Вовлеченность в тканевое преобразование сердца тромбинового рецептора PAR1 (прототипного белка класса PAR)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Новосибирский государственный медицинский университет

Институт почвоведения и агрохимии СО РАН

ВОВЛЕЧЁННОСТЬ В ТКАНЕВОЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЕ СЕРДЦА ТРОМБИНОВОГО РЕЦЕПТОРА PAR1 (ПРОТОТИПНОГО БЕЛКА КЛАССА PAR)

Власенко Л.П., Якутин М.В.

г. Новосибирск

Аннотация

сердце клеточный кардиомицит фибробласт

Обобщены имеющиеся данные о вовлечённости в тканевое преобразование сердца высокоаффинного тромбинового рецептора PAR1 (прототипного белка класса PAR). Рассмотрены сведения об изменении уровня экспрессии PAR1 в сердце при патологиях, клеточный эффект активации PAR1 в кардиомиоцитах и фибробластах, эффект дефицита PAR1 на тканевое преобразование сердца при патологиях, эффект гиперэкспрессии PAR1 в кардиомиоцитах на размер и функцию сердца. Показано, что PAR1 может служить перспективной терапевтической мишенью при некоторых заболеваниях сердца.

Ключевые слова: тканевое преобразование сердца, тромбин, PAR1, передача сигнала.

Annotation

INVOLVEMENT OF THROMBIN RECEPTOR PAR1 (PROTOTYPICAL PROTEIN OF PAR CLASS) IN TISSUE TRANSFORMATION OF HEART

Vlasenko L.P., Yakutin M.V. Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia

Institute of Soil Science and Agrochemistry, SB of RAS, Novosibirsk, Russia

The paper generalizes the available data on the involvement of the high-affinity thrombin receptor PAR1 (prototypical protein of the PAR class) in the heart tissue transformation. The authors consider data on the changes in the level of PAR1 expression in the heart during pathologies, the cellular effect of PAR1 activation in cardiomyocytes and fibroblasts, and the effect of PAR1 deficiency on tissue transformation of the heart in pathologies, as well as the effect of overexpression of PAR1 in cardiomyocytes on the size and function of the heart. It is shown that PAR1 can be a promising therapeutic target for some heart diseases.

Keywords: tissue transformation of the heart, thrombin, PAR1, signal transmission.

Введение

Заболевания сердечно-сосудистой системы сохраняют особую значимость ввиду широкой распространенности, высокого уровня инвалидизации и смертности [1], что обуславливает необходимость развития новых терапевтических средств для их лечения. Значительная доля нарушений работы сердца приходится на ишемически-реперфузионное повреждение, при котором наступает гибель клеток путём апоптоза и некроза [2]. Данное заболевание возникает вследствие недостаточности снабжения кардиомиоцитов кислородом, а также изменений метаболизма миокарда, вызванных нарушением перфузии [3]. Ясно, что основную роль при ишемически-реперфузионном повреждении играют тканевые, клеточные и молекулярные преобразования, при этом вопрос о конкретных патофизиологических механизмах этого явления остается открытым [4].

В результате ишемически-реперфузионного повреждения участок миокарда отмирает (впоследствии он замещается соединительной тканью). В данном обзоре обобщены накопленные к настоящему времени сведения о вовлечённости в такое преобразование сердца высокоаффинного тромбинового рецептора PAR-1 (прототипного рецептора класса PAR).

Основная часть

Сигнальные свойства рецептора PAR1 были исследованы главным образом в тромбоцитах, воздействие на которые тромбина необходимо для нормального гомеостаза и артериального тромбоза, и в стенках кровеносных сосудов, где рецептор PAR1 вызывает изменения в морфологических характеристиках эндотелиальных клеток, приводящие к изменению проницаемости их монослоя, а также вызывает пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов [5]. Позднее было показано, что в сердечно-сосудистой системе кардиомиоциты и фибробласты сердца также экспрессируют рецептор PAR1 [6], [7] и при его посредничестве служат дополнительной мишенью для действия тромбина и подобных ему протеаз.

Проведённые исследования рецептора PAR1 в сердце свидетельствуют, что его экспрессия увеличена в случаях ишемической и идиопатической дилятационной кардиомиопатий [8], а также экспрессия рецептора PAR1 повышена в левом желудочке в модели хронической сердечной недостаточности у мышей [9]. Исследования in vitro с использованием крысиных неонатальных кардиомиоцитов продемонстрировали, что активация рецептора PAR1 вызывала гипертрофию [7], [10]. PAR1-зависимые изменения включали увеличение внутриклеточного содержания кальция и белка, увеличение размера клеток, усиление формирования саркомеров и экспрессии предсердного натрийуретического фактора. Более того, активация рецептора PAR1 в сердечных фибробластах вызывала их пролиферацию [11].

Детальные исследования показали, что PAR1, связываясь с гетеротриметрическими членами семейства G-белков, регулирует внутриклеточные механизмы, которые влияют на форму, рост и дифференциацию клетки [12]

Дефицит PAR1 значительно уменьшал дилятацию левого желудочка и ослабление его функции после инфаркта миокарда; мыши PAR-1^?/? демонстрировали увеличение в уровне ERK1/2 в сердце по сравнению с мышами дикого типа, и, поскольку путь MEK1-ERK1/2 защищает миокард после ишемически-реперфузионного повреждения [13], [14], это свидетельствует, что усиление сигнального пути ERK1/2 у мышей PAR-1^?/? может частично объяснить сниженный уровень ремоделирования сердца у мышей PAR-1^?/?. Предполагается, что активация тромбином рецептора PAR1 после ишемически-реперфузионного повреждения ведёт к активации ERK1/2 и путей, которые вносят вклад в гипертрофию; однако в повреждённом сердце рецептор PAR1 могут активировать и другие протеазы; была выдвинута гипотеза [15], что сигнальный путь PAR1 может ограничивать активацию ERK1/2 сигнальными путями от других рецепторов; эта гипотеза способна объяснить, почему делеция PAR1 приводит к потере патологического сигнала, усиленному фосфорилированию ERK1/2 и уменьшенному ремоделированию.

Было обнаружено, что дефицит PAR1 не влияет на размер зоны инфаркта ни в кратковременных, ни в долговременных моделях ишемически-реперфузионного повреждения, однако в одном из исследований было выявлено, что ингибирование рецептора PAR1 избирательным антагонистом рецептора PAR1 уменьшало размер инфаркта в крысиной модели ишемически-реперфузионного повреждения. Предполагается [15], [16], что эта расхождение результатов может быть обусловлено разницей в моделях или же побочным эффектом антагониста.

Была создана линия мышей бMHC-PAR-1 с гиперэкспрессией рецептора PAR1 в кардиомиоцитах за счёт трансгенного конструкта, содержащего специфичный для сердца промотор тяжёлой цепи б-миозина (англ. б-myosin heavy chain, б-MHC) и мышиную кодирующую последовательность PAR1. У таких мышей гиперэкспрессия рецептора PAR1 в кардиомиоцитах вызывала эксцентрическую гипертрофию сердца. Эта форма гипертрофии возникала в результате увеличения последовательного, но не параллельного, добавления саркомеров в кардиомиоцитах [17], [18]. Разрезание тромбином рецептора PAR1 приводило к Gбq-зависимой активации киназ ERK1/2 и ERK5 [19]. Любопытно, что гиперэкспрессия белка Gбq в кардиомиоцитах так же приводила к эксцентрической гипертрофии и дилятационной кардиомиопатии [20]. Кроме того, было показано, что активация сигнального пути MEK5-ERK5 вызывает эксцентрическую гипертрофию у мышей [21]. Таким образом, гиперэкспрессия сигнальных посредников из нисходящих от PAR1 путей приводит к фенотипам, которые заметно похожи на фенотипы мышей, гиперэкспрессирующих PAR1 в кардиомиоцитах. Для определения роли Gбq и сигнальных путей MEK5-ERK5 и MEK1-ERK1/2 в PAR-1-зависимой эксцентрической гипертрофии сердца требуются дальнейшие исследования.

Делеция тканевого фактора в кардиомиоцитах приводила к уменьшению эксцентрической гипертрофии сердца у мышей линии бMHC-PAR-1. Предполагается, что в норме тромбин постоянно вырабатывается в миокарде в малом количестве зависимым от тканевого фактора образом. У мышей бMHC-PAR-1 этот базовый уровень тромбина улавливается гиперэкспрессируемым в кардиомиоцитах рецептором PAR1 и переводится в патологический сигнал внутри кардиомиоцитов; делеция тканевого фактора в кардиомиоцитах снижает выработку тромбина и активацию PAR1, что приводит к уменьшению патологического сигнала; усиление активации ERK1/2 у мышей бMHC-PAR-1 с отсутствием гена тканевого фактора в кардиомиоцитах может быть обусловлено потерей зависимых от тканевого фактора ингибирующих путей [15]. Было показано, что в макрофагах делеция цитоплазматического домена тканевого фактора приводила к увеличению липосахаридной активации ERK1/2 [22].

Важное значение имеет тот факт, что экспрессия PAR-1 значительно увеличена в терминальной стадии порока сердца у человека; кроме того, было обнаружено, что гиперэкспрессия PAR1 в сердце у трансгенных мышей приводила к дилятационной кардиомиопатии; это указывает, что в случае сердечной недостаточности увеличенная экспрессия PAR1 участвует в патологическом ремоделировании сердца; патологическая роль избыточно активного сигнального пути PAR1 была подтверждена на мышах с генетической абляцией PAR1, приводившей после инфаркта миокарда к улучшенной сердечной функции по сравнению с мышами дикого типа [15]. Ингибирование патологического сигнального пути PAR1 после инфаркта миокарда антагонистами PAR1, такими, как пептиды-миметики или пепдуцины, может быть эффектной терапией для лечения гипертрофии или сердечной недостаточности [23], [24].

Заключение

Рассмотренные в настоящем обзоре данные свидетельствуют, что высокоаффинный тромбиновый рецептор PAR1 вносит значительный вклад в тканевое преобразование сердца и, следовательно, может служить при некоторых заболеваниях сердца перспективной терапевтической мишенью.

Список литературы

1. Константинова Е.В. Современные возможности реперфузионной терапии инфаркта миокарда и ишемического инсульта / Е. В. Константинова, Н. А. Шостак, М. Ю. Гиляров // Клиницист. 2015.№ 1. С. 4-12.

2. Мандель И. А. Защита миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений (экспериментальное исследование) / И. А. Мандель, А. Ю. Подоксенов, И. В. Суходоло и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. № 164(7). С. 29-33.

3. Бульон В. В. Кардиопротекция при ишемическом повреждении миокарда / В. В. Бульон, И. Б. Крылова, Е. Н. Селина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2018. № 16(2). С. 13-7.

4. Ягудин Т. А. Новые аспекты в механизмах ишемического и реперфузионного повреждения миокарда / Т. А. Ягудин, А. Т. Шабанова, Хонг-Ю Лиу. // Креативная хирургия и онкология. 2018. № 8 (3). С. 216-224.

5. Coughlin S. R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S. R. Coughlin // Nature. - Vol. 407. P. 258-64.

6. Sabri A. Signaling properties and functions of two distinct cardiomyocyte protease-activated receptors / A. Sabri, G. Muske, H. Zhang, E. Pak, A. Darrow, P. Andrade-Gordon, S. F. Steinberg // Circ Res. - Vol. 86. P. 1054-1061.

7. Sabri A. Protease-activated receptor-1-mediated DNA synthesis in cardiac fibroblast is via epidermal growth factor receptor transactivation: distinct PAR-1 signaling pathways in cardiac fibroblasts and cardiomyocytes / A. Sabri, J. Short, J. Guo, S. F. Steinberg // Circ Res. - Vol. 91. P. 532-539.

8. Moshal K. S. Early induction of matrix metalloproteinase-9 transduces signaling in human heart end stage failure / K. S. Moshal, N. Tyagi, V. Moss, B. Henderson, M. Steed, A. Ovechkin, G. M. Aru, S. C. Tyagi // Cell Mol Med. 2005. Vol. 9. P. 704-713.

9. Moshal K. S. Protease-activated receptor and endothelial-myocyte uncoupling in chronic heart failure / K. S. Moshal, N. Tyagi, B. Henderson, A. V. Ovechkin, S. C. Tyagi // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - Vol. 288. P. H2770-H2777.

10. Glembotski C. C. Myocardial alpha-thrombin receptor activation induces hypertrophy and increases atrial natriuretic factor gene expression / C. C. Glembotski, C. E. Irons, K. A. Krown, S. F. Murray, A. B. Sprenkle, C. A. Sei // J. Biol. Chem. 1993. 268. P. 20646-20652.

11. Sabri A. Dual actions of the Galpha(q) agonist Pasteurella multocida toxin to promote cardiomyocyte hypertrophy and enhance apoptosis susceptibility / A. Sabri, B. A. Wilson, S. F. Steinberg // Circ Res. - Vol. 90. P. 850-7.

12. Sabri A. Mechanisms of protease-activated receptor-4 actions in cardiomyocytes / A. Sabri, J. Guo, H. Elouardighi, A. L. Darrow, Andrade- P. Gordon, S. F. Steinberg // Role of Src tyrosine kinase. J Biol Chem. - Vol. 278. P. 11714-20.

13. Lips D. J. MEK1-ERK2 signaling pathway protects myocardium from ischemic injury in vivo / D. J. Lips, O. F. Bueno, B. J. Wilkins, N. H. Purcell, R. A. Kaiser, J. N. Lorenz, L. Voisin, M. K. Saba-El-Leil, S. Meloche, J. Pouyssegur, G. Pages, L. J. De Windt, P. A. Doevendans, J. D. Molkentin // Circulation. 2007. 109. P. 1938-1941.

14. Li D. Y. Role of ERK1/2 in the anti-apoptotic and cardioprotective effects of nitric oxide after myocardial ischemia and reperfusion / D. Y. Li, L. Tao, H. Liu, T. A. Christopher, B. L. Lopez, X. L. Ma // Apoptosis. 2007. 11. P. 923-930.

15. Pawlinski R. Protease-activated receptor-1 contributes to cardiac remodeling and hypertrophy / R. Pawlinski, M. Tencati, C. R. Hampton, T. Shishido, T. A. Bullard, L. M. Casey et al. // - 2007. Vol. 116. P. 2298-306.

16. Strande J. L. SCH 79797, a selective PAR1 antagonist, limits myocardial ischemia/reperfusion injury in rat hearts / J. L. Strande, A. Hsu, J. Su, X. Fu, G. J. Gross, J. E. Baker // Basic Res Cardiol. 2007 - 4 - P. 350-358.

17. Chien K. R. Stress pathways and heart failure / K. R. Chien // - 1999. Vol. 98. P. 555-558.

18. Chien K. R. Converging pathways and principles in heart development and disease: CV@CSH / K. R. Chien, E. N. Olson // - 2002. Vol. 110. P. 153-162.

19. Marinissen M. J. Thrombin protease-activated receptor-1 signals through Gq- and G13-initiated MAPK cascades regulating c-Jun expression to induce cell transformation / M. J. Marinissen, J. M. Servitja, S. Offermanns, M. I. Simon, J. S. Gutkind // J Biol Chem. - Vol. 278. P. 46814-46825.

20. Mende U. Transient cardiac expression of constitutively active Galphaq leads to hypertrophy and dilated cardiomyopathy by calcineurin-dependent and independent pathways / U. Mende, A. Kagen, A. Cohen, J. Aramburu, F. J. Schoen, E. J. Neer // Proc Natl Acad Sci U S A. - Vol. 95. P. 13893-13898.

21. Nicol R. L. Activated MEK5 induces serial assembly of sarcomeres and eccentric cardiac hypertrophy / R. L. Nicol, N. Frey, G. Pearson, M. Cobb, J. Richardson, E. N. Olson // EMBO J. - Vol. 20. P. 2757-2767.

22. Ahamed J. Regulation of macrophage procoagulant responses by the tissue factor cytoplasmic domain in endotoxemia / J. Ahamed, F. Niessen, T. Kurokawa, Y. K. Lee, G. Bhattacharjee, J. H. Morrissey, W. Ruf // -2007. Vol. 109. P. 5251-5259.

23. Andrade-Gordon P. Design, synthesis, and biological characterization of a peptide-mimetic antagonist for a tetheredligand receptor / P. Andrade-Gordon, B. Maryanoff, C. K. Derian, H. C. Zhang, M. F. Addo, A. Darrow, A. Eckhardt, W. Hoekstra, D. McComsey, D. Oksenberg, E. Reynolds, R. J. Santulli, R. M. Scarborough, C. E. Smith, K. B. White // Proc Natl Acad Sci U S A. - Vol. 96. P. 12257-12262.

24. Covic L. Pepducin-based intervention of thrombin-receptor signaling and systemic platelet activation / L. Covic, M. Misra, J. Badar, C. Singh, A. Kuliopulos // Nat Med. Vol. 8. P. 1161-1165.

Размещено на Allbest.ru