Классификация болезней клеточных органоидов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Классификация болезней клеточных органоидов

Карюкина Мария Сергеевна

Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России).

В программе клетки заложены не только этапы ее развития, специфика функций, но и ее самоуничтожение. Явление запрограммированной гибели клетки известно давно и получило название «апоптоза». Апоптоз -- генетически управляемый процесс и может быть включен различными пусковыми сигналами без существенного предварительного повреждения исполнительного аппарата клетки или после умеренного повреждения органелл. Органеллы так же могут быть подвержены физиологическим повреждениям и нарушению их функции. Это не всегда ведет к апоптозу, чаще к непоправимым изменениям в нашем организме.

Актуальность:

Патологии клеточных органелл весьма опасное явление в нашем организме, оно может быть обусловлено различными факторами. При нарушении работы и строения клеточных органелл функции органов и систем человека будут нарушены.

Цель: Рассмотреть различные варианты патологий клеточных органелл.

Митохондрии.

Патология митохондрий в большинстве случаев сопровождается развитием разобщения процессов дыхания и фосфорилирования.

Разобщение дыхания и фосфорилирования может осуществляться несколькими путями;

1. Токсическое действие на клетки ряда ядовитых веществ сводится к избирательной блокаде некоторых звеньев цепи переноса электронов, т.е. они являются ингибиторами дыхания. Примером могут служить цианиды: цианистый водород, цианистый калий, цианистый натрий, попадание которых в организм приводит к быстрой смерти в результате жадного связывания цианистым анионом CN атома железа в цитохроме Аз. Противогрибковый антибиотик антимицин А оказывает токсическое действие на клетки млекопитающих, избирательно блокируя перенос электронов между цитохромами В и С.

Барбитурат барбамил и инсектицид ротенон относятся к веществам, которые блокируют «низко» расположенные звенья цепи переноса электронов, действуя на уровне флавопротеидов. Все они в первую очередь действуют на окислительно-восстановительные реакции в дыхательной цепи, блокируя поток электронов. Кроме того, они препятствуют образованию АТФ путем окислительного фосфорилирования, что и объясняет причину их токсичности.

2. Существуют также ингибиторы, которые действуют непосредственно на процесс образования АТФ и, таким образом, нарушают механизмы сопряжения в окислительном фосфорилировании.

а. Разобщающие агенты, например, нитрофенолы (динитрофенол -- ДНФ), галофенолы (тироксин и пентахлорфенол) не влияют на движение потока электронов по дыхательной цепи, значительно повышают скорость процессов клеточного дыхания. Однако, такое ускорение дыхания не приводит к образованию АТФ. Это приводит к бесплодному дыханию, при котором освобождающаяся энергия целиком рассеивается в виде тепла.

б. Вещества, действующие непосредственно на ферментную систему превращения АДФ в АТФ. Примером может служить антибиотик олигомицин.

3. Набухание митохондрий (как это имеет место, например, при действии тироксина, вазопрессина, инсулина, жирных кислот) приводит к удалению друг от друга ферментов окисления и фосфорилирования, что также уменьшает сопряженность этих процессов.

4. Возможен при ряде патологических процессов, сопровождающихся повышением проницаемости митохондриальных мембран, выход ферментов в цитоплазму клетки, где процессы окисления и фосфорилирования также идут независимо друг от друга.

5. Длинноцепочечные жирные кислоты блокируют АДФ-АТФ-транслоказу. Такой же эффект оказывает атрактилозид -- токсический гликозид, полученный из средиземноморских растений.

6. Нарушение транспорта через мембрану митохондрий различных ионов и веществ. Салицилаты, ионы щелочно-земельных металлов влияют на транспорт и функцию Са' (как и ионы некоторых редкоземельных металлов). Йоны тяжелых металлов способны блокировать Н-группы носителей. Блокируют транспорт и вещества, образующие радикалы, способные окислять цепи насыщенных жирных кислот в процессе липопероксидации.

Говоря о материнском происхождении пероксисом и митохондрий, следует отметить, что они (так же, как аппарат Гольджи, лизосомы и ЭР) происходят из женской гаметы, которая после оплодотворения мужской гаметой становится зиготой, и далее ее структурно-функциональные элементы передаются каждой соматической клетке в ходе развития многоклеточного организма.

Передача цитоплазмы из клетки в клетку идет в три этапа:

• первый этап (митоз) - цитоплазма исходно делящейся соматической клетки поступает только в одну из двух образующихся дочерних клеток;

• второй этап (мейоз) - дочерняя клетка, получившая всю цитоплазму материнской клетки, в свою очередь делится на две дочерние клетки, в одну из которых передается вся цитоплазма; вторая дочерняя клетка цитоплазму не получает;

• третий этап - одна из четырех дочерних клеток, получившая цитоплазму, становится функционально активной, способной к оплодотворению яйцеклеткой; три другие дочерние клетки цитоплазму не получают - это полярные тельца.

Иными словами, передача цитоплазмы (и ее структур) от исходной соматической клетки идет исключительно через женские гаметы по линии мать-дочь. Это материнское наследование.

Однако полное материнское наследование возможно только в случае, если в зиготу не попадут даже единичные отцовские митохондрии или их деление будет заблокировано. Данный факт имеет принципиальное значение для понимания механизмов формирования полиморфизма мтДНК, ибо при отсутствии митохондрий отцовского происхождения невозможен кроссинговер между родительскими гомологами мтДНК и образование новых комбинаций митохондриальных генов, т.е. мтДНК - всегда материнского происхождения. Как показали результаты выполнения международной программы «Геном человека», мтДНК, выделенная из костей черепа современного человека, по нуклеотидному составу соответствует мтДНК, выделенной из костей черепа ископаемого человека, проживавшего на севере африканского континента предположительно 150-200 тыс. лет тому назад. Данный факт был положен в основу гипотезы Г. Уилсона (1987) о происхождении вида: Homo sapiens (Человек разумный) произошел от этого ископаемого первобытного человека.

РИБОСОМЫ. Название отражает высокое содержание в органелле РНК. Рибосома состоит из двух различных компонентов или субъединиц, что соответствует двум выполняемым рибосомой функциям: меньшая субъединица участвует в передаче информации путем расшифровки генетических сообщений, поступающих из клеточного ядра с информационной РНК; большая субьеднница участвует в передаче энергии, необходимой для соединения между собой аминокислот при образовании полипептидной цепи. Установлено, что на поверхности мембраны эндоплазматического ретикулума существуют определенные участки для связывания рибосом, а само связывание осуществляется белками гликопротеидной природы (очень чувствительны к действию нейраминидазы). Эти гликопротеиды связываются в основном с крупными субъединицами рибосом.

Гиперплазию рибосом изучали главным образом в связи с действием некоторых стимуляторов на клетке, отличающейся в норме малой популяцией рибосом (например, лимфоциты). Такими стимуляторами служат: растительное веществ во фитогемоагглютинин и некоторые антигены (например, микобактерии туберкулеза). При таких воздействиях численность рибосом в клетке быстро и значительно увеличивается. Эту реакцию используют при иммунологических реакциях (реакция бласттрансформации).

При некоторых противоположных условиях можно констатировать уменьшение популяции рибосом; например, в клетках печени, в которых подавлен синтез белка, рибосомы не образуются; синтез белка, следовательно, прекращен.

Кроме того, удается наблюдать довольно любопытное явление: выход рибосом из клетки посредством «взлома» и переход их в межклеточное пространство.

Многие лекарственные препараты, в частности антибиотики, могут изменять состояние и активность рибосом. Тетрациклины конкурируют с комплексом РНК-аминокислота за связывание с зоной А большой рибосомной субьединицы. Стрептомицин, соединяясь с ЗО-субъединицей рибосомы, мешает правильному «чтению» кодов мРНК. Левомицетин связывается с крупными субъединицами рибосом и блокирует пептидилтраисферазу.

ЛИЗОСОМЫ. Среди клеточных органелл особого внимания заслуживают лизосомы, представляющие собой скопление (вместилище) приблизительно 40 гидролитических ферментов

Недостаточная активность лизосомальных ферментов является причиной так называемых болезней накопления. Важнейшие из них: гликогеноз типа II (болезнь Помпе), болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика, метахроматическая лейкодистрофия, фукозидоз, ганглиозидоз, болезнь Фабри, болезнь ТеяСакса и многие другие.

Болезни накопления характеризуют следующие черты:

1. Патологическое, вызванное недостатком активности соответствующих ферментов, накопление различных веществ, которые, скапливаясь в системе клеточных вакуолей, вызывают расширение лизосом.

2. Накапливаемые продукты довольно неоднородны из-за того, что действие лизосомальных ферментов мало специфично. Они гидролизируют определенные субстраты, а не конкретные связи. Например, фукозидаза отщепляет фукозу от различных субстратов, что приводит к накоплению в клетках липомукополисахаридов.

3. Лизосомные болезни имеют проградиентное течение: они возникают с рождением и более или менее быстро приводят к смерти.

4. Ферментный дефект, как при многих наследственных заболеваниях, затрагивает различные ткани.

ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ СЕТЬ. На эндоплазматическую сеть в клетках возложены важные физиологические функции накопления и распределения веществ: ее патология составляет, следовательно, важную главу патологии клетки.

На рибосомах, прикрепленных к мембранам эндоплазмагической сети, происходит синтез белков. Структуры эндоплазматической сети выполняют при этом функцию опоры, а также накопления и распределения продукта. Это имеет большое значение для понимания функции экзокринных желез и клеток, участвующих в иммунологических реакциях выработки, накопления и распределения глобулинов, антител или ферментов.

Существует связь между агранулярной сетью и биосинтезом холестерина. Клеточные гомогенаты, содержащие агранулярные мембраны эндоплазматической сети, способны синтезировать из ацетатов холестерин и другие стерины. С этих позиций становится понятно, почему в клетках желез, продуцирующих стероиды (желтые тела, интерстициональные клетки семенника, корковое вещество надпочечника), особенно интенсивно развита агранулярная сеть.

Самые разнообразные воздействия могут вызывать изменения эндоплазматической сети -- ее гипертрофию или атрофию, а также изменение ее ультраструктуры.

Изменения структуры эндоплазматической сети может касаться объема цистерн (или мешочков) и присутствия или отсутствия рибосом, прикрепленных к мембранам.

При голодании уменьшается доля шероховатой сети и увеличивается доля агранулярной. Люминал, наряду с набуханием цистерн и митохондрий, также вызывает гипертрофию гладкой сети.

В процессе исследования печеночной клетки удалось выявить связь между эндоплазматической сетью и гликогеном. Есть достаточно оснований считать, что существует связь между гладкими мембранами эндоплазматической сети и гликогенолизом в печени. У экспериментальных животных, получавших люминал, одновременно с гипертрофией агранулярной сети отмечалось снижение содержания гликогена. Гипертрофия гладкой эндоплазматической сети связана не с исчезновением гранул, а с белее интенсивным развитием мембран. Следовательно, в мембранах сети содержатся ферменты, способные вызывать распад гликогена. Возможно также, что гликогенолитические ферменты находятся в цитоплазме и увеличивают свою активность, чтобы удовлетворить возросшим требованиям, связанным с синтезом новых агранулярных мембран. митохондрия рибосома клеточный мембрана

В системе гладкого эндоплазматического ретикулума, свободного от рибосом, протекают окислительные процессы, необходимые, например, для детоксикации некоторых лекарственных препаратов (в частности, барбитуратов). При систематическом поступлении таких веществ в организм в течение длительного периода времени наблюдается адаптивное накопление гладкого эндоплазматического ретикулума в клетках печени, что обусловлено индуцированным синтезом новых мембран для повышения интенсивности процесса детоксикации.

ПЕРОКСИСОМЫ (микротельца). Топографически тесно связаны с эндоплазматической сетью. Патология может быть приобретенной -- алкогольная интоксикация приводит к увеличению их числа, а гипоксия, ионизирующая радиация вызывают уменьшение их количества в клетке, так и наследственной -- «пероксисомные болезни», характеризующиеся патологией обмена в результате дефицита и (или) дефекта отдельных ферментов пероксисом либо в результате сниженного содержания или полного отсутствия микротелец.

Эндоплазматический ретикулум пронизывает цитоплазму и в некоторых местах сливается с ядром, плазматической мембраной и АППАРАТОМ ГОЛЬДЖИ. Аппарат Гольджи состоит из целого ряда как бы сложенных стопкой канальцев, содержащих секреторные белки.

Наиболее частые изменения состоят в распаде уплощенных мешочков и усиленном образовании в нем мелких пузырьков. Эти изменения отмечаются в раковых клетках.

Аппарат Гольджи подвергается фрагментации на гранулы в ходе дегенеративных изменений клетки. Возможно, что эти гранулы превращаются в капельки жира. Эти изменения наблюдаются в ходе медленного аутолиза клетки. Если аутолиз протекает быстро, аппарат Гольджи как будто не успевает реагировать.

МИКРОТРУБОЧКИ, МИКРОФИЛАМЕНТЫ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ФИЛАМЕНТЫ (цитокерагины, нейрофиламенты, глиальные нити) -- формируют «скелет» клетки и обеспечивают опорную, транспортную, контрактильную, двигательную функции. Их повреждение имеет следствием нарушение гока секреторных гранул или жидкостей, ми готического деления клеток, нарушение фагоцитарной активности фагоцитов, нарушение упорядоченного движения ресничек клеток эпителия дыхательных путей или «хвоста» сперматозоида (эквивалент реснички).

ГИАЛОПЛАЗМА -- жидкая слабовязкая внутренняя среда клетки, включающая в себя внутриклеточную жидкость и различные структуры: органеллы, метаплазматические образования и включения. Ее состав отличается в различных регионах клетки. Под влиянием повреждающих факторов происходят следующие изменения:

-- нарушение упорядоченного характера циркуляции цитоплазматической жидкости (вариантами дисциркуляторных расстройств являются изменение скорости транспорта нейромедиаторов по аксону от тела нейрона к синапсу, замедление движения подвижных клеток -- медленное перемещение гиалоплазмы в псевдоподии нейтрофилов);

-- «парциальный» отек -- отек ядра, митохондрий или микрофибрилл и т.д.;

-- протеолиз или коагуляция белка;

-- образование «включений», в норме не встречающихся;

-- увеличение или уменьшение в ней жидкости (пример: осмотическое набухание клетки или наоборот потеря ею жидкости);

-- поступление ферментов из клеточных органелл.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ. Патология клеточных мембран частично носит наследственный характер, частично приобретенный.

К самым мощным факторам, повреждающим клеточные мембраны, относятся свободные радикалы, вызывающие в клетке неконтролируемые реакции. В небольшом количестве свободные радикалы присутствуют в физиологических условиях, однако основным источником их служит ионизирующее или упырафиолетовое излучение, а іакже искусственные полимеры. Радикалы имеют свободную валентность и легко вступают в различные химические реакции.

Наиболее чувствительны к патогенному действию свободных радикалов липиды клеточных мембран и нуклеиновые кислоты. Кроме них могут повреждаться также белки и углеводы. Данные повреждения имеют место при лучевой болезни, влияние канцерогенных факторов, а также интоксикации (в том числе при алкогольном гепатите).

Именно в мембранах чаще всего наблюдается окислительное повреждение полиненасыщенных жирных кислот.

В пределах клеточной мембраны особенно подвержены перекисному окислению ароматические аминокислотные остатки. Отдавая свой водород свободным радикалам, они деформируются, что повышает вероятность повреждения и самой клеточной мембраны.

Особенно подвержены перекисному окислению и ненасыщенные жирные кислоты. Атом углерода, расположенный у них рядом с двойной связью, например в положении 8 и 11, лишь весьма слабо связан со своими атомами водорода. Такой атом углерода называют метиленовым, а его водород -- алкильным. В присутствии даже незначительного количества оксидантов происходит окисление, при котором алкильный водород переходит к окислителю, в результате чего возникает центр радикалов с СН₂-метиленовым углеродом. Этот алкильный радикал становится весьма активным и превращается в «пергидрокси» -- радикал.

Таким образом, «гидроперокси»-группы присоединяются к С Н₂метиленовому углероду жирных кислот. Это вызывает цепочку реакций, изменяющих структуру, а затем и функцию мембран

Однако повреждение клеточных мембран может быть обусловлено и другими механизмами. При действии металлов, особенно тяжелых, они, соединяясь с биологически активными группами -- карбоксильными, фосфатными, имидазольными, сульфгидрильными, дисульфидными и т.п., подавляют биологические реакции мембран (трансмембранный транспорт, агглютинацию клеток), причем особенно большим сродством к SH-группам отличаются ртугь, серебро и медь.

Клиническое проявление отдельных форм МТБ может изменяться, например, в случаях «обменов» симптомами между разными нозологиями, что затрудняет их диагностику. Только в последние годы, когда были идентифицированы разные типы мутаций мтДНК, удалось систематизировать нозологии с учетом обусловливающих их развитие молекулярных механизмов, связанных с расстройствами процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях, и каждый синдром стал определяться в зависимости от конкретной мутации. Молекулярно-генетическая диагностика МТБ направлена на идентификацию мутаций мтДНК, включая выявление нуклеотидных замен в генах, кодирующих полипептиды (миссенс-мутации); нуклеотидных замен в генах, кодирующих тРНК; делеций и вставок в мтДНК; мутаций, изменяющих число копий мтДНК. Важными для диагностики являются морфологические изменения в мышечной ткани - РКМВ. Этот признак более свойственен состояниям, обусловленным крупными делециями мтДНК. Основными диагностическими тестами служат:

• обнаружение в биоптатах тканей гетероплазии или неравномерного распределения митохондрий с мутантной ДНК по тканям в эмбриональном периоде, что ведет к поражению мышц, печени и др.;

• выявление при ДНК-анализе в клетках разных тканей протяженных делеций или точковых мутаций мтДНК, которые реплицируются быстрее и поэтому быстро накапливаются;

• повышение концентрации метаболитов (в крови и мышечных биоптатах), являющихся биохимическими маркерами нарушений окислительного фосфорилирования;

• нарушение активности ферментов дыхательной цепи митохондрий в мышечном биоптате (дефицит дегидрогеназы, цитохромс-оксидазы).

Источники

1. В. А. Черешнев Б. Г. Юшков. Патофизиология. 2001

2. Киберленинка. Болезни клеточных органелл.

3. Мутовин Г.Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии: учеб. пособие. - 3-е изд., перераб. и доп. - 2010. - 832 с.

4. Общая биология. Строение клетки.

Размещено на Allbest.ru