Патогенетическое значение полиморфизма генов дофаминергической системы, ассоциированных с формированием нарушения сна, в открытой популяции среди мужчин 25-64 лет мегаполиса Западной Сибири

Размещено на http://www.allbest.ru

УРАМН Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН

УРАМН НИИ терапии СО РАМН 630089, Новосибирск, Россия, Б. Богаткова 175/1

Институт цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 10

Патогенетическое значение полиморфизма генов дофаминергической системы, ассоциированных с формированием нарушения сна, в открытой популяции среди мужчин 25-64 лет мегаполиса Западной Сибири

Гафаров В.В., Воевода М.И., Громова Е.А., Максимов В.Н.,

Гафарова А.В., Гагулин И.В., Юдин Н.С., Мишакова Т.М.

Предпринято исследование ассоциации генов DRD4, DAT с нарушением сна в открытой популяции среди мужчин 25--64 лет г. Новосибирска в рамках программы ВОЗ «MONICA». Распространённость нарушений сна высока и составляет 48,3 %. С нарушением сна достоверно ассоциированы генотип 4/6 гена DRD4 и генотип 9/9 гена дофамин-транспортного белка DAT. Ключевые слова: нарушения сна, гены DRD4, DAT.

PATHOGENETIC SIGNIFICANCE OF DOPAMINERGIC GENE POLYMORPHISMS SYSTEM ASSOCIATED WITH THE SLEEP DISORDERS FORMATION IN AN OPEN POPULATION AMONG MEN 25--64 YEARS IN WEST SIBERIA MEGAPOLIS. Gafarov V.1,2, Voyevoda M.2, Gromova E.1,2, Maximov V.2, Gafarova A.1,2, Gagulin I.1,2, Yudin N.3, Mishakova T.3 1Collaborative Laboratory of Epidemiology of Cardiovascular Diseases SB RAMSci. 2Institute of Internal Medicine SB RAMSci. 630089, Novosibirsk, B. Bogatkov Street, 175/1. 3Institute of Cytology and Genetic RASci. 630090, Novosibirsk, Academician Lavrentiev Avenue,10. Study undertaken by the association of gene DRD4, DAT sleep disorders in the open population of men aged 25--64 in Novosibirsk in the framework of the WHO program «MONICA». The prevalence of sleep disorders is high and amounts to 48,3 %. Since sleep disorders are associated significantly: genotype 4/6 of the DRD4 gene and genotype 9/9 gene dopamine transporter protein DAT. Key words: sleep disorders, the genes DRD4, DAT. Valeriy Gafarov; professor, PhD, Head of laboratory of psychology and sociology problems of therapy of diseases, Institute of Internal Medicine SB RAMS, Head of collaborative laboratory of epidemiology of cardiovascular diseases SB RAMSci.

Введение

Нарушения сна - одна из самых распространенных проблем в современном мегаполисе: стрессы, плохая экология, несбалансированное питание, органические заболевания мозга и других внутренних органов могут нарушить биологические ритмы сна и бодрствования. По данным Национальной комиссии по исследованию расстройств сна, в США 36 % взрослых имеют проблемы, связанные с его нарушениями; около 40 млн страдают хроническими нарушениями сна; у 20--30 млн бессонница носит периодический характер, что создает угрозу возникновения различных заболеваний [1, 2]. Сон является фундаментальным нейроповеденческим состоянием, связанным с критическими сферами здоровья и функционирования, включая обучение и консолидацию памяти [3], настроение [4] и риск заболевания [5--7]. Сон - это комплексное состояние, которое лучше всего можно описать по целому ряду изменений, таких как длительность, преемственность (количество распределения сна и бодрствования), архитектура (стадии сна) и качество (восприятие того, как крепко человек спит или как он это ощущает). В свою очередь, сон может быть охарактеризован с помощью смешанных оценок, которые включают самоотчёты, поведенческие и физиологические методы. Расширение знаний о факторах, которые влияют на эти области сна, может помочь повысить наши знания о детерминантах здоровья и болезни [8].

Согласно современным представлениям о нейрофизиологии сна, важную роль в ней играют моноамины, одним из которых является дофамин [9--11]. Дофамин вовлечен в регуляторные процессы, ответственные за генерацию комплексных движений и эмоций [12]. Повреждение центральной дофаминергической синаптической трансмиссии играет важную роль в возникновении тяжёлых психоневрологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения и синдром дефицита внимания и гиперактивности [12--14]. У людей с этими заболеваниями имеются серьёзные нарушения сна, такие как чрезмерная дневная сонливость [15], быстрые движения глаз, нарушающие поведение сна [16, 17], снижение периода парадоксального сна и нарушение архитектуры сна [18, 19].

В целом все эти наблюдения позволяют предположить, что дофамин играет важную роль в регуляции цикла «сон - бодрствование» [20]. Снижение метаболизма дофамина и нарушения сна связаны ещё и доказательством того, что увеличение внеклеточного дофамина является одним из ключевых механизмов активации бодрствования и послужило стимулом к созданию самых мощных психостимуляторов, включая метамфетамин, D-амфетамин, кокаин и метилфенидат [21--22].

Исходя из этих предпосылок, представляется целесообразным провести частотный анализ распределения генотипов генов-кандидатов дофаминовой системы, в частности генов DRD4 и DAT, и проанализировать их ассоциацию с нарушениями сна в открытой популяции мужчин 25--64 лет г. Новосибирска.

нарушение сон мужчина дофамин

Материалы и методы

Изучение ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с психосоциальными факторами проводилось на материале крупномасштабного эпидемиологического исследования, выполненного в рамках III скрининга программы ВОЗ «MONICA» (Multinational Monitoring of Trends and Determinants of Cardiovascular Disease) в 1994 г. [23]. Были обследованы мужчины в возрасте 25--64 лет, жители одного из районов Новосибирска. Репрезентативная выборка была сформирована согласно требованиям протокола программы «MONICA» [24] на основе избирательных списков с использованием таблицы случайных чисел. Обследованы 657 русских мужчин (средний возраст 44,3±0,4 года). Отклик составил 2,1 %.

Для оценки уровня сна использовался вопросник, который испытуемые заполняли самостоятельно. Было предложен вопрос: как Вы спите? Варианты ответов: «очень хорошо», «хорошо», «удовлетворительно», «плохо», «очень плохо». Методики были строго стандартизированы и соответствовали требованиям протокола проекта «МОНИКА». Обработка материала произведена в Хельсинки (Финляндия). Контроль качества проводился в центрах контроля качества MONICA: в Данди (Шотландия), Праге (Чехия), Будапеште (Венгрия). Представленные результаты признаны удовлетворительными [25].

Генотипирование VNTR (Variable Number Tandem Repeat - разное число тандемных поворотов) полиморфизмов генов DRD4, DAT проводилось по опубликованным методикам: гена DRD4 (Lichter J. B. et al., 1993; Schmidta D. et al., 2001), гена DAT (Mitchell R. J. et al., 2000; Kang M. et al., 1999; Stцber G. et al., 1998) [26--29] в лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН (Новосибирск).

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ «SPSS-11,5» [30]. Анализировалось распределение признаков и их числовых характеристик. Проводился анализ простых связей между переменными (таблицы сопряженности). Методом построения таблиц сопряженности проверялась гипотеза о независимости факторов А и В или однородности фактора В по отношению к уровням фактора А. Достоверность независимости факторов оценивалась по критерию 2 [31].

Результаты. По нашим данным, уровень нарушений сна в мужской популяции 25--64 лет составил 48,3 %: оценка сна «удовлетворительно» - 39,6 %, «плохо» - 7,6 %, «очень плохо» - 1,1 %, «хорошо» - 46,2 %, «очень хорошо» - 5,6 %.

В открытой популяции мужчин 25--64 лет частота гомозиготного генотипа 4/4 гена дофаминового рецептора подтипа 4 (DRD4) составила 57,9 %, с меньшей частотой встречались генотипы 2/2 (6,1 %), 2/4 (12,5 %) и 3/4 (5,6 %). Ещё реже встречался генотип 4/6 (4,2 %). Генотипы 2/6, 4/7 и 6/6 присутствовали в равных пропорциях (по 2,1 %). Распределение остальных генотипов, обнаруженных в популяции, представлено в таблице 1. Частотное распределение аллелей показало, что преобладает аллель 4 (70,7 %), аллель 2 встречался у 14 %, аллель 6 - у 6 %. Остальные аллели составляют от 0,8 до 5,4 % (табл. 1).

Таблица 1 Частоты генотипов и аллелей VNTR полиморфизма гена D4 в популяции мужчин 25--64 лет Новосибирска

При распределении по самооценке сна у носителей различных генотипов гена DRD4 оказалось, что у носителей генотипа 4/4 чаще встречается «удовлетворительная» оценка (61,8 %). У носителей генотипов 2/6 и 4/6 преобладает оценка сна «плохо» (7,1 и 28,6 %). У носителей генотипа 3/4 чаще встречается оценка сна «очень хорошо» (15,4 %), а среди носителей генотипа 2/4 гена DRD4 16,2 % респондентов оценивают свой сон как «хороший» (ч2=161,067, df=72, p=0,0001) (табл. 2).

Среди носителей аллеля 2 гена DRD4 19,2 % респондентов ответили, что сон у них «очень хороший». У носителей аллеля 4 преобладал ответ «хорошо» (72,2 %), а у носителей аллеля 6 - оценка сна «плохо» (19,0 %) (ч2=46,555, df=24, p=0,004) (табл. 2).

При рассмотрении частот генотипов VNTR полиморфизма гена D4 и самооценки сна (удовлетворительно/хорошо) наблюдается преобладание у мужчин с генотипом 2/4 ответов «хорошо» (ч2=5,626, df=1, p=0,018). При самооценке сна плохо/удовлетворительно - преобладание ответа «удовлетворительно» у носителей генотипа 4/4 (ч2=7,687, df=1, p=0,006).

Таблица 2 Распределение носителей VNTR полиморфизмов генотипов D4 и самооценка сна

Примечание. * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

Наблюдается увеличение ответов «плохо» у носителей генотипа 4/6 (ч2=26,217, df=1, p=0,0001; ОШ=10,6; 95 % ДИ 3,692--30,436). При самооценке сна хорошо/очень хорошо у носителей генотипа 3/4 чаще встречаются ответы «хорошо» (ч2=5,199, df=1, p<0,05). У мужчин с генотипом 4/4 чаще встречается самооценка сна «хорошо» (ч2=6,664, df=1, p<0,01). При самооценке сна хорошо/очень хорошо у носителей генотипа 4/4 в сравнении с генотипом 2/4 чаще встречались ответы «хорошо» (ч2=5,223, df=1, p<0,05). При самооценке сна удовлетворительно/хорошо у мужчин с генотипом 2/4 преобладали оценки «хорошо» по сравнению с носителями генотипа 4/4 (ч2=4,507, df=1, p<0,05). При самооценке сна удовлетворительно/плохо у носителей генотипа 4/6 чаще встречалась самооценка сна «плохо» по сравнению с носителями генотипа 2/4, у которых преобладала самооценка сна «удовлетворительно» (ч2=5,461, df=1, p<0,05). ОШ самооценки сна «плохо» у носителей генотипа 4/6 по сравнению с генотипом 2/4 в 5,2 раза выше (95 % ДИ 1,253--21,572). Сравнительный анализ генотипов 4/4 и 4/6 выявил у первых увеличение ответов «удовлетворительно», а у вторых - ответов «плохо» (ч2=26,941, df=1, p<0,0001; ОШ=12,75; 95 % ДИ 4,191--38,793). При самооценке сна плохо/хорошо выявлено достоверное различие между носителями генотипов 2/4 и 4/6: у первых преобладают самооценки сна «хорошо», а у вторых - «плохо» (ч2=5,714, df=1, p<0,05). Достоверный результат получен при сравнении самооценки сна: у носителей генотипа 2/6 преобладает «плохо», у носителей генотипа 4/4 - «хорошо» (ч2=8,772, df=1, p<0,01). ОШ для генотипа 2/6 «плохо» 10,406 (95 % ДИ 1,613--67,140).

Носители аллеля 6 гена DRD4 чаще оценивают свой сон как «плохой», чем «удовлетворительный» (ч2=14,224, df=1, p=0,0001; ОШ=3,647; 95 % ДИ 1,797--7,402), «хороший» (ч2=27,626, df=1, p=0,0001; ОШ=6,462; 95 % ДИ 2,973--14,045) и «очень хороший» (ч2=6,463, df=1, p=0,011; ОШ=5,882; 95 % ДИ 1,293--26,752) в сравнении с носителями всех других аллелей. Напротив, носители аллеля 2 гена DRD4 чаще давали оценку своему сну «хорошо», чем «плохо» (ч2=5,739, df=1, p=0,017). Носители аллеля 5 гораздо чаще оценивали свой сон как «удовлетворительный», чем «очень плохой» (ч2=4,541, df=1, p=0,033; ОШ=8,385; 95 % ДИ 0,816--86,182) в сравнении с носителями всех других аллелей. Носители аллеля 6 гена DRD4 гораздо чаще оценивали свой сон как «плохой», чем «удовлетворительный», в сравнении с носителями аллеля 2 (ч2=8,097, df=1, p=0,004), аллеля 3 (ч2=3,905, df=1, p=0,048), аллеля 4 (ч2=12,665, df=1, p=0,00001), а также чем «хороший» в сравнении с носителями аллеля 2 (ч2=19,379, df=1, p=0,0001), аллеля 3 (ч2=5,437, df=1, p=0,02), аллеля 4 (ч2=5,048, df=1, p=0,025) и аллеля 5 (ч2=5,147, df=1, p=0,023). Носители аллеля 4 были более «удовлетворены» сном, чем носители аллеля 5, которые чаще давали оценку своему сну «очень плохо» (ч2=4,101, df=1, p=0,043). Носители аллеля 2 чаще оценивали сон как «хороший», нежели как «плохой», в сравнении с носителями аллеля 3 (ч2=4,790, df=1, p=0,029).

При частотном распределении генотипов VNTR полиморфизма гена DAT в популяции мужчин 25--64 лет обнаружено, что чаще встречался гомозиготный генотип 10/10 (54,8 %), реже - гетерозиготный генотип 9/10 (36,6 %). Генотип 9/9 наблюдался у 3,7 %. Встречаемость остальных генотипов была от 1,7 %. Схожая ситуация имела место в популяции и в носительстве аллелей 9 (22,0 %) и 10 (74,2 %), которые встречались чаще, чем носители всех других аллелей (табл. 3).

Таблица 3 Частоты генотипов и аллелей VNTR полиморфизма гена DAT в популяции мужчин 25--64 лет Новосибирска

При частотном распределении генотипов VNTR полиморфизма гена DAT в популяции мужчин 25--64 лет с различной самооценкой сна достоверных различий не выявлено. Чаще встречались положительные оценки сна: у носителей генотипа 9/10 оценку «хороший» дали 41,9 % опрошенных, среди носителей генотипа 10/10 оценка «очень хороший» наблюдалась у 61,5 %. Среди носителей генотипа 9/9 8,3 % респондентов считали сон «плохим» (ч2=25,486, df=32, p=0,786). Распределение остальных носителей различных генотипов DAT и самооценка сна не превышало 3,8 % (табл. 4).

Таблица 4 Распределение носителей различных VNTR полиморфизмов генотипов DAT и самооценка сна

При частотном распределении аллелей гена DAT в популяции мужчин 25--64 лет с различной самооценкой сна достоверных различий также не выявлено. Определена тенденция к увеличению положительных ответов. Сон оценили как «очень хороший» 78,8 % среди носителей аллеля 10. Ответы сон «плохой» дали 26,4 % опрошенных среди носителей аллеля 9. Распределение остальных аллелей гена DAT не превышало 3,8 % (ч2=16,777, df=20, p=0,667).

Проведен ассоциативный анализ генотипов VNTR полиморфизма гена DAT у мужчин с различной самооценкой сна. Выявлено, что носители генотипа 9/9 чаще негативно оценивали сон в сравнении с носителями других генотипов. Оценки «плохо» (ч2=6,459, df=1, p=0,011; ОШ=5,861; 95 % ДИ 1,265--27,165) и «удовлетворительно» (ч2=6,871, df=1, p=0,009; ОШ=8,045; 95 % ДИ 1,294--50,023) звучали чаще, чем оценка «хорошо». Носители генотипа 9/9 чаще оценивали сон как «плохой», чем «хороший», в сравнении с носителями генотипа 9/10 (ч2=6,794, df=1, p=0,009; ОШ=8,654; 95 % ДИ 1,316--56,917) и носителями генотипа 10/10 (ч2=5,563, df=1, p=0,018; ОШ=7,105; 95 % ДИ 1,110--45,477). Носители аллеля 11 гена DAT чаще считали, что сон у них «хороший», чем «удовлетворительный», как в сравнении с носителями всех аллелей (ч2=5,377, df=1, p=0,020), так и при сопоставлении с носителями аллеля 9 (ч2=4,781, df=1, p=0,029; ОШ=3,895; 95 % ДИ 1,066--14,228) и носителями аллеля 10 (ч2=5,364, df=1, p=0,021; ОШ=4,018; 95 % ДИ 1,131--14,271). Ответ «очень хороший» сон, чем «хороший», чаще наблюдался у носителей аллеля 8 (ч2=4,021, df=1, p=0,045).

Обсуждение. В открытой мужской популяции Новосибирска распространённость нарушений сна, как одного из показателей социального стресса [2], высока и составляет 48,3 %. Сон тесно связан с предшествующим бодрствованием, и на него оказывает влияние насыщенность этого периода физической и умственной деятельностью. При нарушении сна снижается его основная функция как восстановительного процесса, позволяющего организму максимально адаптироваться к меняющимся условиям внешней и внутренней среды [32].

По данным литературы, посвященной генетическим исследованиям, установлено, что некоторые психические и эмоциональные характеристики человека связаны с полиморфизмом экзона 3 гена нейромедиаторной системы дофаминового рецептора подтипа 4 (DRD4) [33--35] и геном дофаминового транспортера (DAT) [36--38].

По результатам проведённого исследования установлено, что в открытой мужской популяции Новосибирска преобладают носители аллеля 4 гена DRD4. На втором месте оказались носители генотипов с короткой аллелью 2 - от 6 до 12 %. Частота носительства более длинных аллелей 6 и выше гена DRD4 не превышала 6 % среди обследуемых лиц. Такие результаты довольно хорошо согласуются с данными зарубежных коллег. Например, с проспективным эпидемиологическим исследованием рандомизированной выборки 3 600 здоровых финских детей и подростков в возрасте от 3 до 18 лет. Частота полиморфизма аллелей гена DRD4 составила: аллель 2 - 8,3 %; аллель 3 - 7,7 %; аллель 4 - 63,7 %; аллель 5 - 4,3 %; аллель 6 - 0 %; аллель 7 - 15,7 %. У 1 участника была аллель с 8 тандемными поворотами [39]. Эти данные также согласуются с результатами других исследований [40--41]. При рассмотрении встречаемости опредёленных полиморфных вариантов генов-кандидатов DRD4 у лиц с нарушением сна выявлено, что носители генотипа 4/4 чаще считали, что сон у них «удовлетворительный». Носители более «коротких» аллелей с генотипами 2/4 и 3/4 чаще других оценивали свой сон положительно, в то время как мужчины с генотипом 2/6 и 4/6, наоборот, были недовольны свои сном, чаще у них встречалась оценка «плохо». При сравнении «коротких» и «длинных» аллелей гена DRD4 наблюдалась приблизительно та же картина: носители длинного аллеля 6 чаще оценивали свой сон «плохо», носители аллеля 2 считали, что у них сон «очень хороший», у представителей самого распространённого в популяции аллеля 4 преобладал ответ «сон хороший».

Выявлена ассоциация генотипа 4/6 с нарушениями сна: относительный шанс развития нарушения сна у носителей этого генотипа был в 10--12 раз выше по сравнению со всеми другими носителями генотипов гена DRD4. Напротив, у тех лиц, в генотипе которых присутствовали «короткие» аллели гена DRD4 (генотипы 2/4 и 3/4) преобладали положительные оценки сна. Носители генотипа 4/4 отвечали, что сон у них хороший либо удовлетворительный. Аналогичная картина наблюдается и при ассоциативном анализе частот аллелей VNTR полиморфизма гена DRD4 у мужчин с различной самооценкой сна: у носителей аллеля 6 гена DRD4 чаще встречаются нарушения сна, чем у носителей более «коротких аллелей» этого гена. У носителей аллеля 2 и аллеля 3 сон или «очень хороший» или «хороший». Носители аллеля 4 отмечают, что их сон «удовлетворительный».

Итак, прослеживается следующая закономерность: высокополиморфные участки тандемного поворота (VNTR) в экзоне 3 гена DRD4 связаны с нарушениями сна. Согласно современным представлениям о биосинтезе дофамина, известно, что достаточно всего одной бессонной ночи, в результате чего его уровень в головном мозге повышается [42]. Nora Volkow et al. сообщают, что дофамин в мозге человека принимает участие в так называемом процессе адаптации, к которому приводит нарушение сна. Исследователи также обнаружили, что количество дофамина в головном мозге связано с чувством усталости и физической способностью выполнять когнитивные задачи. Однако исследование также показало, что повышенный уровень дофамина в мозге не может компенсировать когнитивные расстройства, вызванные недостатком сна. С другой стороны, согласно литературным источникам, у людей с «длинной» формой гена DRD4 (число повторов 6 и больше) снижено сродство дофамина к рецептору и уменьшено количество рецепторов. Эти индивидуумы менее чувствительны к дофамину. Значит, для получения той же самой реакции им требуется большая стимуляция, чем людям с короткой формой гена [43--45]. Можно предположить, что «стимулирование бодрствования», иными словами бессонная ночь, является одним из «способов» естественного поднятия уровня дофамина, которого, как известно, у людей с «длинной» аллельной формой гена недостаточно, и позволяет тем самым получить «вознаграждение» мозга, за которое впоследствии приходится расплачиваться бессонницей.

Ген дофаминового транспортера (DAT) с VNTR в 3'-нетранслируемой области гена также исследуется как ген-кандидат в предрасположенности к психическим расстройствам, как уже было упомянуто выше. В изучаемой популяции преобладал гомозиготный генотип 10/10 гена DAT - более 50 %, реже встречался генотип 9/10 (чуть более 36 %), на третьем месте - генотип 9/9 (3,7 %). Встречаемость остальных генотипов была ниже 1,7 %. По данным литературных источников, во всех изученных популяциях наиболее представленным оказался аллель с 10 повторами. Его частота колеблется от 60 % (итальянцы) до 93 % (японцы). Частота аллеля с 9 повторами, являющегося вторым по частоте встречаемости, варьирует от 4,2 % (японцы) до 39 % (итальянцы). Остальные аллели представлены во всех популяциях с частотой менее 3 %. Наиболее короткий вариант с 3 повторами обнаружен с низкой частотой только у белых американцев и негров [46]. При частотном распределении генотипов и аллелей VNTR полиморфизма гена DAT в популяции мужчин 25--64 лет с различной самооценкой сна достоверных различий выявлено не было. Намечалась лишь тенденция увеличения положительных оценок сна у носителей генотипа 9/10 и генотипа 10/10 гена DAT. Немного чаще встречались негативные оценки сна у носителей генотипа 9/9 гена DAT. Наблюдалась тенденция увеличения ответов сон «очень хороший» среди носителей аллеля 10 и ответов сон «плохой» среди носителей аллеля 9. При сравнительном анализе носителей генотипа 9/9 гена DAT в сравнении с носителями всех других генотипов и носителями генотипов 9/10 и 10/10 относительный шанс нарушения сна от 5,8 до 8 раз был выше у первых. В среднем в 4 раза чаще встречались положительные оценки своего сна у носителей аллеля 11 гена DAT. Поглощение дофамина осуществляется путем активного чрезмембранного переноса с помощью белкового транспортера дофамина. Экспериментально установлено, что выключение гена DAT у мышей приводит к сокращению фазы парадоксального сна (REM-сон) и способствует скорейшему пробуждению [22]. У лиц, содержащих короткий вариант гена ДАТ в геноме, обратный захват дофамина изменен [47]. Есть основания полагать, что увеличение свободного дофамина способствует увеличению периода бодрствования, но, как уже было выше упомянуто, не способствует ни физическому, ни умственному отдыху [42]. Вероятно, по этой причине мужчины, носители генотипа 9/9 гена ДАТ, чаще оценивали свой сон негативно.

Выводы

В мужской популяции Новосибирска распространённость нарушений сна высока (48,3 %). В открытой популяции среди мужчин наиболее часто встречаются полиморфизм гена DRD4: генотип 4/4 (57,9 %), на втором месте носители генотипа, содержащего короткий аллель 2 (14 %), носители длинных аллелей от 6 и выше (6 %). В изучаемой популяции преобладал гомозиготный генотип 10/10 гена DAT (54,8 %), генотип 9/10 (36,6 %), генотип 9/9 (3,7 %). С нарушением сна достоверно ассоциированы генотип 4/6 гена DRD4 и генотип 9/9 гена дофамин-транспортного белка DAT. Носители генотипов, содержащих «короткие» аллели гена DRD4 2/4 и 3/4, не испытывали нарушений сна. Носители генотипа 4/4 были удовлетворены сном. Носители аллеля 11 гена DAT положительно оценивали свой сон.

Работа выполнена при поддержке гранта РГНФ № 11-16-54001 а/Т.

Литература

1. Проснись, Америка: предупреждение нации о проблемах сна // Докл. Национальной комиссии по исследованию расстройств сна. - М., 1997.

2. Гафаров В. В., Пак В. А., Гагулин И. В., Гафарова А. В. Психология здоровья населения в России. - Новосибирск, 2002. - С. 360.

3. Maquet P. The role of sleep in learning and memory // Science. - 2001. - V. 294. - P. 1048--1052.

4. Pilcher J. J., Ginter D. R., Sadowsky B. Sleep quality versus sleep quantity - relationships between sleep and measures of health, well-being and sleepiness in college students // J. Psychosom. Res 1997. - V. 42. - P. 583--596.

5. Gangwisch J. E., Heymsfield S. B., Boden-Albala B. et al. Short sleep duration as a risk factor for hypertension: analyses of the first national health and nutrition examination study // Hypertension. - 2006. - V. 47. - P. 833--839.

6. Gangwisch J. E., Malaspina D., Boden-Albala B. et al. Inadequate sleep as a risk factor for obesity: analyses of the NHANES I // Sleep. - 2005. - V. 28. - P. 1289--1296.

7. Mallon L., Broman J., Hetta J. High incidence of diabetes in men with sleep complaints or short sleep duration // Diabetes Care. - 2005. - V. 28. - P. 2762--2767.

8. Mezick E. J., Matthews K. A., Hall M. et al. Influence of Race and Socioeconomic Status on Sleep: Pittsburgh SleepSCORE Project // Psychosomatic Medicine. - 2008. - V. 70. - P. 410--416.

9. Jones B. E., Bobillier P., Pin C. et al. The effects of lesions of catecholamine-containing neurons upon monoamine content of the brain and EEG and behavioral waking in the cat // Brain Res. - 1973. - V. 58. - P. 157--177.

10. Miller J. D., Farber J., Gatz P. et al. Activity of mesencephalic dopamine and non-dopamine neurons across stages of sleep and waking in the rat // Brain Res. - 1983. - V. 273. - P. 133--141.

11. Steinfels G. F., Heym J., Strecker R. E. et al. Behavioral correlates of dopaminergic unit activity in freely moving cats // Brain Res. - 1983. - 258. - P. 217--228.

12. Carlsson A. Perspectives on the discovery of central monoaminergic neurotransmission // Annu. Rev. Neurosci. - 1987. - V. 10. - P. 19--40.

13. Mazei-Robison M. S., Couch R. S., Shelton R. C. et al. Sequence variation in the human dopamine transporter gene in children with attention deficit hyperactivity disorder // Neuropharmacology. - 2005. - V. 49. - P. 724--736.

14. Greenwood T. A., Schork N. J., Eskin E. et al. Identification of additional variants within the human dopamine transporter gene provides further evidence for an association with bipolar disorder in two independent samples // Mol. Psychiatry. - 2006. - V. 11. - P. 125--133.

15. Adler C. H. Nonmotor complications in Parkinson's disease // Mov. Disord. - 2005. - V. 20. - P. S23--S29.

16. Gagnon J. F., Bedard M. A., Fantini M. L. et al. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson's disease // Neurology. - 2002. - V. 59. - P. 585--589.

17. Abbott A. Neuroscience. - while you were sleeping // Nature. - 2005. - V. 437. - P. 1220--1222.

18. Maggini C., Guazzelli M., Pieri M. et al. REM latency in psychiatric disorders: polygraphic study on major depression, bipolar disorder-manic, and schizophrenic disorder // New Trends Exp. Clin. Psychiatry. - 1986. - V. 2. - P. 93--101.

19. O'Brien L. M., Ivanenko A., Crabtree V. M. et al. Sleep disturbances in children with attention deficit hyperactivity disorder // Pediatr. Res. - 2003. - V. 54. - P. 237--243.

20. Dzirasa K., Ribeiro S., Costa R. et al. Dopaminergic Control of Sleep-Wake States // J. Neuroscience. - 2006. - V. 26 (41). - P. 10577--10589.

21. Berridge C. W., Stalnaker T. A. Relationship between low-dose amphetamine-induced arousal and extra cellular norepinephrine and dopamine levels within prefrontal cortex // Synapse. - 2002. - V. 46. - P. 140--149.

22. Wisor J. P., Nishino S., Sora I. et al. Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness // J. Neurosci. - 2001. - V. 21. - P. 1787--1794.

23. WHO Proposal for the Multinational Monitoring of Trends in cardiovascular disease. - Geneva, 1985.

24. World Health Organization. MONICA Psychosocial Optional Study. Suggested Measurement Instruments. - Copenhagen : WHO Regional Office for Europe, 1988.

25. WHO MONICA Project prepared by Kuulasmaa K. et al. Baseline population survey data book. MONICA Memo 178 A. - Helsinki, 1990.

26. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома / под ред. К. Дейвиса / пер. с англ. - М. : Мир, 1990. - С. 58--94.

27. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. - М. : Мир, 1984. - С. 357.

28. Nanko S., Hattori M., Ikeda K. et al. Dopamone D4 receptor polymorphism and schizophrenia // Lancet. - 1993. - V. 341. - P. 689--690.

29. Mitchell R. J., Howlett S., Earl L. et al. Distribution of the 3' VNTR polymorphism in the human dopamine transporter gene in world populations // Human Biology. - 2000. - V. 72, № 2. - P. 295--304.

30. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / пер. с нем. А. Бююль, П. Цёфель. - СПб. : ООО «DiaSoftЮП», 2002. - С. 608.

31. Glants С. Biomedical statistics / Transl. from eng. - М. : Practika, 1998. - 459 c.

32. Каплан Г. И., Сэдок Б. Д. Клиническая психиатрия / пер. с англ. / под ред. B. B. Стрелец. - М., 1998. - С. 672.

33. Benjamin J. et al. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking // Nat. Genet. - 1996. - V. 12, № 1. - P. 81--84.

34. Алфимова М. В., Трубников В. И. Генные основы темперамента и личности. - М., 1997.

35. Liegeois J., Eurolles L., Bruhwyler J., Delarge J. Dopamine D4 receptor: a new opportunity for research on schizophrenia // Curr. Med. Chem. . - 1998. - V. 5, № 2. - P. 77--100.

36. Cloninger C. R. A systematic method for clinical description and classification of personality variants. A proposal // Arch. Gen. Psychiatry. - 1987. - V. 44. - P. 573--588.

37. Lichter J. B., Barr C. L., Kennedy G. L. et al. A hypervariable segment in the human dopamine receptor (DRD4) gene // Hum. Mol. Genet. - 1993. - V, 2. - P. 767--773.

38. Van Tol H. H. M., Bunzow, J. R., Guan, H. C. et al. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine // Nature. - 1991. - V. 350. - P. 610--614.

39. Keltikangas-Jдrvinen L., Elovainio M., Kivimдki M. et al. Association Between the Type 4 Dopamine Receptor Gene Polymorphism and Novelty Seeking // Psychosomatic Medicine. - 2003. - V. 65. - P. 471--476.

40. Herbst J. H., Zonderman A. B., McCrae R. R. et al. Do the dimensions of the temperament and character inventory map a simple genetic architecture? Evidence from molecular genetics and factor analysis // Am. J. Psychiatry. - 2000. - V. 157. - P. 1285--1290.

41. Ekelund J., Lichtermann D., Jдrvelin M.-R. et al. Association between novelty seeking and the type 4 dopamine receptor gene in a large Finnish cohort sample // Am. J. Psychiatry. - 1999. - V. 156. - P. 1453--1455.

42. Volkow N. D., Wang G.-J., Telang F. et al. // J. Neuroscience. - 2008. - V. 28 (34). - P. 8454--8461.

43. Ebstein R. P. et al. Additional evidence of an association between the dopamine D4 dopamine receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism and the human personality trait of novelty seeking // Mol. Psychiatry. - 1997. - V. 2, № 6. - P. 472--477.

44. Noble E. P. et al. D2 and D4 dopamine receptor polymorphisms and personality // Am. J. Med. Genet. - 1998. - V. 81, № 3. - P. 257--267.

45. Ono Y. et al. Association between dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism and novelty seeking in Japanese subjects // Am. J. Med. Genet. - 1997. - V. 74, № 5. - P. 501--503.

46. Gelenter J., Kranzler H. R., Satel S. L. et al. Genetic association between dopamine transporter protein alleles and cocaine-induced paranoia // Neuropsychopharmacology. - 1994. - V. 11, № 3. - P. 195--200.

47. Gerra G., Garofano L., Pellegrini C. et al. Allelic association of a dopamine transporter gene polymorphism with antisocial behaviour in heroin-dependent patients // Addict. Biol. - 2005. - Sep. - V. 10 (3). - P. 275--281.

48. Prosnis, Amerika: preduprezhdenie natsii o problemah sna // Doklad Natsionalnoy komissii po issledovaniyu rasstroystv sna. - M., 1997.

49. Gafarov V. V., Pak V. A., Gagulin I. V., Gafarova A. V. Psihologiya zdorovya naseleniya v Rossii. - Novosibirsk, 2002. - S. 360.

50. Smit K., Kalko S., Kantor Ch. Puls-elektroforez i metodyi rabotyi s bolshimi molekulami DNK // Analiz genoma / pod red. K. Deyvisa / per. s angl. - M. : Mir, 1990. - S. 58--94.

51. Maniatis T., Frich E., Sembruk Dzh. Metodyi geneticheskoy inzhenerii. Molekulyarnoe klonirovanie. - M. : Mir, 1984. - S. 357.

52. Kaplan G. I., Sedok B. D. Klinicheskaya psihiatriya / per. s angl. / pod red. B. B. Strelets. - M., 1998. - S. 672.

53. Alfimova M. V., Trubnikov V. I. Gennyie osnovyi temperamenta i lichnosti. - M., 1997.

Размещено на Allbest.ru