Серотониновые рецепторы: роль в норме и патологии сосудистых реакций

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) -- биологически активное вещество, обладающее широким спектром действия и вовлечённое в процессы регуляции функций желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, гемостаза и сердечно-сосудистой системы. Биологическое действие 5-HT обеспечивается посредством активации поверхностных рецепторов клеточной мембраны.

1. Синтез, депонирование и высвобождение серотонина, обеспечивающего сосудистые реакции

Каков же может быть источник 5-HT, обеспечивающий сосудистые реакции, как он попадает в плазму и каким образом происходит метаболизм данного биологически активного вещества? Известно о существовании двух основных областей депонирования 5-HT в организме: энтерохромаффинные клетки кишечника и тромбоциты. Биосинтез 5-HT осуществляется в клетках, содержащих триптофангидроксилазу -- фермент, превращающий аминокислоту триптофан сначала в промежуточный продукт 5-гидрокситриптофан, а затем в 5-HT. Существует две изоформы триптофангидроксилазы: одна обеспечивает синтез 5-HT в центральной нервной системе, другая -- в кишечнике. Процесс инактивации 5-HT осуществляется двумя способами: путём превращения в 5-гидроксииндолуксусную кислоту с помощью моноаминоксидазы либо механического удаления с помощью переносчика серотонина (SERT). Транспортная система SERT обеспечивает захват 5-HT тромбоцитами из энтерохромаффинных клеток кишечника и энтеральных нейронов. Кроме того, есть сведения о существовании систем синтеза, захвата, выделения и расщепления 5-HT клетками эндотелия артерий и вен. По мнению авторов, проводивших исследование на генетически нокаутированных по SERT-генам крысах, указанная транспортная система предупреждает десенситизацию 5-HT2-рецепторов, сохраняя тем самым способность сосуда к вазоконстрикции. На сегодняшний день общепринята следующая точка зрения: выходя из депо, серотонин проникает во все жидкие среды организма, за исключением ликвора. Возможно, данное представление вскоре будет пересмотрено, поскольку получено подтверждение перемещения серотонина через гематоэнцефалический барьер посредством переносчика SERT. Последнее обстоятельство открывает перспективы для изучения центральных механизмов регуляции гемодинамики. Высвобождение 5-HT из тромбоцитов сопровождается выраженными изменениями кровотока вследствие влияния на эндотелий, гладкие мышцы сосудистой стенки, а также формирования тромбов. Установлено, что гладкие мышцы в ответ на действие 5-HT с помощью 5-HT2A-рецепторов получают сигнал к ангиогенезу -- процессам пролиферации и миграции, которые усиливаются с помощью тромбоксана A2 и ангиотензина II. Активация 5-HT2A-рецепторов приводит также к активации циклооксигеназы и синтезу простагландина (PGI2), угнетению NO-синтазы и снижению содержания данного медиатора в клетке. Помимо 5-HT2A-рецепторов, в действии на сосудистую стенку принимают участие и эндотелиальные 5-HT1,2-рецепторы: с их помощью активируются пути образования NO-синтазы, благодаря которой содержание NO в клетке возрастает, обусловливая вазодилатацию. Селективная блокада 5-HT2A-рецепторов эндотелия сарпогрелатом вызывает опосредованную активацию 5-HT1,2-рецепторов гладких мышц. [1, 2]

2. Роль 5-НТ2-рецепторов в организме

5-НТ2-рецепторы имеют 3 подтипа: 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С, которые связаны с белком Gg/G11 (метаботропные) и инициируют возбуждающую нейртрансмиссию.

Белок рецептора 5-HT2A локализован в различных отделах ЦНС. В частности, он экспрессируется в большинстве богатых серотонинергическими терминалами (рецепторами) областей мозга, включая неокортекс, в основном в префронтальной, париетальной и соматосенсорной коре, а также в обонятельной луковице. Особенно высокая концентрация этого белка (то есть высокая плотность этого рецептора) обнаруживается в апикальных дендритах пирамидных клеток 5-го слоя коры, что, как предполагается, модулирует когнитивные процессы, рабочую (кратковременную) память и внимание за счёт усиления выброса глутамата с последующим запуском механизмов взаимодействий с участием таких типов рецепторов, как 5-HT1A, аденозиновый А1, AMPA, mGluR2/3, mGluR5,и OX2.В периферических тканях серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2A экспрессированы на поверхности тромбоцитов, клеток сердца и сосудов, на поверхности фибробластов (клеток соединительной ткани) и нейронов периферической нервной системы. Кроме этого, экспрессия мРНК рецептора 5-HT2A была обнаружена в моноцитах человека.

Основные физиологические эффекты, опосредуемые 5-HT2A рецепторами, включают: ЦНС - возбуждение нейронов, участие в процессах обучения, поведения, в переживании, эмоции, тревоги; спазм гладких мышц желудочно-кишечного тракта и бронхов; вазоконстрикция, вазодилатация, агрегация тромбоцитов).

Активация 5-HT2A рецепторов агонистами: 2,5-диметокси-4-йодамфетамином, ЛСД вызывает мощный противовоспалительный эффект во многих тканях, включая сердце, сосуды и кишечник; в гипоталамусе повышает уровень окситоцина, пролактина, АКТГ, кортизона и ренина.

Рецепторы подтипа 5-HT2B опосредуют многие из центральных и периферических физиологических эффектов серотонина у человека. В частности, к сердечно-сосудистым эффектам относится вазоконстрикция и изменения формы тромбоцитов, а к центральным - сенсибилизация нейроновк тактильным стимулам и опосредование некоторых эффектов галлюциногенов, замещённых амфетаминов. Рецепторы подтипа 5-HT2B вовлечены в: ЦНС (пресинаптическое ингибирование, поведенческие эффекты), кровеносные сосуды (легочная вазоконстрикция), сердце (установлено, что рецепторы подтипа 5-HT2B гиперэкспрессированы в сердце людей, страдающих сердечной недостаточностью, а их антагонисты способны защищать сердце от патологической гипертрофии сердечной мышцы). Интересно, что активация рецепторов подтипа 5-HT2B играет защитную роль против развития серотонинового синдрома.

Рецепторы подтипа 5-HT2C также представлены в периферических тканях и ЦНС человека. Активация этих рецепторов серотонином ингибирует выделение дофамина и норадреналина в определённых областях мозга, в частности, в стриатуме, снижение психической активности, гипофагию и оральную дискинезию. Наличие 5-HT2C рецепторов в гипоталамусе запускает ключевую роль в серотонинэргическом контроле аппетита. [3]

Роль серотониновых рецепторов в регуляции просвета сосудов сопротивления

Значительный раздел работ in vivo посвящён изучению роли 5-HT в развитии артериальной гипертензии. Объектами исследований служат сосуды диаметром менее 200 мкм -- мелкие артерии и артериолы: эти сосуды определяют величину общего периферического сопротивления. Согласно полученным авторами данным, сосуды такого типа у животных с различными видами артериальной гипертензии, в отличие от интактных, обладают повышенной чувствительностью к действию 5-HT: снижается пороговая концентрация, увеличивается продолжительность действия, возрастает абсолютное усилие, развиваемое стенкой сосуда. У крыс с единственной почкой и моделированной гипертензией на фоне введения дигидроксикортикостерона или L-N-нитро-L-аргинина -- вещества, тормозящего синтез оксида азота (NO), -- эффекты 5-HT реализуются посредством 5-HT1B-, 5-HT2A- и 5-HT2B-рецепторов, в отличие от этого главную роль в вазоконстрикторном действии серотонина у интактных животных играют лишь рецепторы 5-HT2A. Механизм активации данных рецепторов осуществляется путём торможения потенциал-зависимых аминопиридин-чувствительных K+-каналов. Вазодилататорное действие серотонина in vitro исследовано в работе S. Bhaskaran и соавт., которые показали, что в эндотелии артериол присутствуют 5-HT2B-рецепторы, стимулирующие NO-синтазу.

Вазодилатация происходит вследствие активации серотонином 5-HT7- и 5-HT1B/1D-рецепторов гладких мышц. Таким образом, 5-HT-рецепторы, расположенные в стенке сосудов, способны обеспечивать как сужение, так и расширение сосудов сопротивления. [4, 5]

Роль серотониновых рецепторов в регуляции просвета ёмкостных сосудов

Венозные сосуды так же, как и артерии, чувствительны к действию 5-HT. Исходя из функционального назначения вен как ёмкостных сосудов, представляют интерес данные о вазодилатации, вызванной введением 5-HT. К примеру, было выявлено, что 5-HT является мощным вазодилататором верхней брыжеечной вены у крыс. Введение серотонина животным в течение недели, по мнению авторов, стало причиной снижения системного артериального давления за счёт расширения брыжеечных вен. С помощью иммуногистохимической методики, полимеразной цепной реакции и иммунопреципитации показано, что расслабление венозной стенки осуществляется за счёт 5-HT2В- и 5-HT7-рецепторов. Опыты in vitro на изолированных препаратах верхней брыжеечной вены с добавлением в омывающий раствор серотонина и его агонистов продемонстрировали, что наиболее выраженное расслабление сосудистой стенки вызывали 5-карбоксиамидтриптамин (обладающий наибольшим сродством к 5-HT1/5-HT7-рецепторам), а также сам серотонин (5-HT1-7). Меньшие по выраженности эффекты возникали при добавлении агонистов 5-HT1D- и 5-HT2B-рецепторов. Использование же агонистов 5-HT1A/7-, 5-HT1B-, 5-HT3/4-, 5-HT7- и 5-HT2A-рецепторов к расслаблению стенки вен не приводило.

Основываясь на полученных результатах, для устранения эффекта расслабления сосудистой стенки авторы с успехом использовали блокаторы 5-HT7-рецепторов SB 269970 и LY215840. Блокаторы вводили на фоне продолжающегося сокращения стенки вен, вызванного 5-карбоксиамидтриптамином. Применение блокатора 5-HT2B-рецепторов LY272015, а также ингибитора NO-синтазы вазодилатации не устраняло. На основании последней серии опытов авторами сделано предположение о том, что ведущую роль в развитии феномена расслабления стенки брыжеечной вены выполняют 5-HT7-рецепторы. Таким образом, вопрос о локальном влиянии 5-HT на сосуды можно считать более или менее выясненным. Эндотелиальные 5-НТ2В-рецепторы, подобно мускариновым, с помощью ионов Ca2+ стимулируют синтез NO-синтазы. Гладкие мышцы сосудистой стенки способны расслабляться вследствие активации 5-НТ7-рецепторов -- это результат прямого действия 5-HT. Вместе с тем 5-HT1B/1D-, 5-HT2A-рецепторы эндотелия и 5-HT2B-рецепторы гладких мышц обеспечивают вазоконстрикцию.

До конца не выясненным пока остаётся вопрос, по каким причинам в одних случаях преобладают реакции сужения, а в других расширения сосудов. Учитывая отличия сродства различных 5-HT-рецепторов к серотонину, а также изменения концентрации серотонина в плазме крови при различной патологии, нельзя исключить, что вариант ответа сосудистой стенки может определяться и инициироваться сосудами микроциркуляторного русла. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования. [4]

Теории развития мигрени и связь с серотонином.

Существует несколько теорий мигрени. Согласно сосудисто-нейрогенной теории спазм иннервированных церебральных артерий, произошедший под влиянием ряда факторов, приводит к снижению мозгового кровотока. В результате локальной гипоксии и других изменений в ткани мозга неиннервированные паренхиматозные артерии расширяются. Возникает компенсаторная дилатация иннервированных интра- и экстракраниальных артерий и приступ мигрени.

Доказана роль нарушения обмена эндогенного серотонина в патогенезе мигрени. Согласно тромбоцитарной теории мигрени предполагают, что в начале приступа из тромбоцитов высвобождается серотонин. Вязкость крови повышается. Это ведет к вазоконстрикции и нарушению локальной перфузии тканей, развитию гипоксии. Далее наблюдается снижение содержания серотонина в плазме и ЦНС. Это приводит к гипотонии церебральных сосудов, их перерастяжению, отеку и развитию мигренозного приступа. [6]

Список литературы

серотониновый рецептор сосуд

1. Статинова Е. А. и др. Влияние серотонина на патогенез цереброваскулярных заболеваний //Науковий журнал МОЗ України. - 2014. - №. 2. - С. 129-134.

2. Свешников Д. С. и др. Серотонинергические механизмы регуляции просвета сосудов большого круга кровообращения //Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97. - №. 1.

3. Березняков А. А., Пандикидис Н. И. Роль 5-HT2-рецепторов в организме человека : дис. - Харківський національний медичний університет, 2015.

4. Кіреєв І. В. и др. Современные аспекты фармакотерапии мигрени. - 2015.

5. Табеева Г. Р. ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ РАССТРОЙСТВА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МИГРЕНЬЮ //Медицинский совет. - 2017. - №. 10.

6. Амелин А. В. Мигрень. Патогенез, клиника, фармакотерапия. -М.: МЕДпресс-информ. -2011. -255 с.

Размещено на Allbest.ru