Фармакотехнологические исследования цеолитсодержащих туфов месторождения Приполярного Урала Югры

Бекетов Б.Н., Братусь Е.А.

Внедрению природных цеолитов в экономику России в последние годы уделяется достаточно внимания. В научных кругах различного уровня обсуждаются вопросы использования цеолитсодержащих туфов (ЦТ) в промышленности, сельскохозяйственных отраслях, медицине и экологии (Природные минералы на службе человека, 1999). Препараты на основе минералов, имеющие антитоксическое действие, уже давно применяются во врачебной практике многих стран. Попадая в пищеварительный тракт, ЦТ, обладая выраженными адсорбционными и абсорбционными свойствами, берут на себя значительную часть функции антитоксической системы организма, прежде всего печени. В этой связи разработка лекарственных средств-сорбентов на основе минерального сырья ЦТ является актуальной.

Месторождения ЦТ Приполярного Урала Югры генетически связаны с вулканическими и вулканогенно-осадочными породами и дополняют перечень месторождений на территории России к востоку от Урала. В последние годы изучается возможность комплексной переработки и использования ЦТ вновь разрабатываемого Люльинского месторождения для нужд региона. Известно, что регион Западной Сибири относится к биогеохимической провинции, дефицитной по ряду микроэлементов (Саткеева А.Б., 2004). В этой связи за последние 5 лет компанией ООО «НПО „Интерлит“» (г. Ханты-Мансийск) на основе ЦТ разработан ряд продуктов для сельскохозяйственной отрасли. Испытания кормовой добавки «Цекур» в условиях экспериментальных баз и лабораторий ряда научных центров (гг. Тюмень, Омск, Москва) на примере молодняка животных и птиц показали высокую эффективность ее использования по воспроизводству, сохранению поголовья и улучшению товарных качеств мясной продукции (Саткеева А.Б., 2004). Важным результатом исследований в этой области явилось установление биологической активности и безвредности применения ЦТ у животных. Данное обстоятельство послужило основанием для оценки возможного использования ЦТ в качестве лекарственного средства. Исследование было проведено по заказу департамента здравоохранения Ханты-Мансийского автономного округа Югры в рамках целевой программы. Особое внимание было уделено всестороннему изучению перспектив использования ЦТ данного месторождения в качестве энтеросорбента.

ЦТ нерастворимы в воде, следовательно, большое значение для пищеварительного тракта имеют их механические свойства. В настоящее время установлено, что кроме собственно цеолитсодержащих пород с наличием основных цеолитов (клиноптилолит и другие морфологические аналоги) более 40% практический интерес для медицины могут представлять минералы с меньшим количеством цеолитов, если в их составе присутствуют глины. При этом, по мнению некоторых ученых, биологически более благоприятны породы с содержанием глин до 20--30%, как, например, ЦТ Шивыртуйского месторождения (Белицкий И.А., Панин Л.Е., 1990). Особые требования предъявляются также к ЦТ в отношении морфологии микрокристаллов некоторых цеолитов, обладающих канцерогенностью (Пылев Л.Н., Кривошеева Л.В., 1990). При проведении геохимического анализа ЦТ Люльинского месторождения на возможность их использования в медицине было установлено, что они обладают рядом преимуществ по минеральному и элементному составу ввиду отсутствия нежелательных минералов-цеолитов с игольчатыми кристаллами (эрионит и др.) и радионуклидов. В составе исследуемых ЦТ определены: более 50% цеолитов VII минералогической группы (доминирующим цеолитом является клиноптилолит); минералы семейства монтмориллонита-каолинита -- не менее 25%; кальцита и кварца -- до 10 и 15% соответственно. В ЦТ содержатся макро- и микроэлементы с известной на сегодня биологической активностью. При этом мышьяк, кадмий и ртуть не обнаружены, а содержание свинца колебалось в зависимости от места взятия пробы в пределах 0,0--6,0 мг/кг. Удельная активность радионуклидов уранового, ториевого ряда и калия-40 значительно меньше, чем у ЦТ известных месторождений. Кроме того, отсутствие техногенных радионуклидов и низкое содержание бензапирена в породе подтверждают высокую экологическую чистоту самого месторождения.

Исследуемые пробы измельченной породы ЦТ не имеют запаха, практически нерастворимы в воде, спирте 95%-м и ацетоне. В зависимости от степени измельчения в пределах требований ГФ ХI к порошкам для перорального приема пробы ЦТ изменяют цвет от серого с зеленоватым или желтовато-зеленоватым оттенком до светло-желтого с зеленовато-серым оттенком. Содержание кремния, железа и алюминия в пересчете на сухое вещество определено в количествах 53--65, 2--6 и 11--15% соответственно. При снятии ИК-спектра в таблетке калия бромида в области от 4 000 до 400 см-¹ наблюдали характерный воспроизводимый спектр. Потеря в массе проб при высушивании образцов составила не более 5%, а при прокаливании -- от 10 до 17%. Энтальпия взаимодействия ЦТ с водой составила 0,683 Дж/г. При оценке термической стабильности (воздушная среда, температурный интервал 204--800 С) образцы продуктивной толщи породы имели характерный для разложения гидроалюмосиликатов эндотермический максимум (Т = 690 С) и при температуре 800 С спекались в керамику.

Адсорбционная способность избранной субстанции оценивалась по массе метиленового синего (поглощенного из водного раствора), которая для различных проб составила (15,5 5,5) мг на 1 г породы ЦТ. Учитывая возможность контакта в условиях желудочно-кишечного тракта ЦТ c эндогенными и экзогенными веществами, проведены также биофармацевтические исследования по оценке сорбционной активности проб минерала в опытах in vitro на примере ряда биологически активных веществ. При оценке сорбции витаминов, являющихся важной составляющей терапии многих заболеваний, была установлена избирательная сорбционная активность породы ЦТ в отношении никотиновой кислоты (0,187 мг/г), рибофлавина (0,15 мг/г), тиамина хлорида (0,38 мг/г), кислоты аскорбиновой (13,85 мг/г). При исследовании сорбции антибиотиков на примере амоксициллина были получены отрицательные результаты.

Основной составляющей ЦТ являются водные алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов с открытой каркасно-полостной структурой. Их кристаллический трехмерный каркас состоит из алюмокремнекислородных тетраэдров (Si,Al)О₄, объединенных в одинарные, двойные и более сложные кольца. Поскольку часть четырехвалентных ионов кремния замещена трехвалентными ионами алюминия, этот каркас имеет отрицательный заряд, компенсируемый присутствием на стенках полостей одно- и двухвалентных катионов натрия, калия, кальция, магния и других металлов. Суммарный объем полостей и соединяющих их каналов в цеолитах составляет около 50% объема кристалла, а диаметр этих каналов на поверхности кристалла («входные окна») варьирует от 0,26 до 0,80 нм. Внутренние полости и соединяющие их каналы заполнены молекулами так называемой цеолитной воды (Годовиков А.А., 1975). В этой связи фундаментальная химическая особенность цеолитов -- способность к изо- и гетеровалентному катионному обмену -- в разной степени должна быть присуща отличающимся по составу цеолитсодержащим породам и должна отражать их возможный уровень биологической активности. Активность исследуемой породы ЦТ относительно катионного обмена Na⁺ > NH₄⁺ оценивали по ионам аммония в пробах модельного раствора, контактирующего с навеской измельченной пробы породы до полного ее насыщения. При фотометрическом методе анализа в качестве детектирующего агента использовали реактив Несслера. Для изучения кинетики ионного обмена использовали стандартную стеклянную колонку (D = 15 мм) в установке собственной конструкции. Воспроизводимые результаты были получены при соблюдении следующих условий: концентрация аммония хлорида -- 20 мкг/мл; скорость протекания раствора -- 200 мл/ч; фракция -- 0,3--0,75 мм; масса пробы -- 2,0 г, температура -- 20 С; интервал забора проб -- 10 мин. Высокая избирательная активность проб ЦТ в отношении ионов аммония ((841,87 40,32) мкг/г, р = 0,95) была отмечена как у исходного ЦТ, так и у образцов после натриевой модификации (1,5% NaCl; рН = 11 12; 3 ч). Кроме того, были определены условия полной многократной регенерации ЦТ при незначительной потере исходной массы. После пятой регенерации катионный обмен сохранялся на высоком уровне ((0,850 34,56) мкг/г, р = 0,95).

В ходе исследований было установлено, что при контакте с водой ЦТ ощелачивают ее. Однако исследования контакта ЦТ с натуральным желудочным соком в отношении 1: 25--1: 50 in vitro в течение 60 мин (37 С) показали отсутствие достоверного влияния его на общую, свободную и связанную кислотность. В опытах отмечено повышение рН желудочного сока относительно контроля (0,9--1,0) в зависимости от дозы, длительности контакта и степени дисперсности минерала. Однако отклонения оставались в пределах физиологической нормы (1,34--1,40) при соотношении минерала и сока не менее 1: 25 (фракция субстанции ЦТ 0,16--0,30 мм), что положительно характеризует минерал как энтеросорбент для перорального приема. цеолитсодержащий туф кормовой добавка

Учитывая целевое назначение исследуемого порошка (дозированные лекарственные порошки, капсулы, таблетки), представлялось целесообразным провести оценку его основных технологических свойств. Были проанализированы свойства порошка, обеспечивающие его дозирование в условиях промышленного производства: насыпная плотность, сыпучесть, угол естественного откоса, текучесть, угол вытекания, гранулометрический состав, влажность.

По результатам исследований разработан регламент и подготовлен проект фармакопейной статьи на препарат (энтерособент) под условным названием «Климонт». В условиях промышленного производства (АКО «МПИ „Синтез“», г. Курган) произведен промышленный выпуск препарата по 2,0 г в термосвариваемых пакетах типа «саше» для проведения клинических испытаний в качестве противодиарейного средства.

Размещено на Allbest.ru