Гуморальная регуляция сердечно-сосудистой системы женщин

Ключові слова: статеві гормони, серцево-судинна система, жінки.

Pastukhova V.A. Humoral regulation of the cardiovascular system of women

Key words: sexual hormones, cardiovascular system, women

Проблема сердечно-сосудистой патологии у женщин приобретает все более острое значение в последние годы, что обусловлено увеличением продолжительности жизни и возрастанием социальной роли женщины. В то же время современные тенденции снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности более характерны для мужской популяции [1]. Более того, международные эксперты признают недостаточное внимание к проблеме патологии сердечно-сосудистой системы у женщин [2, 3]. Так, в настоящий момент, в литературе имеются убедительные данные о том, что ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевание, являющееся основной причиной сердечно-сосудистой смертности, недостаточно диагностируема у женщин [4]. Также женщины с уже установленным диагнозом, как правило, не получают адекватного медикаментозного лечения, должной хирургической помощи и недостаточно осведомлены о серьезности прогноза заболевания [5]. Изучение сердечно-сосудистой патологии у женщин невозможно без учета циклических и возрастных изменений эндокринной системы. Одной из актуальных задач в данном контексте является понимание изменений сердечно-сосудистой системы в зависимости от состояния гормонального статуса.

У женщин сердечно-сосудистая система находится под защитой эстрогенов благодаря биологическим механизмам регуляции активности эндотелиальных, гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов, а также клеток миокарда.

Эстрогены могут оказывать на сердечно-сосудистую систему локальные и системные эффекты. Модуляция функций ряда клеток стенки сосудов и миокарда эстрогенами осуществляется посредством геномных и не геномных эффектов через рецепторы эстрогенов. Эстрогеновые рецепторы (ЭР) экспрессируются в сердце и сосудах, что подтверждает идею о том, что сердечно-сосудистая система является органом-мишенью для действия эстрогенов [6]. Эффекты эстрогенов, демонстрирующие изменения в экспрессии гена, оцениваются как «геномные». Однако эстроген-зависимые сигнальные пути и функция ЭР гораздо сложнее. Показано, что ЭР сосудов могут быть транскрипционно активированы и без связи с эстрогеном, а посредством прямого фосфорилирования рецептора различными киназами (лиганд-независимой активации рецептора) [7]. Эстрогены оказывают быстрые негеномные эффекты на сосуды и обладают долговременным влиянием, уменьшающим ответ на повреждение сосуда и предупреждающим атеросклероз. Долговременные эффекты эстрогенов обусловлены изменениями экспрессии генов клеток сосудов и влиянием на синтез белка. Влияние эстрогенов может приводить к кратковременному расширению сосудов эндотелиальным и эндотелиально независимыми способами. Эти быстрые эффекты осуществляются через негеномное действие эстрогенов. Благодаря влиянию на оксид азота и на ионный канал под действием эстрогенов может произойти быстрое расширение сосудов. Эти эффекты связаны с тем, что в эндотелиальных клетках предполагается наличие эстрогеновых рецепторов в кавеолах мембраны, с помощью процессов фосфорилирования через протеинкиназные каскады активирующих эндотелиальную NO-синтазу. Экспрессия эстрогеновых рецепторов может варьировать в зависимости от пола, состояния гонад и выраженности атеросклероза. Различия в ответе сосудов на эстрогены частично зависят от уровня эстрогеновых рецепторов в стенке сосудов. Установлено, что число и активность эстрогеновых рецепторов в поздней постменопаузе снижены, что ведет к снижению влияния эстрогенов на кровеносные сосуды [8].

Эффекты, оказываемые эстрогенами на липиды, могут быть как потенциально полезными, так и вредными. Пероральные эстрогены снижают уровни липопротеинов низкой плотности, но повышают уровни липопротеинов высокой плотности [9,10]. При приеме пероральных эстрогенов эти эффекты проявляются первично вследствие изменений в печеночной продукции частиц липидов, благодаря эффекту первичного прохождения через печень. Экспериментальные исследования, проведенные на овариэктомированных приматах, показали, что назначение конъюгированных эквин-эстрогенов замедляет развитие атеросклероза при назначении их сразу же после операции [11]. Из-за длительного периода негативного влияния дефицита половых гормонов позднее начало эстрогентерапии (ЭТ) оказывает противоположный эффект. Аналогичные данные в отношении прогрессировании атеросклероза после овариэктомии наблюдаются у женщин. Рано назначенная ЭТ тормозит развитие атеросклероза [12], а ЭТ, назначенная в поздней постменопаузе, не влияет на его прогрессирование. Эти исследования подтверждены результатами исследования, в ходе которого было показало, что ЭТ снижает кальцификацию коронарных артерий в возрастной группе женщин 50-59 лет [13].

В последнее время пересмотрена концепция об основной липидснижающей роли эстрогенов в кардиопротективном эффекте. Доказано, что дисфункция эндотелия является начальным этапом в развитии атеросклероза. На функцию эндотелия влияют сердечно-сосудистые факторы риска и генетическая предрасположенность, а также дефицит половых гормонов и старение. У женщин дефицит половых гормонов, развивающийся после естественной или хирургической менопаузы, приводит к ослаблению функции эндотелия, которая может быть восстановлена при назначении заместительной гормональной терапии [14].

Изучение роли эстроген-опосредованных эффектов на воспалительный статус самого сосуда показало, что у женщин эстрогены снижают уровни как молекул адгезии сосудистых клеток, так и молекул адгезии воспалительных клеток [15]. Эти белки, экспрессируясь на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, позволяют циркулирующим воспалительным клеткам совершать адгезию на внутренней поверхности артерии и способствуют их дальнейшей инвазии в сосудистую стенку. Эстрогены также увеличивают экспрессию матриксных металлопротеиназ, в т.ч. специфичную ММР-9 [16]. Разрушая внеклеточный матрикс, мактриксные металлопротеиназы играют важную роль в ремоделировании стенки сосуда. Эффекты, оказываемые эстрогенами на ММР-9, могут быть различными и зависят от времени приема гормонотерапии. У женщин в перименопаузе или ранней постменопаузе с относительно неизмененными артериями повышение экспрессии ММР-9, вызванное эстрогенами, может оказаться полезным, т.к. способно ускорить «позитивное ремоделирование» артерии. Благодаря этому процессу сосуд увеличивается в диаметре и сохраняется его просвет. У женщин со сформированными атеросклеротическими бляшками вызванное эстрогенами повышение экспрессии ММР-9 может способствовать эрозии бляшки с развитием острого коронарного синдрома [17]. В патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний значительную роль играет воспаление, поэтому интерес представляет влияние эстрогенов на факторы воспаления. Большое внимание в данной области уделяется повышению уровней С- реактивного белка (СРБ). Хотя получены доказательства того, что уровни С-реактивного белка независимо предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний, остается спорным вопрос, является ли это следствием того, что СРБ является маркером других этиологических факторов, или того, что он прямо способствует атеросклеротическому процессу. В любом случае пероральные эстрогены повышают уровни циркулирующего С-реактивного белка, а трансдермальные - нет. Эти данные подчеркивают потенциальную значимость пути введения эстрогенов на оказываемые ими эффекты. Анализ исследования состояния сердечно-сосудистой системы показал, что независимо от уровней С-реактивного белка у женщин, принимавших гормонотерапию, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний был ниже [18]. Из-за акцента на С-реактивном белке влияние эстрогенов часто рассматривают как «провоспалительное». Этот термин не совсем правильный, т.к. под воздействием эстрогенов снижаются уровни многих других циркулирующих воспалительных маркеров. Это включает ИЛ-6 - важный регулятор продукции СРБ печенью, уровень которого под влиянием эстрогенов также снижается [19]. Таким образом, при оценке вклада изменений, произошедших в воспалительной системе под действием эстрогенов, необходимо учитывать комплексность их действия.

Действие эстрогенов на факторы коагуляции и фибринолиза обусловлено эффектами первичного прохождения через печень и может проявиться при пероральном приеме гормонов [6]. Считается, что гормонотерапия создает небольшое гиперкоагуляционное состояние, однако интерпретация результатов затруднена вследствие сочетания противоположных эффектов. Под воздействием эстрогенной терапии некоторые прокоагулянтные и антифибринолитические факторы значительно повышаются, но в некоторых случаях эти эффекты компенсируются противоположными эффектами, оказываемыми на антикоагулянтные и профибринолитические протеины. Например, если уровень ингибитора I активатора плазминогена на фоне приема эстрогенов снижается, происходит и снижение уровня противоположного ему активатора тканевого плазминогена. Эффект гормонотерапии имеет тенденцию к коагуляции при ожирении, диабете 2 типа и неблагоприятном анамнезе [20, 21]. Однако в данных исследованиях использовалась комбинированная терапия, включающая как эстрогены, так и прогестагены, чего не наблюдается на фоне парентеральной эстроген-терапии. Недавние результаты монотерапии эстрогенами свидетельствуют о значительно меньшей частоте повышения риска венозного тромбоза и тромбоэмболии, чем при комбинированной гормонотерапии [22]. Это позволяет предположить, что частичное повышение риска, связанное с гормонотерапией, может быть обусловлено также прогестагеновым компонентом.

гормон сердечный сосудистый женщина

Выводы

Таким образом, множественные прямые и опосредованные защитные эффекты половых гормонов, оказываемые ими на сердечно-сосудистую систему, позволяют расширить понимание механизмов развития эстрогендефицитных состояний у женщин.

Литература

1. Волков В.І. Дисліпідемії та порушення гемостазу у жінок з ішемічною хворобою серця / В.І. Волков, В.І. Строна, І.М. Смолкін // Нова медицина. - 2005. - № 2. - С. 30-33.

2. Коваленко В.М. Серцево-судинні захворювання у жінок: підводна частина айсбергу / В.М. Коваленко // Нова медицина. - 2005. - № 3. - С. 12-13.

3. Подзолков В.И. Гормональный континуум женского здоровья. Эволюция сердечнососудистого риска / В.И. Подзолков // Здоровье Украины. - 2006. - № 1. - С. 16-19.

4. Barrett-Connor E. Prospective study of endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in postmenopausal women / E. Barrett-Connor, D. Goodman-Gruen // Brit. Med. J. - 1995. - Vol. 311. - P. 1193-1196.

5. Mori K. Hormone replacement up-to-date. Hormone replacement therapy and brain function / K. Mori, M. Takeda // Clin. Calcium. - 2007. - Vol. 17, № 9. - P. 1349-1354.

6. Mendelsohn M.E. Mechanisms of disease: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system / M.E. Mendelsohn, R.H. Karas // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - Р. 1801-1811.

7. Growth factor activation of the estrogen receptor in vascular cells occurs via a MAP kinase-independent pathway / [Karas R.H., Gauer E.A., Bieber H.E. et al.] // J. Clin. Invest. -1998. - Vol. 101. - Р. 2851-2861.

8. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause / [Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E. et al.] // JAMA - 2007. - Vol. 297. - Р. 1465-1477.

9. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen / progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen. Progestin Interventions (PEPI) // Trial. J. Am. Med. Assoc. - 1995. - Vol. 273. - Р. 199-208.

10. Сметник В.П. Сердечно-сосудистая система в климактерии // В руководстве «Медицина климактерия» под ред. В.П. Сметник. - Ярославль: «изд. Литера», 2006. - Р. 438-569.

11. Clarkson T.B. Controversies about HRT - lessons from monkey models / T.B. Clarkson, S.E. Appt // Maturitas. - 2005. - Vol. 51. - Р. 64-74.

12. Determinants of the effect of estrogen on the progression of subclinical atherosclerosis: Estrogen in the prevention of atherosclerosis trial / [Karim R., Mack W.J., Lobo R.A. et al.] // Menopause. - 2005. - Vol. 12. - Р. 366-373.

13. WHI and WHI-CACS Investigators. Estrogen therapy and coronary-artery calcification / [Manson J.E., Allison M.A., Rossouw J.E. et al.] // N. Engl. Med. - 2007. - Vol. 356. - Р. 25912602.

14. Mendelsohn M.E. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences / M.E. Mendelsohn, R.H. Karas // Science. - 2005. - Vol. 308. - Р. 1-4.

15. Rosano G.M. Window of opportunity for the vascular effect of estrogens: implications for HT / G.M. Rosano, C. Vitale // Menopause management. - 2009. - Vol. 18. - Р. 27-29.

16. Effects of conventional or lower doses of hormone replacement therapy in postmenopausal women / [Koh K.K., Shin M.S., Sakuma I. et al.] // Artheroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - Р. 1516-1521.

17. Divergent effects of hormone therapy on serum markers of inflammation in postmenopausal women with coronary artery disease on appropriate medical management / [Zanger D., Yang B.K., Ardans J. et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - Р. 1797-1802.

18. Time since menopause influences the acute and chronic effect of estrogens on endothelial function / [Vitale C., Mercuro G., Cerquetani E. et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - Р. 348-352.

19. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / [Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - Р. 1557-1565.

20. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. // J. Am. Med. Assoc. - 2002. - Vol. 288. - Р. 321-333.

21. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus / [Curb J.D., Prentiss R.L., Bray P.F. et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - Р. 772-780.

22. Does route of administration for estrogen hormone therapy impact risk of venous thromboembolism?: estradiol transdermal system vs. oral estrogen only hormone therapy / [Master F.L., Dea K., Duh M.S. et al.] // NAmS 21-st Annual Meeting, Chicago. - 2010. - Р. 42.

Размещено на Allbest.ru