Зигомицеты – экология и практическое значение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

ФАКУЛЬТЕТ ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ

Кафедра микробиологии

Реферат

на тему: Зигомицеты - экология и практическое значение

Работу выполнила

студентка 3 курса

251 группы

Педченко Евгения

Александровна

Санкт-Петербург, 2017



1. Зигомицеты

Зигомицеты-низшие грибы, входящие в отдел Зигомикота (Zygomycota) царства Fungi. Класс содержит более 500 видов. За немногим исключением, почти все представители ведут наземный образ жизни. Среди них имеются как сапротрофы, так и паразиты грибов, высших растений, насекомых, других животных и человека. Подвижные стадии в цикле развития отсутствуют. Вегетативное тело - обильно разветвлённый неклеточный многоядерный мицелий, субстратный и воздушный.

У части видов в зрелом состоянии образуются клеточные перегородки, разделяющие мицелий на отдельные многоядерные фрагменты. Клеточные перегородки также возникают при формировании генеративных органов, отделяя их от вегетативного мицелия. У немногих видов, в основном узкоспециализированных, таких, как паразиты насекомых (энтомофторовые грибы) или паразиты других беспозвоночных (зоопаговые грибы), мицелий многоклеточный. зигомицет фикомикоз экология

В оболочках клеток содержится хитин в комплексе с хитозаном. Запасное вещество - гликоген.



Зигомицеты (Zygomycetales): 1 - ветвистый мицелий мукора (Мисоr) с двумя спорангиями, сидящими на спорангиеносцах; 2 - внешний вид спорангия; 3 - внутреннее строение спорангиев двух видов мукора, различающихся формой колонки; 4 - лопнувший спорангий; 5 - одна из стадий зигогамии; 6 - зигоспора на суспензорах; 7 - проросшая зигоспора с зародышевым мицелием и спорангием; 8 - спорангий пилоболуса (Pilobolus) на спорангиеносце, покрытом капельками воды.

Систематика

Отдел делят на 10 порядков, условно распределённых между 4 подотделами:

Enthomophthoromyconina;

Энтомофторовые (Entomophthorales);

Kickxellomycotina;

Аселлариевые (Asellariales);

Димаргаритовые (Dimargaritales);

Харпелловые (Harpellales);

Кикселловые (Kickxellales);

Mucoromycotina;

Эндогоновые (Endogonales);

Мортиелловые (Mortierellales);

Мукоровые (Mucorales);

Zoopagomycotina;

Зоопаговые (Zoopagales).

Для трёх родов принадлежность к семействам и порядкам не определена:

Densospora;

Nothadelphia;

Spirogyromyces.

Жизненный цикл

Размножаются половым, собственно бесполым и вегетативным путями. Все стадии развития, кроме зиготы, гаплоидны.

1) Бесполое размножение зигомицетов происходит неподвижными эндогенными спорангиоспорами (или спорами бесполого размножения, одетыми оболочкой), образующимися в спорангиях (органах бесполого размножения) или, но реже, - экзогенными конидиями (открытыми спорами бесполого спороношения).

2) Половое размножение зигомицетов, при котором две гаметы (репродуктивные клетки) - ("+" и "-") сливаются на концах гиф (такой процесс носит название - зигогамия), происходит путём слияния не дифференцированного на гаметы содержимого двух клеток, отделяющихся перегородками от несущих их гиф. При этом могут соединиться половые клетки от одного или двух различных мицелиев (разных грибниц). При слиянии мужских и женских клеток важную роль играют специальные химические вещества, как например сложный эфир бензойной кислоты (С20H25O5). Подобные ей молекулы притягивают разнополые органы грибов друг к другу и способствуют образованию зиготы (клетки, содержащей полный двойной набор хромосом), покрывающейся впоследствии твёрдой шиповатой оболочкой. При прорастании из зиготы (зигоспоры) образуется неразветвлённая гифа с зародышевым спорангием наверху. Перед образованием спор происходит редукционное деление. Гаплоидные споры дают разнополый гаплоидный мицелий.

Именно по этому типу полового процесса отдел зигомицетов и получил своё название.

3) Вегетативное размножение зигомицетов происходит столонами (вытянутыми боковыми побегами) - выбрасываемыми в воздушную среду длинными гифами (грибными нитями), которые находят подходящий им субстрат и выпускают ризоиды (нитевидные образования из одной или же нескольких однорядных клеток), давая начало новой колонии.



Жизненный цикл мукора: А -- бесполое размножение; Б -- половой процесс по типу зигогамии; 1 -- нечленистый мицелий; 2 -- спорангиеносец; 3 -- спорангий; 4 -- споры; 5 -- прорастание (+) и (--) спор; 6 -- гаметангии (+) и (--) мицелиев; 7 -- зигоспора; 8 -- проросшая зигоспора.

Примеры

Порядок мукоровые (Mucorales)

Mucor



Это самый большой порядок по числу видов (около 400) среди зигомицетов. Мукоровые грибы живут сапротрофно в почве, особенно окультуренной, на растительных остатках, на навозе травоядных животных.

Часто они образуют пушистые плесневатые налёты белого или серого цветов на пищевых продуктах.

Мицелий состоит из бесцветных гиф, сильно ветвится и обычно не имеет перегородок, которые появляются у отдельных представителей только при культивировании в жидкой среде.

У некоторых мукоровых наряду со спорангиями имеются маленькие спорангиоли. Есть представители с бесполым спороношением в виде конидий.

Половой процесс более однотипен и представляет собой гаметангиогамию. Заканчивается попарным слиянием ядер (множественная кариогамия).

Мукоровые особенно характерны для окультуренных почв, где активно участвуют в круговороте органических веществ.

Порядок эндогоновые (Endogonales)

Conidiobolus coronatus

Представители вида обитают как сапротрофы в почве, в моховой подстилке или на растительных остатках.Для них характерны подземные плодовые тела или спорокарпы. Они образуются в результате сплетения гиф мицелия и представляют собой округлые тельца.

Есть гомо- и гетероталличные виды. Наиболее распространённый -Endogone lactifula.

Половой процесс - гаметогамия. Распространению этих грибов способствуют животные почвы.

Филогенетически эндогоновые, возможно, связанны с мортиерелловыми, у которых также есть зачаточные плодовые тела, а в спорангиях нет колонок.

Увеличена продолжительность двухъядерного состояния.

Порядок энтомофторовые (Entomophtorales)

Entomophthora muscae

В порядке около 50 видов, очень широко распространены по всему миру.

Половой процесс - зигогамия.

Наиболее известен возбудитель болезни мухЭнтомофтора мушиная (Entomophthуra mъscae), поражающий взрослых двукрылых насекомых определённых семейств (Muscidae, Calliphoridae, Sarcophagidae, Tachinidae, Drosophilidae, Scatophagidae, Culicidae и Syrphidae).

Из дыхательных отверстий и тонких мест хитинового покрова заражённых мух высовывается масса булавовидных конидиеносцев. Они отстреливают на расстояние 1-2 см шаровидные конидии, которые образуют мучнистый налёт вокруг тела мухи. Морфологически такие конидии можно приравнять к односпоровым спорангиолям, так как их окружает слизистая обвертка, гомологичная оболочке спорангиоли. Эта обвёртка обеспечивает прилипание конидии к субстрату.

Попав на муху, конидия прорастает в септированную гифу, заражающую муху. В теле насекомого гифа разделяется на многоядерные клетки неправильной формы. Количество этих клеток увеличивается, током гемолимфы они разносятся по всему организму. Через два-три дня заражённая муха погибает, на её теле образуются конидиеносцы и цикл повторяется.

Энтомофторовые грибы часто вызывают в природе массовую гибель многих видов насекомых. При этом обнаруживается довольно узкая специализация к видам хозяев. Эти грибы широко используются как средства биологической борьбы с насекомыми.

Порядок зоопаговые (Zoopagales)

Rhopalomyceselegans



Это облигатные хищники, охотящиеся на амёб, нематод, личинок насекомых.Среди охотящихся на амёб известны, например, виды Zoopage, Endocochlus. Наиболее распространённые и известные виды рода Stylopage - S. grandis и S. Hadra - питаются нематодами.

Мицелий очень тонкий, многоядерный, сначала без перегородок, у большинства многоклеточный. Поверхность гиф клейкая, что способствует улавливанию животных-хозяев, вслед за чем гриб проникает в тело жертвы или непосредственно мицелием, или гаусториями (боковыми ответвлениями гиф паразитических грибов, проникающими внутрь клетки-хозяина).

Бесполое размножение - конидиями, образующимися или сбоку на гифе, или на вершине в длинных цепочках. Конидии, в отличие от конидий энтомофторовых грибов, активно не отбрасываются.

Половое размножение представляет собой типичную зигогамию.

Экология

Зигомицеты - как правило, обитатели суши, живущие как в почве, так и на поверхности земли. Некоторые встречаются в воде.

В основном зигомицеты - сапротрофы, разлагающие органические вещества на простейшие неорганические элементы. Играют важную роль в процессе образовании гумуса (перегноя). Среди них значительное число грибов-сапрофитов, широко распространённых в почвах разных типов, а многие развиваются на различных пищевых продуктах, приобретая вид пушистых налётов белого, серого и чёрного цветов на гниющих остатках растительного или животного происхождения.

Типичным представителем является плесневый гриб мукор.

Среди зигомицетов много плесневых грибов, часть их видов являются грибами-паразитами растений, насекомых или даже мелких почвенных животных, некоторые способны паразитировать на высших грибах (Spinellus паразитирует на базидиомицетах), низших беспозвоночных животных, культурных растениях: клубнике, землянике, корнеплодах свёклы, корзинках подсолнечника. Их можно увидеть на виноградниках и инжире, на хранящихся овощах или фруктах.

Небольшая часть видов относится к хищным грибам, которые обладают клейкими гифами и ловчими кольцами и питаются простейшими и нематодами (первичнополостными круглыми червями) или мелкими личинками насекомых. Другая часть возбуждает опасные заболевания у человека и домашних животных, поражая их центральную нервную систему, органы слуха, бронхи и лёгкие.

Встречаются грибы-симбионты, образующие эндотрофную микоризу (эндомикоризу) с некоторыми высшими растениями.

Порядок Entomophthorales -- патогены насекомых, некоторые зигомицеты способны вызывать вторичные инфекции1человека. Тропические роды могут вызывать грануломатоз- аутоиммунное2гранулематозноевоспаление стенок сосудов(васкулит), захватывающее мелкие и средние кровеносные сосуды: капилляры, венулы, артериолы и артерии, с вовлечением верхних дыхательных путей, глаз, почек, лёгких и других органов.

Порядок Zoopagales включает в себя хищные грибы, обладающие клейкими гифами и ловчими кольцами и питающиеся простейшими, нематодами и мелкими личинками насекомых.

Заболевания, вызываемые зигомицетами

Зигомикоз (фикомикоз)

Зигомикоз (фикомикоз) - общее обозначение микозов, вызываемых представителями различных родов класса Zygomycetes. Зигомикоз - не очень часто встречающееся заболевание по сравнению с другими микозами, такими как кандидоз и аспергиллёз. Первый случай зигомикоза описан в 1885 г. Его описание достаточно полное для предположения о том, что возбудителем заболевания является Absidia corymbifera.

Первое время большинство возбудителей зигомикоза относили к грибам рода Mucor, однако позднее их повторно классифицировали в различные роды и семейства порядка Mucorales. Вскоре стало очевидным, что среди возбудителей зигомикоза преобладают Rhizopus spp., а не Mucor spp. По мере накопления информации о данной патологии стала очевидна связь зигомикоза с онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, длительным применением антибиотиков, кортикостероидов, дефероксамина, иммуносупрессоров (препаратов, угнетающих иммунитет). По мере совершенствования диагностики расширился спектр возбудителей. Наряду с представителями родов Rhizopus, Mucor и Absidia стали идентифицировать виды родов Rhizomucor, Apophysomyces, Saksenaea, Cunninghamella, Cokeromyces и Syncephalastrum spp. Соответственно, описания клинической картины заболевания также стали более разнообразными. Если ранее выделяли преимущественно риноцеребральный, легочный и диссеминированный формы зигомикоза, то к настоящему времени стали также известны гастроинтестинальная, кожная и подкожная формы, аллергическая реакция и бессимптомная колонизация. С совершенствованием клинико-лабораторных методов стало возможным установить диагноз на более ранних стадиях заболевания, а благодаря разработкам новых хирургических методов лечения и успехам антимикотической терапии в настоящее время удаётся избежать 100% летальности, которая сопутствовала зигомикозу в недалеком прошлом.

Причины зигомикоза (фикомикоза)

Возбудители зигомикоза - представители отдела Zygomycota. Этот отдел разделен на два класса: Trichomycetes, которые не являются патогенными для человека, и Zygomycetes, который содержит патогенные виды. Порядок Mucorales разделён на пять семейств: Mucoraceae, Cunninghamellaceae, Saksenaeaceae, Thamnidiaceae и Syncephalastraceae. К семейству Mucoraceae относят представителей родов Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor и Apophysomyces - наиболее частых возбудители зигомикозов. Зигомикоз у людей преимущественно вызывают микромицеты рода Rhizopus, главным образом Rhizopus oryzae и Rhizopus microsporus. Реже возбудителями заболевания являются представители рода Mucor spp. (M. indicus, M. circinelloides и др.). В семействе Cunninghamellaceae только Cunninghamella bertholletiae является патогенной для человека. Род Saksenaea включает только Saksenaea vasiformis. Cokeromyces (представитель семейства Thamnidiaceae) также имеет один вид, который может колонизировать кишечник и урогенитальный тракт.

Syncephalastrum racemosum и Mortierella wolfii не вызывают заболевания у человека, но являются возбудителями зигомикоза у крупного рогатого скота. Порядок Entomophthorales включает в себя два семейства Ancylistaceae (с родом Conidiobolus) и Basidiobolaceae (с родом Basidiobolus). Все случаи заболевания человека базидиоболомикозом вызваны видом Basidiobolus ranarum.

Род Conidiobolus содержит несколько видов, патогенных для млекопитающих. Основным возбудителем заболеваний у человека считается Conidiobolus coronatus.

Большинство членов порядка Entomophthorales являются патогенами насекомых и других беспозвоночных.

Случаи базидиоболомикоза и конидиоболомикоза у человека отмечены в тропических регионах, преимущественно в Африке, Азии, Центральной Америке. Как видно из приведённой классификации, основные возбудители зигомикоза принадлежат семейству Mucoraceae. Грибы класса Zygomycetes распространены повсеместно. Они обитают в почве, часто встречаются в гниющих отходах и пищевых продуктах, особенно - в хлебе и зерне. Мелкий размер спор (в среднем - 6,6 мкм) способствует распространению по воздуху, даже при помощи незначительных колебаний воздушных потоков, на большие расстояния. Представители семейства Mucorales могут быть выявлены в лаборатории в качестве контаминатов или загрязнителей исследуемого материала или среды. Главный путь проникновения зигомицетов в организм больного - воздушно-капельный. Например, неоднократно отмечали вспышки риноцеребральной или лёгочной форм зигомикоза у рабочих, участвовавших в раскопках, строительстве или контактировавших с загрязнёнными фильтрами кондиционеров. Вторым по частоте является контактный путь проникновения зигомицетов (места инъекций, особенно - у наркоманов, при нанесении татуировок, укусах насекомых, ожогах, мацерации). Возможно проникновение зигомицетов в желудочно-кишечный тракт вместе с продуктами питания (с ферментированным молоком, с высушенными хлебными изделиями, с алкогольными напитками, полученными из зерна), а также при приёме загрязнённых спорами фито- или гомеопатических средств. Отмечали также проникновение в организм спор через загрязнённый инструментарий, используемый при различных манипуляциях (инъекции, введение зондов, взятие соскобов и т.д.), что особенно актуально для онкологических больных. В последнее время неоднократно проводили попытки систематизации имеющихся данных об этом заболевании. В одном из ретроспективных исследований, проведённом в США, были рассмотрены все описанные клинические случаи зигомикоза с 1940 по 2003 гг. в США, которых оказалось 929. При исследовании выявлено, что частота зигомикоза составляет 1,7 случаев на 1000000 людей в год, т.е. приблизительно 500 случаев в год. При исследованиях, основанных на патологоанатомических заключениях, показано, что распространённость зигомикоза составляет от 1 до 5 случаев на 10 000 вскрытий. Инвазивный зигомикоз развивается реже, чем инвазивные кандидоз и аспергиллёз. Средний возраст больных зигомикозом составляет 38-40 лет, большинство из них (65%) - мужчины. Наиболее часто встречающимися клиническими формами заболевания являются синусит (39%), поражение легких (24%), кожи (19%) и диссеминированный процесс (23%). Летальность зависит от клинической формы и фонового заболевания и составляет, по данным разных исследователей, от 36% до 85%.



2. Факторы риска

Зигомикоз, как и многие другие инвазивные микозы, развивается преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов. Главными факторами риска у данной категории больных являются декомпенсированный сахарный диабет, онко- и гематологическая патология, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5Ч109/л в течение 1 недели или более), СПИД, состояние после трансплантации органов и ТСКК. Большое значение имеет также длительная иммуносупресивная и цитостатическая терапия, длительный прием глюкокортикоидов и дефероксамина. Недавно был описан ряд случаев возникновения зигомикоза у реципиентов аллогенных трансплантантов внутренних органов на фоне профилактики вориконазолом. Все эти случаи указывают на увеличение частоты зигомикоза у пациентов, получающих в качестве пред- и послеоперационной подготовки вориконазол, но точная роль этого препарата в увеличении предрасположенности пациентов к зигомикозу не ясна. Большинство описанных случаев заболевания, на фоне терапии вориконазолом, развились у пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов по поводу основной патологии. Однако заслуживает внимания однородность случаев возникновения зигомикоза у пациентов, получающих данный антибиотик.

Вориконазол обладает широким спектром действия в отношении Aspergillus spp., Candida spp., Scedosporium spp., но неактивен в отношении зигомицетов. Следовательно, можно предположить, что вориконазол, предотвращая развитие других инвазивных микозов, увеличивает продолжительность жизни пациентов с иммунодефицитами, одновременно повышая вероятность инфицирования их зигомицетами. Это же явление характерно для профилактики итраконазолом, использование которого также можно расценить как независимый фактор риска для развития зигомикоза. Существуют сообщения о развитии зигомикоза у пациентов, получавших каспофунгин или каспофунгин с вориконазолом.

Патогенез

Зигомицеты, попадая в организм здорового человека, погибают в результате действия мононуклеарных и полиморфоноядерных фагоцитов, а также благодаря воздействию окислительно-восстановительных систем сыворотки крови. При клинических наблюдениях выявлено, что фагоцитам принадлежит основная роль в предотвращении развития инфекции. Эти же исследователи доказали, что пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска возникновения зигомикоза. Кроме того, нарушение функциональной способности фагоцитов также является фактором риска развития зигомикоза.

Известно, что гипергликемия и ацидоз вызывают нарушение киллерной активности фагоцитов, а длительная терапия кортикостероидами нарушает функциональные способности бронхоальвеолярных макрофагов, в результате чего они не могут предотвратить прорастание спор после инфицирования. Точные механизмы, в результате которых кетоацидоз, гипергликемия и стероиды нарушают функции фагоцитов, остаются неизвестными. Недавно выявили важную клиническую особенность повышенной восприимчивости к зигомикозу пациентов с увеличенным содержанием свободного железа в сыворотке крови. В течение двух последних десятилетий стало известно, что пациенты, получающие дефероксамин, заметно чаще заболевают зигомикозом. Как оказалось, Rhizopus spp. использует дефероксамин, чтобы обеспечить себя необходимым для жизнедеятельности железом. Было доказано, что Rhizopus spp. может накапливать в 8-40 раз больше железа, чем Aspergillus fumigatus и Candida albicans. Выявили линейную корреляцию между увеличением потребления железа Rhizopus spp. и его ростом. Дополнительные данные, полученные в экспериментах на животных, подчёркивают потребность Rhizopus spp. в железе. Введение дефероксамина или свободного железа в организм инфицированных Rhizopus spp. животных резко повышает летальность последних. Наконец, в тех же экспериментах продемонстрировано, что другие хелаторы3 железа не используются как железо-переносящие белки грибами и не обеспечивают возбудителям зигомикоза возможность пролиферировать. У пациентов с диабетическим кетоацидозом высок риск развития риноцеребрального зигомикоза. Многократными наблюдениями доказано, что у пациентов с метаболическим ацидозом повышается уровень свободного железа в сыворотке крови. Вероятно, в условиях ацидоза высвобождается железо транспортных белков. В сыворотке крови с низким pH, поддерживающим рост R.oryzae, обнаруживали повышенное содержание свободного железа (69 г/дл, N до13 г/дл). Доказано, что сыворотка крови (pH 7,3-6,88), взятая у пациентов с диабетическим кетоацидозом, поддерживает рост Rhizopus oryzae, а щелочная среда (pH 7,78-8,38) - нет. Суммируя всё выше изложенное, можно сделать следующие выводы:

1. Основными механизмами защиты против зигомицетов является фагоцитоз патогенов нейтрофилами, тканевыми макрофагами и эндотелиальными клетками, которые регулируют также тонус и проницаемость сосудистой стенки и связывание свободного железа сыворотки крови специализированными белками. Действуя согласованно, эти механизмы предотвращают проникновение инфекции в ткани и последующее эндоваскулярное повреждение. 2. У людей с факторами риска выявляют нарушения механизмов защиты. Например, при диабетическом кетоацидозе низкий pH сыворотки крови является причиной высвобождения железа транспортных белков, что создаёт благоприятные условия для роста зигомицетов. Дефекты в механизмах фагоцитарной защиты (дефицит количества нейтрофилов или нарушение их функции), вызванные кортикостероидами или гипергликемией с ацидозом, диабетическим кетоацидозом, способствуют пролиферации зигомицетов. 3. Адгезия и повреждение эндотелиальных клеток зигомицетами приводит к ангиоинвазии (сосудистой инвазии) гриба, сосудистому тромбозу, последующему некрозу тканей и распространению грибковой инфекции. Повреждение и проникновение микроорганизма через эндотелиальные клетки, выстилающие стенки кровеносных сосудов, вероятно, является одним из основных моментов в патогенезе заболевания. Покоящиеся конидии R. oryzae могут проникать в субэндотелий с помощью матричных белков. Обнаружено, что конидии прикрепляются к субэндотелиальным матричным белкам значительно лучше, чем гифы микромицетов. Обращает на себя внимание тот факт, что повреждение эндотелиальных клеток происходит и в том случае, когда конидии R. оryzae были нежизнеспособными. Точные механизмы, посредством которых погибшие зигомицеты вызывают повреждение тканей, остается неясным. Основным патоморфологическим признаком зигомикоза является наличие обширного ангиоинвазивного процесса с повреждением сосудов, тромбозом и некрозом окружающих тканей. Это, вероятно, связано с тропностью зигомицетов к эндотелию артерий, причем вены, как правило, не поражаются. Перечисленные гистопатологические признаки характерны для любой локализации зигомикоза. Так, при проникновении инфекции в головной мозг наблюдают очаги размягчения тканей, а по периферии - геморрагии. В гистологическом препарате лёгкого выявляют массивные геморрагии с эмболами4, участки обызвествления, соответствующие старым очагам поражения. При поражении желудочно-кишечного тракта определяют язвы размером от 3 до 4 см с чёрными некротическими участками в центре очагов.

Симптомы зигомикоза (фикомикоза)

Выделяют 5 основных клинических вариантов заболевания. Как правило, они связанны с локализацией первичного очага и входными воротами инфекции. Различают зигомикоз риноцеребральный (? 50% всех случаев), лёгочный (? 20%), кожный (? 10%), гастроинтестинальный (? 10%) и диссеминированный, а также другие, более редкие, формы заболевания. Как правило, разные варианты развиваются у пациентов в связи с определенными факторами риска. Например, у пациентов с диабетическим кетоацидозом типично развитие риноцеребрального варианта заболевания игораздо реже - лёгочного или диссеминированного. Почему при кетоацидозе чаще развивается именно риноцеребральная форма зигомикоза, пока не ясно. Возможно, у пациентов с кетоацидозом или ацидозом другого происхождения имеет значение увеличение количества свободного железа в сыворотке крови в результате нарушения связывания его транспортными белками. Среди пациентов, получавших дефероксамин, преобладает диссеминированный вариант течения, а значит, увеличение свободного железа в сыворотке крови не может объяснить более частое возникновение риноцеребрального варианта при кетоацидозе. Нарушения хемотаксиса и фагоцитоза в условиях гипергликемии и ацидоза тоже не может объяснить данный феномен. У пациентов с нейтропенией чаще развивается лёгочный, а не риноцеребральный вариант зигомикоза. Гораздо более очевидна связь факторов риска для кожно-подкожного варианта зигомикоза, так как развитие заболевания связано с повреждением кожного барьера под воздействием любого травмирующего фактора и последующим внедрением возбудителя из почвы, через мацерации, через непосредственный доступ (внутривенный катетер) или места инъекций. Риноцеребральный зигомикоз остаётся наиболее частой формой болезни, поскольку составляет от 30 до 50% всех случаев этой инфекции. Приблизительно 70% эпизодов данного варианта зигомикоза диагностируют у больных с диабетическим кетоацидозом, более редко - у пациентов, перенёсших трансплантацию костного мозга или с длительной нейтропенией.

Клиника неспецифична и схожа на ранних стадиях заболевания с симптоматикой бактериального синусита или воспаления параорбитальной клетчатки. Больных беспокоят боли в глазном яблоке или лицевой части черепа, нарушение чувствительности кожи, гиперемия конъюнктивы, снижение остроты зрения и отек мягких тканей. Лихорадка отсутствует у 50% пациентов. Лейкоцитоз отмечают в тех случаях, когда у больных сохранена функция костного мозга.

Если инфекцию не диагностируют, процесс обычно распространяется от решётчатого лабиринта к орбите, что приводит к нарушению функции параорбитальных мышц и птозу (опущению). При распространении инфекции формируется некроз твёрдого нёба, прогрессируют нарушения зрения, в конечном счёте завершающиеся слепотой и/или инфарктом сетчатки, тромбозом пещеристого синуса или поражением артериол. Вовлечение в процесс V и VII черепно-мозговых нервов может приводить к потере сенсорной чувствительности лица, птозу. Инфекция может также распространяться через заднюю стенку орбиты или основной пазухи в ЦНС. Первым признаком проникновения инфекции через твёрдую мозговую оболочку в головной мозг может быть носовое кровотечение. При вовлечении в процесс ЦНС, как результат ангиоинвазивного характера инфекции, возникает тромбоз кавернозного синуса, облитерация и тромбоз внутренней сонной артерии, завершающиеся инфарктом головного мозга. Подобное поражение может вести к гематогенному распространению инфекции с формированием (или без) микотической аневризмы. Поражение лёгких наиболее часто выявляют у пациентов с лейкозом, получающих химиотерапию. У пациентов с диабетическим кетоацидозом также может развиваться лёгочный зигомикоз, хотя эта форма инфекции у них встречается реже и протекает зачастую подостро. Лёгочный вариант развивается в результате ингаляции спор зигомицетов или распространения инфекции гематогенным и/или лимфогенным путями. Клиническая картина также неспецифична. Больные жалуются на одышку, кашель, боли в грудной клетке, лихорадку. Ангиоинвазивный процесс, как правило, завершается некрозом паренхимы легкого, который, в свою очередь, может привести к массивному кровотечению и летальному исходу при вовлечении в процесс крупного кровеносного сосуда. Если лёгочный зигомикоз не диагностируют своевременно, процесс гематогенно распространяется к другим органам. Летальность при данном варианте зигомикоза от 50-70% до 95%, если лёгочный зигомикоз оказывается частью диссеминированного процесса. Как уже было упомянуто, риск развития кожного зигомикоза повышен у пациентов с повреждением кожных покровов. Обычно возбудитель проникает в организм во время травмы, когда происходит попадание в рану почвы, фрагментов растений (шипы) и т.д. У больных, страдающих диабетом, и других иммунокомпрометированных пациентов, поражение кожи может развиваться в местах инъекций или фиксирования катетеров. Возможно проникновение микромицетов через дренажи, загрязнённый хирургический инструментарий или через участки фиксирования эндотрахеальной трубки у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Кожный зигомикоз протекает локально, но очень агрессивно. Процесс может распространяться в подкожную клетчатку, жировую ткань, мышцы, фасции и даже кости. Вторичная сосудистая инвазия может приводить к гематогенному распространению процесса и поражению внутренних органов. Кожный и подкожный зигомикозы приводят к быстрой некротизации тканей и летальному исходу пациентов приблизительно в 50% случаев. В случае своевременно выполненного хирургического вмешательства (удаление поражённых участков) и адекватной антифунгальной терапии локализованный кожный зигомикоз может протекать благоприятно. Зигомикоз органов ЖКТ - сравнительно редкое заболевание. Оно развивается, главным образом, у новорождённых и детей 1-го года жизни при попадании зигомицетов в организм с пищей. Чаще гастроинтестинальный зигомикоз развивается в раннем неонатальном периоде как проявление диссеминированного процесса. Некротический энтероколит, вызванный зигомицетами, был впервые описан у новорождённых в раннем неонатальном периоде. Случаи заболевания взрослых пациентов с нейтропенией единичны.

Гастроинтестинальный вариант зигомикоза был описан также у пациентов с другими иммунодефицитами, такими как СПИД и системная красная волчанка. Наиболее часто поражаются желудок, толстая и тонкая кишки. Случаи поражения печени были связаны с приемом загрязнённых спорами лекарственных трав.

Поскольку процесс возникает остро и развивается «стремительно», диагноз устанавливают, как правило, посмертно. Симптоматика в данном случае разнообразна и неспецифична. Наиболее часто больных беспокоят боли в брюшной полости, вздутие живота, тошнота, рвота, лихорадка и наличие неизменённой крови в стуле. Возможно развитие внутрибрюшинного абсцесса. Диагноз может быть установлен при помощи биопсии во время оперативного вмешательства или эндоскопии. Были описаны случаи ятрогенного гастроинтестинального зигомикоза, возникшие в результате введения пациентам через назогастральный зонд питательных смесей, в процессе приготовления которых использовали загрязнённые зигомицетами деревянные аппликаторы. У этих пациентов заболевание дебютировало желудочно-кишечным кровотечением. Диагноз был установлен на основании получения культуры из аспиратов желудочного содержимого. Диссеминированный процесс возникает в результате гематогенного распространения возбудителя, которое возможно из любого очага первичного инфицирования.

Лёгочный вариант зигомикоза у пациентов с нейтропенией протекает с высокой частотой диссеминации. Реже процесс может распространяться гематогенным и/или лимфогенным путями у пациентов с первичным поражением придаточных пазух носа, ЖКТ или кожи (чаще - у ожоговых больных). Очаги при диссеминированном зигомикозе чаще локализуются в головном мозге и лёгочной ткани, значительно реже - в селезёнке, сердце, коже и других органах.

Поражение головного мозга в результате гематогенного и/или лимфогенного распространения инфекции отличается от церебрального зигомикоза, возникшего в результате риноцеребрального процесса. У пациентов с диссеминированной формой при проникновении зигомицетов в ЦНС начинает нарастать центральная неврологическая симптоматика и/или развивается кома центрального генеза. Летальность в таких случаях достигает 100%.

Даже без поражения ЦНС, при диссеминированном зигомикозе летальность составляет 90%. Имеют место и другие, более редкие, клинические формы зигомикоза. Возбудители зигомикоза могут вызывать инфекционный процесс фактически в любом органе. Например, возможно изолированное поражение головного мозга, эндокарда, почек; эти варианты зигомикоза встречаются, главным образом, у наркоманов. Некоторые авторы описывали случаи поражения зигомицетами костей, органов средостения, трахеи, почек, брюшины (при перитонеальном диализе). В этот же раздел включают обусловленные зигомицетами синдром верхней полой вены и отит наружного уха. Зигомикоз обычно не характерен для больных СПИДом, но периодически сообщают о возникновении этой инфекции у данной группы пациентов.

3. Диагностика зигомикоза (фикомикоза)

Зигомикоз характеризуется очень высокой летальностью, поэтому диагностика должна быть незамедлительной, однако этому препятствует неспецифичность клинических и рентгенографических признаков и очень быстрое развитие заболевания. Прежде всего, необходимо исключить зигомикоз у больных с атипично протекающим синуситом, пневмонией или лихорадкой неясного генеза на фоне декомпенсированного сахарногодиабета, выраженной нейтропении и иммуносупрессии. Диагностика основана на выявлении возбудителя в материале из очагов поражения. На данный момент разрабатываются методики ПЦР-диагностики5 зигомикоза. Чаще зигомицеты определяют при микроскопии исследуемых субстратов, реже - при посеве. Возбудитель очень редко выделяют в посевах крови даже при диссеминированном зигомикозе. Поэтому именно микроскопия материала из очагов поражения с окраской калькофлуором белым или специфическими методами является основным методом ранней диагностики зигомикоза. При этом выявляют характерный широкий (10-50 мкм) несептированный или редкосептированный мицелий, ветвящийся под прямым углом. Однако в связи с низкой диагностической значимостью микроскопии и посева аспирата из носа и мокроты нередко необходимо повторное исследование. Следует отметить, что хранение материала в холодильнике, гомогенизация его перед посевом и т.д. также могут уменьшать вероятность выделения зигомицетов в культуре. Помимо микологических методов, важными компонентами успешной диагностики являются компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые помогают не только выявить очаги поражения, но и определить объём хирургического вмешательства - основного метода лечения инвазивного зигомикоза. Методы диагностики: - КТ или рентгенография лёгких; - МРТ или КТ, рентгенография придаточных пазух носа, при неврологической симптоматике - МРТ или КТ головного мозга; - получение материала из очагов поражения; - микроскопия и посев материала из очагов поражения, отделяемого из придаточных пазух, мокроты, биопсийного материала; - гистологическое исследование биопсийного материала. Критерии диагностики: - клинические или рентгенологические (КТ, МРТ и пр.) признаки локальной инфекции в сочетании с выявлением зигомицетов при микроскопии, гистологическом исследовании и/или посеве материала из очага поражения.

Лечение зигомикоза (фикомикоза)

В тактике лечения зигомикоза необходимо учитывать четыре фактора: быстроту постановки диагноза, лечение основного заболевания (если возможно - полное исключение факторов риска), хирургическое удаление поражённых тканей и соответствующую противогрибковую терапию. Результаты терапии существенно зависят от успешного лечения основного заболевания. Так, у пациентов с сахарным диабетом должен быть нормализован уровень сахара и pH сыворотки крови. По возможности, после постановки диагноза «зигомикоз», необходимо прекратить терапию или уменьшить назначаемые дозы дефероксамина, иммуносупрессоров, кортикостероидов. Кроме того, необходимо помнить, что данные обследования на начальных этапах развития заболевания зачастую отрицательны или имеют незначительные изменения. Рентгенологическая картина отстаёт от клинических проявлений у данной категории больных, но отрицательные результаты не нацеливают на прекращение диагностического поиска, особенно если есть характерная симптоматика. Появление характерных изменений в тканях также может запаздывать. Слизистая оболочка в начальной стадии грибкового поражения может выглядеть здоровой и жизнеспособной при эндоскопическом обследовании. Поэтому, если подозрение в отношении зигомикоза достаточно серьёзное, для уточнения диагноза необходимо делать слепые биопсии слизистой оболочки пазух и/или утолщённых параорбитальных мышц. Нужно помнить, что противогрибковая терапия не является единственным решением проблемы, более правильно - сочетать различные методы лечения. Зигомикоз - быстро прогрессирующая инфекция, и одной противогрибковой терапии зачастую недостаточно, чтобы контролировать инфекцию. Возбудители зигомикоза могут быть устойчивыми к амфотерицину B (АмВ) и, даже если возбудитель чувствителен к используемому противогрибковому препарату in vitro, он может быть не эффективен in vivo. Кроме того, ангиоинвазия, тромбоз, некроз тканей могут быть как на местах проникновения зигомицетов в макроорганизм, так и на участках, удалённых от входных ворот инфекции. В данных случаях необходимо как можно раньше взять биоптаты со всех подозрительных мест с последующими микроскопией и культуральным исследованием. Хирургическое вмешательство необходимо при наличии массивного некроза тканей, встречающегося при зигомикозе, который не может быть предотвращен только антимикотиками. При риноцеребральном зигомикозе ранняя хирургическая обработка инфицированной пазухи и соответствующих параорбитальных областей, возможно, позволит предотвратить распространение инфекции. Для подтверждения эффективности проведённой ранее манипуляции может быть необходимым повторное исследование пазух и орбиты. У пациентов с лёгочным зигомикозом сочетание хирургического лечения с антимикотическими препаратами также улучшает показатели выживаемости по сравнению с использованием только противогрибкового лечения [60-63]. Авторы одного из исследований установили в своей работе снижение летальности до 11% при сочетании методов, по сравнению с 68%, в случаях, когда пациенты получали только антимикотики. К сожалению, для клиницистов выбор антимикотиков, используемых для лечения данной патологии, ограничен. Это связано с чрезвычайно высокой летальностью при зигомикозе, с низким процентом излечиваемости данного заболевания при монотерапии и с другими причинами. До сих пор не сделан достоверный анализ эффективности различных стратегий лечения. Это побудило исследователей к проведению испытаний на животных, в которых удалось создать хорошо управляемые модели для применения различных классов антимикотиков. До недавнего времени в схемы противогрибковой терапии зигомикоза включали только полиены, которые, к сожалению, высоко токсичны. Разрабатывают серию новых методов, которые могут изменить имеющиеся на сегодняшний день результаты и вскоре стать вполне доступными. Липидный комплекс амфотерицина В значительно менее токсичен, чем амфотерицин В, и может быть назначен в более высоких дозах на более длительный период времени. Однако использование высоких доз липидного комплекса АмВ сопряжено с неблагоприятной экономикой.

В экспериментах на животных с диссеминированным зигомикозом (возбудитель - R. оryzae) на фоне диабетического кетоацидоза для лечения использовали высокие дозы липосомального АмВ (LАмB) - 15 мг/кг/сут, что было эффективнее применения АмВ в дозе 1 мг/кг/сут. Результат исследования - снижение летальности почти вдвое.

Далее, в поддержку LАмB как препарата выбора, можно привести результаты недавнего ретроспективного обзора 120 случаев зигомикоза у пациентов с гематологичекой патологией. В данном обзоре при лечении LАмB увеличивалась выживаемость до 67%, по сравнению с 39% случаев, когда пациентам назначали АмB. Учитывая ретроспективный характер обзора, существует возможность недостоверности результатов, однако, по основным собранным ретроспективным клиническим данным, менее эффективным по сравнению с LАмB был АмB. Опубликованы отдельные сообщения о сравнительной эффективности LАмB и АмВ (липидного комплекса), но каких-либо однозначных выводов по этому поводу делать нельзя. В настоящее время при анализе экспериментальных данных испытаний на животных и ретроспективном анализе терапии зигомикоза у людей наблюдали наилучший клинический эффект при назначении высоких доз LАмB (особенно - при поражении ЦНС), что свидетельствует о необходимости его использования в качестве препарата выбора, а высоких доз АмВ липидного комплекса - как препарата резерва. Существуют неоднозначные наблюдения относительно эффективности других антимикотиков при зигомикозе. Например, итраконазол - препарат, который in vitro эффективен против грибов из порядка Mucorales. Опубликовано сообщение об успешной монотерапии зигомикоза итраконазолом, имеются также данные, что профилактическое лечение этим препаратом может быть фактором риска возникновения данного заболевания. Кроме того, при экспериментах на животных показано, что итраконазол неэффективен в отношении Rhizopus и Mucor spp. даже в том случае, когда изолят был чувствителен in vitro; напротив, итраконазол оказался эффективен in vivo против Absidia spp. (MIC 0,03 g/ml). Таким образом, использование итраконазола можно рассматривать как альтернативную терапию в ситуациях, когда возбудители чувствительны к этому препарату. Относительно недавно предложен вориконазол, обладающий широким спектром действия, но не эффективный in vitro против микромицетов из порядка Mucorales. В тоже время позаконазол и равуконазол проявляют эффективность в отношении возбудителей зигомикоза. В экспериментах на животных с диссеминированным зигомикозом позаконазол был более эффективным, чем итраконазол, но менее, чем АмВ. Возрастает количество сообщений об удачном лечении позоконазолом в комбинации с АмВ у пациентов с риноцеребральным зигомикозом, возбудители которого ранее были резистентны к терапии. Каспофунгин является первым представителем класса эхинокандинов. Он был зарегистрирован в США как препарат, имеющий минимальную активность против возбудителей зигомикоза in vitro. Однако достоверность проведённых испытаний остается не ясной, так как в экспериментах на животных в качестве инфекционного агента использовали R. оryzae, хотя известно, что он вырабатывает фермент, инактивирующий каспофунгин.

Опубликованы также данные о комбинированном применении каспофунгина (1 мг/кг/сут) с АмВ липидным комплексом (5 мг/кг/сут), в которых отмечают синергизм их действия. Данная комбинация на 50% повысила выживаемость экспериментальных животных (по сравнению с монотерапией только каспофунгином или АмВ липидным комплексом). Клинический опыт применения каспофунгина для лечения зигомикоза скуден. В литературе имеются данные лишь одного из крупных клинических наблюдений пациентов с зигомикозом, получавших каспофунгин в качестве монотерапии или в сочетании с вориконазолом. Появление другого препарата из группы эхинокандинов - микафунгина обнадеживает специалистов в перспективах лечения. Микафунгин проходит клинические испытания во многих странах, и существуют сообщения о положительном опыте его применения.

Эхинокандины могут играть роль препаратов резерва для лечения зигомикоза, особенно в комбинации с полиенами. Важная роль метаболизма железа в патогенезе зигомикоза служит предпосылкой к возможности использования железосвязывающих препаратов в унисон с противогрибковой терапией. Описаны экспериментальные данные воздействия подобных лекарственных средств in vitro на R. oryzae. В отличие от дефероксамина, они предотвращают использование железа микроорганизмом для своего роста. Более того, в то время как дефероксамин значительно ухудшал течение диссеминированного зигомикоза, вызванного R. oryzae, один из упомянутых препаратов более чем в два раза увеличивал показатель выживаемости. Предлагают использование гипербарической оксигенации в дополнение к стандарту лечения данной патологии, особенно для пациентов с риноцеребральной и кожной формами зигомикоза. Вероятно, более высокое давление кислорода улучшает киллерную способность нейтрофилов; к тому же, высокое давление кислорода затрудняет прорастание спор и рост мицелия in vitro. Улучшает ли гипербарическая оксигенация фактически результат терапии пациентов с зигомикозом, будет возможно установить посредством проведения соответствующих клинических испытаний. Некоторые авторы считают необходимым включить в стандарт терапии зигомикоза цитокины, обосновывая это тем, что они увеличивают киллерную способность фагоцитов в отношении зигомицетов in vitro. В недавней публикации описан хороший эффект лечения риноцеребральной формы зигомикоза у ребенка с лейкемией после присоединения к стандартной терапии г-интерферона и колониестимулирующего фактора.

Прогноз

Ранее диагноз «зигомикоз» всегда означал летальный исход для пациента.

Хотя летальность при данной патологии остается высокой, на данном этапе возможно полное выздоровление при ранней диагностике заболевания и назначении соответствующей антимикотической терапии в совокупности с хирургическим вмешательством.

Общая выживаемость при различных формах зигомикоза составляет приблизительно 50%, хотя эта цифра может вырастать до 85% в зависимости от клинического варианта, быстроты диагностики и адекватности терапии. Известно, что риноцеребральный зигомикоз имеет более высокие показатели выживаемости, чем лёгочный и диссеминированный, потому что его, как правило, диагностируют раньше.

При лёгочном зигомикозе летальность составляет 65%, так как данный вариант труднее диагностировать и развивается он чаще у пациентов с серьёзной нейтропенией.

В одном крупном исследовании показано, что только 44% случаев зигомикоза лёгких диагностировали при жизни пациентов, процент выживаемости среди них составлял около 20%. В другом исследовании, где 93% случаев заболевания были диагностированы при жизни больных, выживаемость составила 73%.

Летальность среди пациентов с диссеминированным зигомикозом приближается к 100%.

4. Использование человеком

Зигомицеты используются как продуценты различных веществ, наиболее интенсивно -- в Японии.

Rhizopus stolonifer применяется для получения фумаровой кислоты, R. oryzae -- спиртов, Blakeslea trispora -- в-каротина, Phycomyces blakesleeanus и различные виды Rhizopus используются для получения медицинских препаратов.

Самое большое распространение среди зигомицетов имеют группы мукоровых грибов - плесневых грибов и энтомофторовых грибов - паразитов насекомых.

Именно мукоровые грибы являются первой причиной значительных потерь урожая сельскохозяйственных культур, особенно при их хранении, а энтомофторовые грибы очень часто используются при борьбе с насекомыми-вредителями.

Для грибников зигомицеты интереса не представляют.

Зигомицеты в процессах биотрансформации стероидов (примеры)

Есть две возможности получить гидрокортизон, используя микробные стадии: непосредственно через микробное 11в-гидроксилирование соединения Рейхштейна «S» (корекколон), которое, в свою очередь, синтезируется химически из прогестерона; и косвенно через микробное 11б-гидроксилирование прогестерона, за которым следуют шесть химических реакций.

Для 11б-гидроксилирования прогестерона используют Rhizopusnigricans и Rhizopusarrhizus.

Было обнаружено, что Mucor recurvatus трансформирует steviol-16б, 17-эпоксид в ан-13,16в, 17-тригидроксикауран-19-овую кислоту, производное с более высокой антигипергликемической активностью, чем стевиол.

Маслиновую кислоту трансформирует Cunninghamella blakesleeana. Полученные четыре новые соединения (7в-гидрокси-, 15б-гидрокси-, 7в, 15б-дигидрокси- и 13в-гидроксипроизводные) были более полярными, чем их предшественник.

Действие Rhizomucor miehei на маслиновую кислоту привело к образованию пяти производных, олеан-11-ен-28,13в-олеидное производное, метаболит, гидроксилированный на С30, 11-оксо-производные и два метаболита с 11б, 12б-эпоксигруппой, гидроксилированные или нет при С30.

Бетулин также трансформировали клетки Cunninghamellablakesleeanaс образованием по меньшей мере пяти продуктов, среди которых бетулиновая кислота была самым важным из-за её антиретровирусных, противомалярийных и противовоспалительных свойств. Недавно бетулиновая кислота была описана как потенциальный противоопухолевый агент.

Эта реакция превращения обеспечивает привлекательный альтернативный подход к химическому синтезу, менее трудоёмкий и более экологически чистый.



Список литературы

1.А.Г. Звягинцев, И.П. Бабьева, Г.М. Зенова. БИОЛОГИЯ ПОЧВ. 2005

2.Микробиология: словарь терминов», Фирсов Н.Н., М: Дрофа, 2006 г.

3. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология - Воробьев А.А. 2004

4. Клиническая микробиология - Донецкая Э.Г.-А. 2011

5. Медицинская микробиология, вирусологии и иммунология - В.В. Зверев, М.Н. Бойченко - Учебник в 2-х томах. 2010 6. Микробиология: словарь терминов, Фирсов Н.Н., М: Дрофа, 2006 г.

Список электронных источников:

1. http://www.bibliofond.ru/



Примечания

1. Вторичная инфекция - инфекция, которая начинается во время или немедленно после излечения другой инфекции или болезни.

2. Аутоиммунное заболевание - это заболевание,связанное с нарушением функционирования иммунной системы человека, которая начинает воспринимать собственные ткани как чужеродные и повреждать их.

3. Хелаторы - вещества, способные образовывать химическую связь с другим веществом.

4. Эмбол - любой несвязанный внутрисосудистый субстрат (твёрдый, жидкий или газообразный), циркулирующий по кровеносному руслу, не встречающийся там в нормальных условиях и способный вызвать закупорку артериального сосуда на достаточно большом расстоянии от места появления.

5. ПЦР - полимеразная цепная реакция, экспериментальный метод молекулярной биологии.

Размещено на Allbest.ru

...