Мутационный процесс как основа наследственной патологии

Размещено на Аllbest.ru

Мутационный процесс как основа наследственной патологии

изменение молекула днк

Mutational process as the basis of hereditary diseases

Изменение экологии нашей планеты вызывает обоснованную тревогу. Но, несмотря на осознание опасности загрязнения окружающей среды для здоровья человека, гигиенические регламенты нередко нарушаются. Кроме того, далеко не все последствия действия новых факторов изучены. Это особенно касается генетических изменений, проявляющихся не сразу и не имеющих порога воздействия. Между тем учитывать влияние окружающей среды на наследственность человека крайне необходимо ввиду того, что мутационная изменчивость ведет к наследственной патологии.

Наибольшую опасность для окружающей среды и, как следствие, для всех живых организмов представляют соединения, обладающие мутагенным действием. Мутагены - факторы, вызывающие мутацию. Многочисленные экспериментальные исследования по выявлению мутагенного действия факторов внешней среды привели к заключению, что среда обитания человека в ходе научно-технического прогресса насыщается мутагенными факторами, среди которых выделяют химические (формалин, цитостатики, спирты, фенолы, циклические ароматические соединения, иприт), физические (радиация, температура, излучение), биологические (вирусы, токсины, мобильные элементы генома). Их можно обнаружить в коммунальной среде, на производствах, среди пищевых продуктов и добавок, лекарств, химических веществ, применяемых в сельском хозяйстве.

Мутации - это скачкообразное прерывистое изменение генетического материала под влиянием факторов внешней или внутренней среды, передающееся по наследству. По уровню поражения генетического аппарата их делят генные, геномные и хромосомные абберации.

Имеется большое количество генных болезней, обусловленных изменениями генов (генные мутации). Суть этих мутаций в изменении нуклеотидной последовательности молекулы ДНК (выпадения, добавления или замены нуклеотидов). Мутантные гены могут привести либо к изменению белковых молекул (например, аномальные гемоглобины), либо к изменению содержания белка, особенно белка фермента, вплоть до его отсутствия.

Хромосомные мутации (абберации) - это тип мутаций, характеризующийся изменением морфологии хромосом. Эти изменения происходят в результате нарушения целостности хромосомы - из-за разрывов, которые сопровождаются структурными перестройками. Они могут затрагивать отдельную хромосому, так называемые внутрихромосомные мутации (дубликация, делеция, инверсия), или две хромосомы - межхромосомные (реципроктные, нереципроктные).

Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением их числа в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида: полиплоидные, гетероплоидные (анеуплоидные).

При полиплоидиях происходит кратное гаплоидному набору увеличение числа хромосом. Такие мутации достаточно часто встречаются у растений, но крайне редки для животных, в том числе для человека. Если у человека и происходит зачатие эмбриона с трипло- или тетраплоидией, то как правило они погибают на ранних этапах эмбриогенеза, а если такие дети и рождаются, то умирают в первые месяцы жизни. Анеуплоидные мутации встречаются и у человека и приводят к изменению числа хромосом некратного гаплоидному набору. Такие изменения могут затронуть, как аутосомы, так и половые хромосомы.

Анеуплоидии могут иметь классическую и мозаичную форму. Механизм их возникновения различен. Классический вариант связан с нарушением расхождения хромосом в ходе гаметогенеза (на этапах мейоза в фазе созревания), в результате чего образуются аномальные гаметы. Если такая половая клетка участвует в оплодотворении, то это приводит к формированию аномальной по числу хромосом зиготы, и поэтому мутация будет присутствовать во всех соматических клетках данного организма. При «мозаичной» форме изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеточных клонов: нормальных и аномальных по числу хромосом. Такой процесс связан с нарушением расхождения хромосом в митозе, после формирования нормальной зиготы.

В 2013 году в медико-генетическом научном центре (г. Москва), обсуждался клинический случай: УЗИ плода на 12 неделе беременности выявило маркеры хромосомного заболевания. Кариотип, изученный в рамках пренатальной диагностики, показал 2 типа клеток: 45, Х0 и 46, ХХ. Однако, при рождении у ребенка были обнаружены первичные половые признаки по мужскому типу.

Мы решили разобраться какие генетические механизмы могли привести к рождению такого ребенка.

Кариотип 45, X0 свидетельствует о синдроме Тернера, а наличие клеток с нормальным числом хромосом указывает на его мозаичную форму. Следовательно, механизм данного дефекта следующий: нормальные по числу хромосом гаметы формируют зиготу с набором 46, ХХ. Она в ходе дробления делится митозом, образуя многоклеточный эмбрион. Если на ранних этапах эмбриогенеза в ходе митоза отдельной клетки произойдет не расхождение Ххромасом, то в одной из формирующихся клеток останется только одна Ххромосома (45, Х0). Последующее митотическое деление такой клетки и дает клон с моносомией по Х-хромосоме. Остальные клетки, не подвергшиеся нарушению, приводят к формированию клонов нормальных клеток.

Чем обусловлено появление у ребенка мужских половых признаков?

У здоровых мальчиков их появление связано с наличием в коротком плече Y-хромосомы так называемого sex-determining region (SRY), также известного как тестикул детерминирующий фактор (TDF - testis-determining factor), который обуславливает дифференцировку семенников и формирование мужских половых признаков. Однако, Y-хромосому при кариотипировании в рамках пренатальной диагностики не обнаружили.

Какова же тогда генетическая природа появления мужских половых признаков у данного ребенка? Использование, в постнатальном периоде, молекулярно-генетических методов на выявление микроаномалий, показало наличие данного гена (SRY) в аутосоме. Следовательно это межхромосомная абберация по типу. Так как транслоцируемый участок «маленький», то это микротранслокация, которую невозможно выявить методом кариотипирования.

Подводя итог, можно предположить следующий механизм развития нарушений у данного ребенка: на первом этапе у отца ребенка на ранних этапах сперматогенеза (возможно на стадиях сперматогоний или сперматоцитов I порядка) произошла микротранслокация. В результате чего в одной из аутосом появился SRY-ген. Далее данный сперматозоид нормально проходит мейотическое деление и, завершив стадии гаметогенеза, формирует гамету с нормальным числом хромосом (22 аутосомы и Х-хромосома), но с дефектной аутосомой (содержащей ТДФ факто). Данный сперматозоид, оплодотворяя нормальную яйцеклетку, приводит к формированию нормальной (по числу хромосом) зиготы, но с микротранслокацией в одной из аутосом. После оплодотворения запускается митотическое деление. Нарушение расхождения половых хромосом у бластомеров в ходе дробления на ранних этапах эмбриогенеза, и могло привести к формированию двух типов клеток: нормальных (46, ХХ) и с моносомией по Х-хромосоме (45, Х0). При этом во всех клетках присутствует микротранслокация.

Таким образом, в данном клиническом случае имеется сочетанное проявление двух типов мутаций (геномной и хромосомной абберации), которые имеют различные генетические механизмы.

Размещено на Аllbest.ru