визначенню патогенетичної єдності компонентів МС, їх проатерогенного потенціалу, характеру взаємозв'язку та механізмів реалізації в атерогенезі.

Мета роботи: встановлення проатерогенного потенціалу та патогенетичного взаємозв'язку між найважливішими компонентами метаболічного синдрому: ІР, порушень метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, системного запалення, підвищеної інтенсивності вільнорадикальних реакцій, а також механізмів реалізації їх проатерогенної дії.

Завдання роботи:

1. Визначити характер взаємозв'язку між змінами метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, вираженістю зростання атерогенного потенціалу плазми при первинному порушенні обміну ліпідів, викликаному тривалим утриманням кролів на дієті, збагаченій ліпідами.

2. Вивчити характер взаємозв'язку між змінами метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, вираженістю зростання атерогенного потенціалу плазми при первинному порушенні обміну вуглеводів, пов'язаному з тривалим аліментарним навантаженням кролів глюкозою.

3. Встановити участь та роль системного запалення і оксидативного стресу в зростанні атерогенного потенціалу плазми при моделюванні первинних порушень обміну ліпідів або глюкози.

4. Визначити можливість системного запалення ініціювати розвиток системних порушень метаболізму та підвищення атерогенного потенціалу плазми.

Об'єкт дослідження - первинні порушення обміну ліпідів, ліпопротеїнів та глюкози у виникненні проатерогенних властивостей плазми крові.

Предмет дослідження - взаємозв'язок між первинними порушеннями обміну ліпідів, ліпопротеїнів і глюкози, активності системного запалення та інтенсивності вільнорадикальних реакцій у формуванні атерогенного потенціалу крові.

Методи дослiдження - бiохiмiчнi, математичнi, статистичнi.

Наукова новизна одержаних результатів. Доповнено наукові дані про наявність патогенетичного взаємозв'язку між компонентами МС, які зумовлюють його проатерогенну дію. Показано, що первинне ізольоване відтворення кожного з цих компонентів: дисліпідемії, порушень обміну глюкози або системного запалення супроводжується розвитком всього комплексу факторів, які формують МС та його проатерогенну дію.

Виявлено наявність тісного зв'язку між системним запаленням та порушеннями обміну ліпідів і глюкози при тому, що найбільш виражений вплив на розвиток головних компонентів синдрому ІР мало запалення та гіперліпідемія, дещо менш виражений - гіперглікемія. Ці особливості взаємовідношень між окремими факторами метаболічного синдрому підтверджувались характером їх впливу на проатерогенний потенціал плазми, який виражено зростав при первинному відтворенні запалення (ХС в ММ після інкубації з плазмою збільшився - в 12,4 рази, ТГ - в 44 рази) та дисліпідемії (ці показники зросли відповідно у 5,3 та 22,5 рази) і дещо в меншій мірі, проте високовірогідно - при первинному порушенні обміну глюкози (зміст ХС в ММ зріс у 4,2, ТГ - в 7,4 рази).

Встановлено, що головним механізмом реалізації проатерогенної дії компонентів синдрому ІР є зростання проатерогенного потенціалу плазми внаслідок модифікації ЛП з набуттям ними властивостей чужерідних тіл, здатності захоплюватись макрофагами, викликати розвиток імунного запалення.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в практику спосіб експериментального моделювання ІР, який полягає в тому, що речовиною - ініціатором процесу розвитку ІР є пірогенал - міметик ЛПС, який вводять за схемою: для ініціації процесу внутрішньовенно по 3-4 МПД (мінімальні пірогенні дози) на 1 кг ваги тварини 3 рази на тиждень протягом першого тижня, для підтримки процесу - внутрішньовенно по 3-4 МПД на 1 кг ваги тварини один раз на тиждень протягом всього періоду моделювання. (Деклараційний патент на корисну модель № 14222 від 15.05.2006. - Бюл. № 5.).

Практичне значення полягає також у встановлені факту, що повноцінне визначення факторів ризику розвитку атеросклерозу та ІХС, прогнозування характеру їх перебігу та ефективності лікування можливе лише при використанні комплексного підходу до оцінки стану осіб, що обстежуються, з урахуванням не тільки рівня ХС в крові, але і активності інших як ліпідних, так і неліпідних факторів, особливо наявності ІР, інтенсивності системного запалення та оксидативного стресу.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертантки полягає у виборі та постановці мети, формулюванні завдань дослідження, у визначенні актуальності роботи. Дисертантом самостійно проведено патентно - інформаційний пошук, аналіз даних сучасної літератури по проблемі атеросклерозу, ІР та МС. Здобувач брала участь у розробці та відтворенні експериментальних моделей синдрому ІР. Дисертантка самостійно визначала показники активності системного запалення, оксидативного стресу, метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози в крові кролів, провела аналіз отриманих даних.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на семінарах відділу патофізіології; VII Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004); міжнародному форумі “Кардіологія вчора, сьогодні, завтра” (Київ, 2006); V Національному конгресі патофізіологів України (Запоріжжя, 2008); ІХ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2008); Х Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2009); ХІІІ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2012); XV Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2014).

Основні результати і висновки роботи були заслухані і обговорені на засіданні апробаційної ради ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» (22 травня 2014 року) та на засiданнi сектору вiсцеральних систем Iнституту фiзiологiї iм. О.О. Богомольця НАН України (19 червня 2014 року).

Науковi публікації. За матеріалами дисертації опубліковано10 наукових робіт у спеціалізованих журналах, затверджених ДАК України. Результати роботи представлені у вигляді 4 тез на національних конгресах кардіологів та патофізіологів України.

Отримано деклараційний патент на корисну модель „Спосіб експериментального моделювання інсулінорезистентності” № 14222. - 15.05.2006. - Бюл. № 5.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 147 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 6 таблицями та 6 рисунками. Дисертація складається із вступу, аналізу літературних джерел, опису матеріалів та методів дослідження, отриманих власних результатів, іх аналізу та узагальнення. Список використаних літературних джерел містить 210 найменування (з них 42 - кирилицею, 168 - латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Матерiали та методи дослiдження

Дослідження проведене на 90 дорослих кролях породи “шиншила” масою 3,0-3,5 кг. Піддослідні тварини були поділені на 3 групи.

1 група включала 30 кролів, які утримувалися на дієті з підвищеним вмістом нейтральних жирів. Тварини отримували per os 0,75 г сухих вершків на 1 кг маси щоденно протягом 8 тижнів.

2 група включала 30 кролів, які утримувалися на стандартній дієті і на яких відтворювали модель системного запалення шляхом внутрішньовенного введення пірогеналу (НДІ ім. акад. М.Ф.Гамалєя РАМН, Росія). Пірогенал являє собою ЛПС, виділений з клітин грамнегативних бактерій (Salmonella typhy та ін.). Для вiдтворення системного запального процесу використовували пірогенал в дозі, яка сприяла у кролів підвищенню температури на 1,5⁰С. Введення пірогеналу здійснювали за ори-гінальною запатентованою схемою, за якою вводили по 3 мінімальні пірогенні дози (МПД) на 1 кг маси кроля 3 рази на тиждень протягом першого тижня. Протягом наступних семи тижнів експерименту тваринам вводили по 3 МПД/кг маси кроля 1 раз на тиждень [Талаєва Т.В., 2003].

3 група включала 30 кролів, які утримувалися на довготривалому вуглеводному навантаженні із зростанням вмісту глюкози в крові. Експериментальні тварини отримували 1,0 г глюкози в 40% розчині на 1 кг маси per os щоденно протягом 8 тижнів.

У всіх піддослідних тварин здійснювали забір крові із краєвої вени вуха у вихідному стані, наприкінці 2, 4, 6 та 8 тижнів після початку експерименту. Всі експерименти виконувалися з дотриманням положень Закону України «Про захист тварин вiд жорстокого поводження» (вiд 21.02.2006 № 3447-IV) та «Європейської Конвенцiї про захист хребетних тварин, якi використовуються з експериментальною та iншою науковою метою» (Страсбург, 1986).

Показники інтенсивності системного запалення визначали у венозній крові, забір якої здійснювали із вушної вени в кількості 15 мл силіконізованою голкою в пластикові або силіконізовані скляні пробірки з розчином гепарину (100 МО/мл), який використовували в якості антикоагулянта. Після центрифугування крові при 5000 об/хв протягом 20 хвилин відбирали плазму.

Визначення концентрації СРП в плазмі проводили за допомогою імунотурбі-метричного методу. СРП здатний утворювати імунний комплекс із специфічною антисироваткою, в результаті чого підвищується оптична щільність розчину. Збіль-шення абсорбції після додавання антисироватки при довжині хвилі 340 нм пропор-ційне концентрації СРП, що визначали на напівавтоматичному біохімічному аналі-заторі “BioSystems BTS-330” із застосуванням наборів фірми “BioSystems” (Іспанія). Рівень активації моноцитів оцінювали за змінами внутрішньоклітинного вмісту МДА, який є кінцевим продуктом пероксидації жирних кислот, що входять до складу фосфоліпідів клітинних мембран. Для одержання суспензії моноцитів використовували метод H.Recalde [1984]. Визначення вмісту МДА в моноцитах проводили тіобарбітуровим методом [Камышников В.С., 2000; Досон Р., 1991]. Визначення вмісту ЦІК в плазмі крові проводили модифікованим холодовим методом із використанням різних концентрацій поліетиленгліколю з молекулярною масою 6000 дальтон [Насонов Е. Л., 1987]. Проводили визначення вмісту ХС та ТГ в ЦІК [Уразгильдеева С.А., 1997].

Рівень активності ренiн-ангiотензинової системи оцiнювали за активністю АПФ у плазмі крові, що визначали експрес-методом з використанням в якості субстрату ФАПГГ („Sigma”, США), трис(оксиметил)-амінометан, хлорид натрію, ЕДТА („Мерк”, Німеччина) [Голиков П. П., 1998].

Інтенсивність вільнорадикальних процесів плазми оцінювали за наявністю в циркуляції продуктів перекисного окиснення ліпідів, що встановлювали за допо-могою хемілюмінесцентного методу [Серкиз Л.И., 1988]. Концентрацію МДА - кінцевого продукту перекисного окислення ліпідів, в плазмі визначали за кількістю ТБК- активних продуктів в досліджуваних пробах за допомогою вищеописаного тіобарбітурового методу [Камышников В.С., 2000; Досон Р., 1991]. Рівень антиоксидантного захисту плазми оцінювали за змінами активності каталази в крові [Королюк М.А., 1988].

Визначення показників ліпідного обміну: концентрацію ХС в плазмі визначали за допомогою естеразно-оксидазного методу, вміст ТГ в плазмі - ліпазо-гліцерол-кіназним методом на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “BioSystems BTS-330” із застосуванням наборів фірми “BioSystems” (Іспанія). Рівень ХС ЛПВЩ в плазмі крові [Климов А.Н., 1992] визначали за допомогою набору “BioSystems” (Іспанія) на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “BioSystems BTS-330”. Рівень ХС ЛПДНЩ обчислювали за формулою: ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,2. ХС ЛПНЩ вираховували за формулою: ХС ЛПНЩ = ХС - (ХС ЛПВЩ + ХС ЛПДНЩ).

Активність ЛПЛ в плазмі крові визначали за допомогою турбодиметричного кіне-тичного методу на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “BioSystems BTS-330” із застосуванням наборів фірми “PLIVA-Lachema a.s.” (Чехія). Визначали вміст ВЖК в плазмі [Меньшиков В.В., 1987].

Визначення показників обміну глюкози: концентрацію HbA1с визначали із застосуванням стандартних наборів фірми “BioSystems” (Іспанія). [Камышников В.С., 2000]. Визначення концентрації глюкози здійснювали глюкозо-оксидазним методом, який проводився на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “Bio-Systems BTS-330” за допомогою стандартних наборів фірми “BioSystems” (Іспанія). За допомогою ПIТ проводили визначення системної чутливостi та чутливості гепатоцитів до інсуліну [Алишева Е. К., 2002].

Для визначення рівня атерогенності плазми використовували метод біотесту-вання плазми культурою ММ [Тертов В.В., 1990]. За вмістом ХС в ММ після інкубації з плазмою оцінювали наявність в ній атерогенно модифікованих ЛПНЩ, а за вмістом ТГ в тестуючих макрофагах - наявність модифікованих форм ЛПДНЩ.

Статистична обробка результатiв. Отриманий цифровий матеріал обробле-ний за допомогою пакету статистичних програм Microsoft Excel. Для кількісних показників первинна статистична обробка включала у себе розрахунок середньої арифметичної величини - М, стандартного відхилення від середньої арифметичної величини - m. Для оцінки достовірності результатів був використаний t-критерій Стьюдента. Проводили парний кореляційний аналіз залежності між вираженістю змін окремих показників протягом дослідження. Кореляцію (r) між двома варіан-тами встановлювали при наявності прямого сильного (0,55? r ?0,99) позитивного статистичного зв'язку, середнього (0,45? r ?0,54) позитивного статистичного зв'язку, слабкого (0,35? r ?0,44) позитивного статистичного зв'язку та від'ємного статистичного зв'язку. Критерієм вірогідності розходжень вважалися значення р<0,05 [Лапач С. Н., 2000].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛIДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Характер метаболiчних порушень, змiн атерогенностi та iмуногенностi плазми, активностi системного запалення та вiльнорадикальних реакцiй в умовах хро-нiчного лiпiдного навантаження

Отримані результати свідчать про те, що дане навантаження призводило не тільки до зміни вмісту ліпідів і профілю ЛП в крові, а й до розвитку цілого комплексу метаболічних порушень, які супроводжувались модифікацією ЛП і збільшенням атерогенного та імуногенного потенціалу крові. Перш за все, відмічали зростання вмісту ВЖК в плазмі крові, що є одним із головних механізмів розвитку ІР; в кінці 2-го тижня він був підвищений на 173 % (від (0,11±0,01 до 0,30±0,02) ммоль/л, р<0,001), в кінці дослідження - на 318 % (0,460,04 ммоль/л, р0,001) (рис. 2.). При цьому системна чутливість до інсуліну прогресивно знижалась протягом дослідження і в кінці становила всього 15 % від початкової, а чутливість гепатоцитів до інсуліну взагалі була відсутня вже з 2-го тижня до кінця дослідження. Відмічені зміни спричинили підвищення концентрації HbA1c через 2 тижні на 51 % (від (2,830,18 до 4,270,29) мкмоль фруктози/1г Hb, р0,01), через 8 тижнів - на 142 % (до 6,850,48 мкмоль фруктози/1г Hb, р0,001) (рис. 1.).



Рис.1. Зміни вмісту HbA1c (мкмоль фруктози/1г Hb) у кролів в динаміці хронічного ліпідного навантаження. * - вірогідна різниця показників у порівнянні із вихідними значеннями з р<0,05.

Ці зміни поєднувалось із вираженими порушеннями ліпідного обміну. Вміст загального ХС вже через 2 тижні після початку дослідження збільшився на 14 % (від (0,98±0,06 до 1,12±0,06) ммоль/л, р>0,05) (рис. 2.). Протягом наступних тижнів спостерігали подальше вірогідне підвищення його рівня, що перевищив вихідний в кінці 8-го тижня на 58 % (до 1,55±0,11 ммоль/л, р<0,01). Рівень ТГ в крові в кінці 2-го тижня був підвищений на 31 % (від (0,81±0,06 до 1,06±0,07) ммоль/л, р<0,05), в кінці 8-го тижня досяг 1,81±0,13 ммоль/л і на 124 % перевищував вихідний (р<0,001) (рис. 2.), як і рівень ХС ЛПДНЩ, тоді як вміст ХС ЛПВЩ зменшився відповідно на 22 % (від (0,45±0,04 до 0,35±0,03) ммоль/л, р<0,01) та на 58 % (до 0,19±0,01 ммоль/л, р<0,001). Відмічені зміни виникали на фоні прогресуючого зниження активності ЛПЛ в кінці 8-го тижня на 62 % (3,11±0,22 мккат/л, р<0,001). Наслідком цих порушень було зростання значення КА на 129 % (від (0,91±0,06 до 2,08±0,15) ум.од., р<0,001) і 565% (до 6,05±0,46 ум.од., р<0,001) відповідно через 2 і 8 тижнів утримання кролів на дієті, збагаченій ліпідами.

Рис. 2. Зміни показників обміну ліпідів у експериментальних тварин в динаміці хронічного ліпідного навантаження. * - вірогідна різниця показників у порівнянні із вихідними значеннями з р<0,05.

В умовах ліпідного навантаження відмічений також швидкий розвиток прозапальних і оксидативних реакцій. Вміст в крові СРП через 2 тижні зріс майже вдвічі (від (1,81±0,13 до 3,58±0,25) мг/л, р<0,001), через 8 тижнів в 9 разів (до 16,56±1,16 мг/л, р<0,001) (рис. 3.). Рівень МДА в моноцитах, що свідчить про їх активацію, був пiдвищений через 2 тижні в 3,7 разу (від (1,05±0,07 до 3,89±0,27) мкмоль/мг білка, р<0,001), через 8 тижнів він становив 5,20±0,36 мкмоль/мг білка (р<0,001), перевищуючи вихідний в 5 разів. Концентрація МДА в плазмі зросла в 3,7 разу (від (0,45±0,03 до 1,68±0,12) мкмоль/л, р0,001), активність каталази знизилась вдвічі (від (8,890,62 до 4,450,31) мккат/л, р0,001). Одним із механізмів розвитку оксидативного стресу та системного запалення в даних умовах була різка активація ренін-ангіотензинової системи, на що вказувало збільшення активності АПФ в 2,5 разу (від (14,871,04 до 37,182,08) мккат/л, р0,001).Ці зміни поєднувалися із підвищенням атерогенного потенціалу крові. Рівень ХС в тестуючих макрофагах після інкубації з плазмою збільшився більш як в 5 разів (від (36,20±2,53 до 194,03±13,58) мкг/мг білка, р<0,001), а ТГ в ММ - 22,5 разу (від (25,18±1,76 до 566,80±39,54) мкг/мг білка, р<0,001) (рис. 4.). Це свідчило про пропорційне зростання вмісту в плазмі модифікованих ЛПНЩ та ЛПДНЩ відповідно.

Рис. 3. Зміни вмiсту СРП у кролів в динаміці хронічного ліпідного навантаження. * - вірогідна різниця показників у порівнянні із вихідними значеннями з р<0,05.

Модифіковані ЛП крові в ході експерименту набували аутоантигенних властивостей з розвитком аутоімунної реакції, про що свідчило зростання ЦІК (на 247 %) як в цілому, так і окремих їх фракцій. На антигенність даних ЛП вказувало підвищення ХС в ЦІК на 192 % (від (8,33±0,44 до 24,33±1,28 мг/дл, р<0,001), ТГ в ЦІК - на 369 % (від 7,12±0,36 до 33,41±1,88) мг/дл, р<0,001) (рис. 4.).

Рис. 4. Зміни показникiв атерогенної та імуногенної модифiкації ЛП у тварин в динаміці хронічного ліпідного навантаження. * - вірогідна різниця показників у порівнянні із вихідними значеннями з р<0,05.

Про поєднання та взаємозв'язок між показниками ліпідного обміну та системного метаболізму, активністю запалення свідчили результати парного кореляційного аналізу. Спостерігалась пряма залежність між концентрацією в крові ВЖК і рівнем СРП (r=0,39, р<0,05), активністю АПФ (r=0,36, р<0,05), вмістом МДА в моноцитах (r=0,39, р<0,05), ТГ (r=0,49, р<0,01), загального ХС (r=0,39, р<0,05), кількості ЦІК (r=0,54, р<0,01), рівня ТГ в ЦІК (r=0,45, р<0,01), КА (r=0,43, р<0,05), при зворотній залежності з рівнем ХС ЛПВЩ (r=-0,35, р=0,05). Ще більш сильна кореляційна залежність відмічена між вмістом ХС ЛПДНЩ і дослiджуваними показниками.

Вплив хронiчного вуглеводного навантаження на метаболiзм глюкози, лiпiдiв i ЛП, їх атерогенну та iмуногенну модифiкацiю, активнiсть системного запален-ня i вiльнорадикальних реакцiй

В результаті хронічного вуглеводного навантаження у досліджених тварин також спостерігали значні порушення обмінних процесів, активацію системного запалення та оксидативного стресу, появу проатерогенних та імуногенних властивостей ЛП плазми крові. Незважаючи на помірне підвищення рівня глюкози в крові в цих умовах (на 20 % від (6,31±0,35 до 7,57±0,42) ммоль/л, р<0,05), рівень HbA1c зріс вже в кінці 2-го тижня на 114 % (від (1,38±0,08 до 2,96±0,16) мкмоль фруктози/г Нb, р<0,001), в кінці 8-го тижня - в 3 рази (до 4,17±0,23 мкмоль фруктози/г Нb, р<0,001) (рис. 5.). Ці зміни супроводжувались розвитком ІР, про що свідчило зниження системної чутливості до інсуліну на 70 % і повною відсутністю чутливості гепатоцитів до інсуліну вже з 2-го тижня дослідження.

Рис. 5. Зміни вмiсту HbA1c у кролів в умовах хронічного навантаження глюкозою. * - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р0,05.

В результаті виникали виражені порушення обміну ліпідів та ЛП крові, як кількісні, так і якісні. Вміст ХС збільшився на 109 % (від (1,19±0,07 до 2,49±0,14) ммоль/л, р<0,001), ТГ - на 67 % (від (0,72±0,04 до 1,20+0,07) ммоль/л, р<0,001) (рис. 6.). Аналогічною була динаміка та вираженість змін вмісту в плазмі крові ХС ЛПДНЩ. Відмічали також підвищення вмісту ВЖК через 2 тижні на 131 % (від (0,16±0,01 до 0,37±0,02) ммоль/л, р<0,001), через 8 тижнів - на 194 % (до 0,47±0,03 ммоль/л, р<0,001) (рис. 6.). Разом з цим виражено зменшився вміст в крові антиатерогенних ХС ЛПВЩ - на 18 % (від (0,84±0,05 до 0,69±0,04) ммоль/л, р<0,05) в кінці 2-го тижня і на 39 % (до 0,51±0,03 ммоль/л, р<0,001) в кінці 8-го тижня. На проатерогенну спрямованість змін спектру ЛП крові вказував КА, який через 2 тижні проведення вуглеводного навантаження зріс в 5 разів (від (0,42±0,03 до 2,14±0,13) умов. од., р<0,001), а в кінці 8-го тижня - в 9,2 разу (3,88±0,23 умов. од., р<0,001).

В умовах тривалого навантаження глюкозою спостерігали також розвиток системного запалення та оксидативного стресу. Вміст СРП зріс в 2,3 разу (від (1,020,06 до 2,400,13) мг/л, р0,001) в кінці 2-го тижня експерименту, а наприкінці 8-го тижня - в 12,4 разу (до 12,660,70 мг/л, р0,001) (рис. 7.). Рівень МДА в плазмі підвищився в кінці 2-го тижня дослідження на 44 % (від (0,41±0,02 до 0,59±0,03) мкмоль/мг білка, р<0,001), а в кінці 8-го тижня - на 251 % (до 1,44±0,08 мкмоль/мг білка, р<0,001). Вміст МДА в МЦ через 2 тижні збільшився на 88 % (від (0,89±0,05

Рис. 6. Зміни показників обміну ліпідів у кролів в умовах хронічного вуглеводного навантаження. * - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р0,05.

до 1,67±0,09) мкмоль/мг білка, р<0,001), а в кінці експерименту - на 301 % (до 3,57±0,20 мкмоль/мг білка, р<0,001). Це було в значній мірі наслідком підвищення активності АПФ, яка в кінці 2-го тижня зросла на 56 % (від (16,88±0,90 до 26,30±1,45) мккат/л, р<0,001) і залишалася підвищеною на 235% в кінці 8-го тижня.

Дані порушення призводили до різкого зростання атерогенності плазми крові і вмісту в ній модифікованих ЛПНЩ (рівень ХС в ММ збільшився максимально на 317 % (від (40,4±2,22 до 168,51±9,27) мкг/мг білка, р<0,001)). Більш виражено зростав вміст модифікованих ЛПДНЩ, на що вказувало підвищення рівня ТГ в ММ після інкубації з плазмою в 7,4 разу (від (18,6±1,02 до 136,9±7,53) мкг/мг білка, р<0,001) (рис. 8.). Атерогенно модифіковані ЛП в ході експерименту набули аутоантигенних властивостей, про що свідчило зростання кількості ЦІК (в 12 разів) як в цілому, так і окремих їх фракцій.

Рис. 7. Зміни вмісту СРП у кролів в динаміці хронічного навантаження глюкозою. * - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р<0,05.

Рис. 8. Зміни вмісту показників атерогенності та імуногенності плазми у кролів в динаміці хронічного вуглеводневого навантаження. * - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р<0,05.

На антигенність даних ЛП вказувало підвищення вмісту ХС в ЦІК на 300 % (від (8,43±0,50 до 33,69±2,02) мг/дл, р<0,001), ТГ в ЦІК - на 349 % (від (7,29±0,43 до 32,74±2,10) мг/дл, р<0,001) (рис. 8.).

Поєднання та взаємозв'язок між показниками вуглеводного обміну та системного метаболізму, активністю запалення підтверджувалось результатами парного кореляційного аналізу. Так, вміст HbА1с в крові знаходився в сильній прямій залежності від активності АПФ (r=0,8, р<0,001), концентрації СРП (r=0,82, р<0,001), МДА в МЦ (r=0,83, р<0,001), також рівня ТГ в крові (r=0,75, р<0,001), загального ХС (r=0,65, р<0,001), ТГ у ММ (r=0,85, р<0,001), ХС у ММ (r=0,83, р<0,001), КА (r=0,98, р<0,001). Аналогічна кореляція даних показників спостерігалась і з рівнем глюкози в крові.

Характер змiн обмiну лiпiдiв, ЛП та глюкози, iнтенсивностi оксидативного стресу, атерогенностi та iмуногенностi плазми в умовах вiдтворення системного запалення

Розвиток запалення проявлявся перш за все різким зростанням рівня СРП: майже в 10 разів в кінці 2-го тижня (від (2,35±0,16 до 23,02±1,61) мг/л, р<0,001) і більше ніж в 15 разів в кінці дослідження (до 36,4±2,5 мг/л, р<0,001) (рис. 9.). Відмічена також виражена активація циркулюючих моноцитів: концентрація в них МДА перевищувала вихідну через 2 тижні на 374 % (від (0,98±0,07 до 4,64±0,32) мкмоль/мг білка, р<0,001), через 8 тижнів - на 706% (до 7,90±0,53 мкмоль/мг білка, р<0,001).

Рис. 9. Зміни вмісту СРП у кролів з відтворенням системного запалення.

· - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р<0,05.

Поруч з активацією моноцитів спостерігали зростання активності АПФ через 2 тижні - на 98 % (від (14,50±0,84 до 28,71±1,62) мккат/л, р<0,001), через 8 тижнів - до 53,22±2,88 мккат/л, яка перевищувала початкову на 267 % (р<0,001). Розвиток запалення супроводжувався появою системного оксидативного стресу, про що свідчило підвищення величини СХЛ (на 400 %), Еі ІХЛ (на 251 %) та вмісту в плазмі крові МДА на 400 % (до 1,97±0,14 мкмоль/мг білка, р<0,001). Паралельно спостерігали виражене виснаження антиоксидантного потенціалу крові - активність каталази була вдвічі нижче вихідного значення (від (12,41±0,78 до 7,19±0,40) мккат/л, р<0,001) практично протягом всього дослідження.

Рис.10. Зміни вмісту HbA1c у тварин з відтвореним системним запаленням.

* - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р<0,05.

Ці зміни поєднувалися з вираженими порушеннями обміну вуглеводів, ліпідів та ЛП. Рівень глюкози підвищився на 64 % (до 10,5±0,7 ммоль/л, р<0,001), вже в кінці 2-го тижня спостерігали максимальний приріст вмісту в крові HbA1c від (2,11±0,16 до 8,67±0,7) мкмоль фруктози/г Нb, (р<0,001), що перевищувало вихідний в 4 рази, і залишався підвищеним протягом наступних етапів дослідження (рис. 10.).

Рис. 11. Зміни показників ліпідного обміну у дослiджуваних тварин з відтво-ренням системного запалення. * - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихід-ними значеннями з р<0,05.

Ці порушення були наслідком зниження як системної чутливості до інсуліну, яка повністю зникла до кінця дослідження, так і чутливості гепатоцитів, повна втрата якої спостерігалася з кінця 2-го тижня.

Відмічали прогресуюче підвищення рівня загального ХС протягом всього експерименту, і до кінця 8-го тижня він зріс на 90% (від (1,62±0,11 до 3,08±0,22) ммоль/л, р<0,001). Рівень ТГ в плазмі крові збільшився через 8 тижнів на 150 % (до 3,03±0,21 ммоль/л, р<0,001) (рис. 11.). Схожою була динаміка змін вмісту ХС ЛПДНЩ. Ці зміни приводили до підвищення значення КА наприкінці 2-го тижня в 5,2 разу (від (0,82±0,06 до 4,24±0,30) умов. од., р<0,001), в кінці 8-го тижня - в 15,6 разу (до 12,82±0,91 умов. од., р<0,001). Поряд з цим стабільно знижувався вміст ХС ЛПВЩ через 2 тижні на 59 % (від (0,89±0,06 до 0,36±0,02) ммоль/л, р<0,001), через 8 тижнів - на 76 % (до 0,21±0,02 ммоль/л (р<0,001). Особливе значення в реалізації зв'язку між порушеннями метаболізму ліпідів і вуглеводів при запаленні мало зростання рівня в плазмі крові ВЖК (в 11,5 разів до 0,92±0,05 ммоль/л (р<0,001) (рис. 11).

Дані зміни розвивалися паралельно з атерогенною модифікацією як ЛПНЩ (вміст ХС в ММ збільшився максимально в 12,4 разу (до 500,5±35,0 мкг/мг білка, р<0,001)), так і, особливо, ЛПДНЩ (вміст ТГ в ММ - в 44 рази (812,7±57,0 мкг/мг білка (р<0,001)) (рис. 12.).

Рис.12. Зміни показників атерогенної та імуногенної модифiкацiї ЛП у тварин з відтвореним системним запаленням. * - вірогідна різниця показників у порівнянні з вихідними значеннями з р<0,05.

Системне запалення та модифікація ЛП призводили до активації імунних і аутоімунних реакцій. Про це свідчило значне зростання вмісту ЦІК, особливо фракції дрібних, найбільш проатерогенних та імуногенних, майже в 12 разів (до 1178±80 умов. од., р<0,001). Виявлено також значне зростання вмісту в ЦІК ХС в 5 разів (до 41,65±2,9 мг/дл, р<0,001) та ТГ в 8,5 разів (60,26±4,20 мг/дл, р<0,001), що вказувало на включення до їх складу модифікованих ЛПНЩ та ЛПДНЩ в якості аутоантигенів (рис. 12.).

В результаті проведення парного кореляційного аналізу було підтверджено наявність тісного зв'язку між активністю системного запалення, інтенсивністю оксидативного стресу та вираженістю проатерогенних порушень системного метабо-лізму. Зміни вмісту СРП в крові знаходились в сильній прямій залежності зі змінами рівня загального ХС (r=0,84, p<0,001), ТГ (r=0,85, p<0,001), КА (r=0,89, p<0,001), кількості проатерогенно модифікованих ЛПДНЩ та ЛПНЩ (r=0,9, p<0,001), глюкози (r=0,76, p<0,01), HbA1c (r=0,86, p<0,001), а також вмісту МДА в МЦ (r=0,87, p<0,001) та активнiстю АПФ (r=0,83, p<0,001). Спостерігалась також сильна коре-ляційна залежність активності АПФ з практично всіма досліджуваними параметрами.

Таким чином, співставлення отриманих в трьох серіях дослідження даних свідчить про те, що кожний із застосованих впливів призводив до розвитку якісно аналогічних загальних реакцій.Незалежно від природи ініціюючого фактору, відмічені чітке зниження чутливості до інсуліну, проатерогенні порушення метаболізму ліпідів і глюкози, активація системного оксидантного стресу і системної запальної відповіді, тобто всі основні компоненти синдрому ІР. В той же час, при використанні різних ініціюючих факторів відмічені суттєві відмінності в вираженості змін окремих показників, що могло бути наслідком як відсутності чіткої еквіпотенціальності застосованих впливів, так, і можливо, деяких особливостей в ґенезі виникаючих реакцій.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі встановлено наявність нерозривного патогенетичного взаємозв'язку між найважливішими компонентами метаболічного синдрому: ІР, порушень метаболізму ліпідів, ліпопротеїнів та глюкози, системного запалення, підвищеної інтенсивності вільнорадикальних реакцій; визначено їх проатерогенний потенціал, а також можливість розвитку синдрому в цілому при первинному відтворенні кожного із його головних факторів. Встановлено, що головним механізмом реалізації проатерогенної дії як синдрому в цілому, так і його окремих компонентів є проатерогенна та імуногенна модифікація ліпопротеїнів крові.

1. Встановлено, що хронічне аліментарне ліпідне навантаження у кролів супроводжується розвитком цілого комплексу системних проатерогенних порушень, характерних для синдрому ІР. В даних умовах первинним фактором її розвитку було збільшення вмісту ВЖК (на 318 %) в крові та розвиток системного запалення із підвищенням рівня СРП в 9 разів і оксидативного стресу. Це призводило до зниження чутливості до інсуліну з наступним виникненням протерогенних та імуногенних порушень обміну ЛП крові.

2. Встановлено, що хронічне вуглеводне навантаження з підвищенням вмісту HbA1c на 202 % також супроводжувалось розвитком комплексу метаболічних порушень, системного запалення (рівень СРП зріс в 12,4 разу) та активацією вільнорадикальних реакцій, що об'єднуються синдромом ІР, з наступною проатерогенною та імуногенною модифікацією ЛП крові.

3. Показано, що відтворення системного запалення шляхом внутрішньовенного введення пірогеналу із зростанням рівня СРП в 15,5 разу безпосередньо призводило до розвитку синдрому ІР у вигляді гіперглікемії, ГХЕ та ГТЕ з проатерогеними та імуногенними порушеннями обміну ЛП крові.

4. Співставлення результатів трьох серій експериментального дослідження свідчить про те, що розвиток всіх компонентів синдрому ІР відбувається в повному обсязі незалежно від ініціюючого фактору: запального, ліпідного чи вуглеводного, але з деякими відмінностями у вираженості змін окремих складових синдрому.

5. Головним загальним фактором проатерогенної дії синдрому ІР, незалежно від причини його розвитку, є модифікація ЛПНЩ та ЛПДНЩ з набуттям ними проатерогенних і імуногенних властивостей із зростанням загальної кількості ЦІК в межах від 247 % до 808 % та включенням в них модифікованих ЛП в якості аутоантигенів (вміст ХС в ЦІК зріс в межах від 225 % до 400 %, вміст ТГ - від 349 % до 745 %). Ці зміни були в значній мірі незалежними від вмісту в крові загального ХС та ХС ЛПНЩ.

ПЕРЕЛIК ОПУБЛIКОВАНИХ РОБIТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦIЪ

1. Гіперліпідемія та зниження толерантності до ліпідів як фактори атерогенезу / В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, О.П. Ларіонов, Т.В.Талаєва, В.В.Братусь // Фізіологічний журнал - 2007 - т. 53, № 6. - С. 19 - 28. (Проводила статистичну обробку та аналіз результатів, проводила підготовку статті до друку).

2. Гіпертригліцеридемія як чинник атерогенезу: значимість і механізми дії / В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, О.П. Ларіонов, Т.В.Талаєва, В.В.Братусь // Фізіологічний журнал - 2008 - т. 54, № 5. - С. 61 - 70. (Дисертантка приймала участь у проведенні експерименту, визначала показники системного запалення, оксидативного стресу, системного метаболізму, атерогенності плазми).

3. Наявність і характер взаємозв'язку порушень метаболізму ліпідів крові та сис-темного запалення / В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, О.П. Ларіонов, В.В. Бра-тусь, Т.В.Талаєва // Фізіологічний журнал. - 2008. - т.54, № 3. - С. 36 - 46. (Дисертантка проводила підготовку статті до друку).

4. Розвиток синдрому інсулінорезистентності при первинних порушеннях обміну глюкози / Т.А. Крячок, Л.Л. Вавилова, Т.В.Талаєва // Клінічна та експери-ментальна патологія. - 2009. - т. 8, № 2. - С. 14-19. (Дисертантка приймала участь у проведенні експерименту, визначала показники системного метабо-лізму, атерогенності плазми).

5. Декларацiйний патент на корисну модель «Спосiб експериментального моделювання інсулінорезистентності» / Т.В.Талаєва, І.В.Третяк, В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, О.П. Ларіонов - 15.05.2006. - Бюл. № 5.

6. Гiперглiкемiя як компонент метаболiчного синдрому та як найважливiший фактор його розвитку / Т.А. Крячок, Л.Л. Вавілова // Буковинський медичний вісник. - 2014. - т.18, № 1 (69). - С. 54-57. (Дисертантка приймала участь у проведенні експерименту, визначала показники системного запалення, оксидативного стресу, системного метаболізму).

7. Системное воспаление как патогенетическая основа синдрома инсулинорезистентности и эффективность триметазидина в предупреждении его развития / Т.В. Талаева, Т.А. Крячок, О.В. Янус, В.А. Шумаков, В.В. Братусь // Серце і судини. - 2005. - № 1. - С. 31 - 40. (Дисертантка самостійно визначала показ-ники системного запалення, оксидативного стресу, системного метаболізму, проводила підготовку статті до друку).

8. Характер та механізми порушень обміну ліпопротеїнів крові при відтворенні системного запалення в умовах експерименту / Т.В. Талаєва, О.П. Ларіонов, Т.А. Крячок, В.В.Амброскіна, В.В.Братусь // Український кардіологічний журнал - 2006. - № 4. - С. 63 - 71. (Дисертантка приймала участь у проведен-ні експерименту, визначала показники системного запалення та оксидативно-го стресу).

9. Проблема патогенетического единства компонентов метаболического синдро-ма / Т.В.Талаєва, О.П. Ларіонов, В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, І.В. Третяк, О.В. Корнієнко, В.В. Братусь // Укр. Кардіол. Журнал: матеріали Міжнарод-ного форуму «Кардіологія вчора, сьогодні, завтра». - 2006 - спеціальний ви-пуск. - С. 199 - 203. (Дисертантка визначала показники системного запалення та оксидативного стресу, проводила статистичну обробку результатів).

10. Системний характер порушень обміну ліпопротеїнів крові як основа патоге-незу атеросклероза / Т.В.Талаєва, В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, В.В. Братусь // Журнал АМН України - 2007. - т.13, №1. - С. 45 - 65. (Дисертантка самос-тійно проводила статистичну обробку та визначала показники системного запалення і оксидативного стресу, атерогенності та імуногенності плазми).

11. Роль гипергликемии и нарушений обмена глюкозы как фактора развития синдрома инсулинорезистентности / Т.В. Талаева, Л.Л. Вавилова, Т.А. Крячок, В.В. Амброскина, В.В. Братусь // Укр. Кардіол. Журнал - 2009. - № 3 - С.51- 61. (Дисертантка приймала участь у проведенні експерименту, визначала по-казники системного запалення, оксидативного стресу, системного метабо-лізму).

Перелiк тез доповiдей конференцiй, на яких були апробованi результати дисертацiї:

1. Системне запалення та оксидантний стрес як патогенетичні фактори сполучених проатерогенних порушень обміну ліпідів, ліпопротеїнів та розвитку інсулінорезистентності / Т.В. Талаєва, В.В. Братусь, В.В. Амброскіна, Т.А. Крячок, О.П. Ларіонов // Матеріали УІІ національного конгресу кардіологів України. - Сб.тез. - Дніпропетровськ. - 2004. - С. 285.

2. Атеросклероз: многофакторность и системность патогенеза / Т.В. Талаева, В.В. Амброскина, Т.А. Крячок, О.П. Ларионов, В.В. Братусь // Матеріали V національного конгресу патофізіологів України «Сучасні проблеми патофізіо-логії: від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів». - Запоріжжя, 2008. - Патологія. - 2008. - т. 5, № 3. - С. 28.

3. Роль гипергликемии и нарушения обмена глюкозы как фактора развития синдрома инсулинорезистентности / Л.Л. Вавилова, Т.А. Крячок, В.В. Амбро-скина // Укр. Кардіол. Журнал - 2009. - додаток 1- С. 228.

4. Гіперглікемія як патогенетичний фактор синдрому інсулінорезистентності / Т.А. Крячок // Укр. Кардіол. Журнал (Матеріали XIII Національного конгресу кардіологів України). - Київ, 2012. - С. 71.

АНОТАЦІЯ

Крячок Т.А. Взаємозв'язок між порушеннями обміну ліпідів, ліпопротеїнів та глюкози при формуванні атерогенного потенціалу крові; роль системного запалення в його реалізації.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидату біологічних наук за спеціальністю 03.00.13 - фізіологія людини і тварин. - Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України, Київ. 2014.

Дисертація присвячена визначенню механізмів проатерогенної дії синдрому інсулінорезистентності, значимості в ньому системного запалення і оксидативного стресу та характеру взаємозв'язку між основними компонентами синдрому - порушеннями обміну ліпідів, ліпопротіїнів та глюкози. Дослідження мало експериментальний характер і проведене на трьох групах кролів з відтворенням синдрому шляхом, відповідно, хронічного вуглеводного навантаження, хронічного ліпідного навантаження та хронічного системного запалення. Встановлено наявність загальної патогенетичної основи поєднання всіх компонентів синдрому у вигляді зниження чутливості до інсуліну, незалежно від природи ініціюючого фактору. У всіх трьох серіях дослідження виявлений аналогічний спектр метаболічних порушень при деяких відмінностях у вираженості змін окремих показників в залежності від характеру ініціюючого фактору. Встановлено, що головним механізмом проатерогенної дії синдрому інсулінорезистентності, незалежно від факторів його ініціації, є модифікація ЛП крові з набуттям ними властивостей чужерідних тіл, здатністю захоплюватись макрофагами та викликати розвиток імунної відповіді. Ці зміни мали різко виражений характер і поєднувались з дуже помірними традиційними факторами атерогенезу, перш за все - незначною ГХЕ. Отримані дані свідчать про те, що оцінка ризику розвитку атеросклерозу не може бути основаною на визначені тільки рівня ХС в крові і повинна враховувати наявність ІР з супутніми метаболічними змінами, вираженість системного запалення та якісних змін ЛП крові з набуттям ними проатерогенних властивостей.

Ключові слова: синдром інсулінорезистентності, метаболізм, ліпіди, ліпопротеїни, глюкоза, системне запалення, оксидативний стрес, проатерогенна та імуногенна модифікація ЛП.

АННОТАЦИЯ

Крячок Т.А. Взаимосвязь между нарушениями обмена липидов, липопротеинов и глюкозы при формировании атерогенного потенциала крови; роль системного воспаления в его реализации.- Рукопис.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.00.13 - физиология человека и животных. - Институт физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, Киев. 2014.

Диссертация посвящена определению механизмов проатерогенного действия синдрома инсулинорезистентности, значения в нем системного воспаления и оксидативного стресса и характера взаимосвязи между основными компонентами синдрома - нарушениями обмена липидов, липопротеинов и глюкозы. Исследование имело экспериментальный характер и проведено на трех группах кролей с воспроизведением синдрома путем, соответственно, хронической углеводной нагрузки, хронической липидной загрузки и хронического системного воспаления. Установлено наличие общей патогенетической основы объединения всех компонентов синдрома в виде снижения чувствительности к инсулину, независимо от природы инициирующего фактора. Во всех трех сериях исследования выявлен аналогичныый спектр метаболических нарушений при некоторых отличиях в вираженности изменений отдельных показателей в зависимости от характера инициирующего фактора. Установлено, что главным механизмом проатерогенного действия синдрома инсулинорезистентности, не зависимо от факторов его инициации, является модификация ЛП крови с приобретением ими свойств инородных тел, способности захватываться макрофагами и вызывать развитие иммунного ответа. Эти изменения имело резко выраженный характер и сочетались с умеренно выраженными традиционными факторами атерогенеза, прежде всего - с незначительной ГХЕ. Полученные данные свидетельствуют о том, что оценка риска развития атеросклероза не может быть основана только на определении уровня ХС в крови и должна учитывать наличие ИР с сопутствующими метаболическими нарушениями, выраженность системного воспаления и качественных изменений ЛП крови с приобретением ими проатерогенных свойств

Ключевые слова: синдром инсулинорезистентности, метаболизм, липиды, липопротеины, глюкоза, системное воспаление, оксидативный стресс, проатерогенная та иммунногенная модификация ЛП.

ANNOTATION

Kryachok Т.А. Interrelations between the disturbances of lipid, lipoproteins and glucose metabolism during formation of the blood proatherogenic potential; role of the systemic inflammation in its realization.-Manuscript.

...