Иммунодефициты вызываемые лекарственными препаратами (стероиды, циклофосфамиды, азатиоприны, метотрексаты)

Размещено на http://www.allbest.ru/

16

ФГБОУ ВО

Кубанский государственный аграрный университет

им И.Т. Трубилина

Факультет ветеринарной медицины

Кафедра микробиологии

Реферат

Тема: Иммунодефициты вызываемые лекарственными препаратами (стероиды, циклофосфамиды, азатиоприны, метотрексаты).

Выполнила: студентка Машьянова С.Ю.

2 курс, группа ВМ-1531

Руководитель: д.б.н., профессор Гугушвили Н.Д.

Краснодар, 2016

Содержание

Введение

1. Влияние стероидов на состояние иммунной системы

2. Влияние циклофосфамидов на состояние иммунной системы

3. Влияние азатиопринов на состояние иммунной системы

4. Влияние метотрексатов на состояние иммунной системы

5. Влияние циклоспоринов, такролимуса и рапамицина на иммунную систему

Список используемой литературы

Введение

Иммунодефицит -- патологическое состояние высокой предрасположенности к инфекции и связанным с ней заболеваниям вследствие недостаточности системной защитной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию, обусловленной дефектами развития или приобретенными расстройствами в одном или нескольких элементах системы иммунитета организма. Выделяют шесть основных видов иммунодефицитов: ¦ обусловленный нарушением образования антител, то есть дисфункцией продуцирующих антитела В-лимфоцитов;

¦ вызванный расстройствами клеточного звена иммунной системы, то есть нарушением функционирования Т-лимфоцитов;

¦ комбинированные иммунодефициты как результат одновременных расстройств функций В- и Т-лимфоцитов;

¦ вследствие недостаточного фагоцитоза;

¦ в результате нарушений в системе комплемента. Первичный иммунодефицит вызывают генетически детерминированные дефекты гуморального и клеточного звена иммунной системы.

Вторичный (приобретенный) иммунодефицит -- это следствие целого ряда патологических состояний и заболеваний, первопричина которых не состоит в расстройствах и патологических изменениях эффекторов иммунной системы. Кроме того, вторичный иммунодефицит могут вызывать побочные эффекты лекарственных средств и лечебных воздействий. Иммунодефицит называют вторичным, если он возникает вследствие заболевания Неиммунная природа или действия на организм определенного агента - радиации, лекарственных препаратов и т.д. В мире наиболее распространенной причиной вторичных иммунодефицитов является лекарственные препараты, используемые в противоопухолевой терапии, и иммуносупрессанты, применяемые при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях. Возникновение вторичных иммунодефицитов часто наблюдается как следствие развития аутоиммунных заболеваний, при тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях.

В последнее десятилетие достигнуты существенные успехи в изучении регуляторных основ иммунитета, а также избирательного влияния на него лекарственных веществ, подавляющих или в некоторых условиях усиливающих иммунный ответ. В настоящей работе рассматривается действие наиболее важных лекарственных препаратов, обычно используемых для системной иммунотерапии.

1. Влияние стероидов на состояние иммунной системы

Функцию иммунной системы регулируют по меньшей мере четыре основных механизма: гормональный, цитокиновыи, опосредованный сетевыми взаимодействиями и антигенный. Глюкокор-тикоиды являются наиболее сильными естественными модуляторами иммунного ответа, оказывая выраженное влияние на большинство его стадий и компонентов. Помимо прямого гормонального действия на миграцию и функции иммунных клеток, стероиды оказывают сильный опосредованный эффект, существенно влияя на синтез цитокинов.

Действие на клеточную миграцию. Стероидные препараты вызывают резкие изменения в популяционном составе циркулирующих лейкоцитов. Этот эффект имеет место даже при использовании стероидов в низких дозах, например таких, какие применяют для создания их физиологических концентраций у адреналэктоми-рованных больных. Характер эффекта зависит от типа клеток. Рис 1.

Действие кортикостероидов на циркулирующие лейкоциты

Часы после инъекции

Рис. 1 Действие глюкокортикоида, введенного однократно в дозе 40 мг/кг, на содержание лейкоцитов в крови человека (число клеток в 1 мм3).

Применение стероидов приводит к снижению числа циркулирующих лимфоцитов - лимфоцитопении, максимальной через 4--6 ч после введения препарата; через 24 ч содержание этих клеток восстанавливается до нормального. При этом число В-клеток падает меньше, чем Т-клеток, а среди последних субпопуляция CD4+ уменьшается в большей степени, чем CD8+. Экспериментальные данные указывают на то, что происходит перераспределение этих клеток с их миграцией в костный мозг и селезенку.

Кроме того, применение стероидов вызывает моноцитопению, наиболее выраженную через 2 ч после введения препарата; через 24 ч число моноцитов в крови восстанавливается до нормального уровня. Однако в отличие от эффекта, оказываемого на лимфоциты, в данном случае при повторном ежедневном введении стероида содержание моноцитов существенно не меняется.

Лечение стероидами приводит также к возникновению нейтрофшши, частично обусловленной поступлением в кровь зрелых клеток из костного мозга и частично -- их задержкой в циркуляции. После введения стероидов здоровым индивидам одновременно с нейтрофилией наблюдается быстрое и продолжительное падение числа циркулирующих в крови эозинофилов и базофилов. стероид клеточный цитокин иммунный

Влияние на клеточные функции. Стероиды ингибируют активацию и пролиферацию Т-клеток, лишая их способности отвечать на ИЛ-1 и, следовательно, синтезировать ИЛ-2. В-клетки чувствительны к стероидам только на самых ранних стадиях своего созревания; на зрелые В-лимфоциты стероиды действуют слабо. Тем не менее при длительном введении высоких доз гормонов в определенной степени снижается содержание в крови иммуноглобулинов всех изотипов.

Стероиды ингибируют продукцию ИЛ-1 и ФИО моноцитами, но эффект действия цитокинов на фагоцитоз при этом не падает, а наоборот, может быть даже повышенным. Так, введение стероидов в низких дозах может усиливать связывание ИФуи последующую экспрессию молекул HLA-DR и Fc-рецептора. В то же время на функции полиморфноядерных лейкоцитов стероиды в фармакологических концентрациях не влияют, судя по хемотаксической, фагоцитарной и цитотоксической активности этих клеток.

Действие на синтез цитокинов. Как показывают исследования in vitro, стероиды в физиологических и фармакологических концентрациях ингибируют синтез цитокинов, однако не затрагивают существенно их функции. Более выражено влияние стероидов in vivo: после их введения наблюдается снижение продукции ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10, ФНОос и ЗЦг. Это может быть обусловлено различными механизмами." 1) связыванием с потенциальными глюко-кортикоид-чувствительными элементами в области промотора генов цитокинов; 2) ингибированием факторов активации транскрипции ИЛ-2, ИЛ-8 и ФНОос путем их прямого связывания или 3) ускоренным расщеплением мРНК. Основными следствиями этих эффектов являются угнетение активации Т-клеток, а также подавление активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы.

2. Влияние циклофосфамидов на состояние иммунной системы

Циклофосфамид, как и хлорамбуцил, относится к группе иммуномодулирующих агентов, действие которых основано на ковалентном алкилировании других молекул. Сам по себе циклофосфамид не обладает алкилирующими свойствами, однако они присущи многим его метаболитам: имея два активных участка, они перекрестно связывают цепи ДНК, препятствуя их расхождению во время деления клетки. Основной побочным эффект этого препарата -- токсическое действие на костный мозг, поэтому при терапевтическом применении циклофосфамида необходимо постоянно контролировать число лейкоцитов.

Действие на иммунную систему. Циклофосфамид главным образом снижает число лимфоцитов и подавляет их функции, что особенно проявляется при ежедневном приеме препарата внутрь в низких дозах. На число полиморфноядерных клеток он действует незначительно. Пероральная терапия низкими дозами больше влияет на клеточный иммунитет, тогда как периодическое одноразовое введение большой дозы циклофосфамида в большей степени сказывается на антителообразовании. И у человека, и у экспериментальных животных после введения небольшой дозы этого препарата содержание В-лимфоцитов падает значительнее, чем Т-клеток; однако с повышением дозы циклофосфамида примерно одинаково уменьшается число клеток всех типов. Экспериментально установлено, что избирательное поражение С08-клеток при введении низких доз циклофосфамида сопровождается парадоксальным усилением некоторых функций, регулируемых этими клетками, в частности повышением продукции антител. Существующие данные об эффекте низких доз циклофосфамида, полученные в экспериментах, еще не позволяют говорить о том, что подобный же эффект может быть воспроизведен у человека в условиях клинического применения этого агента.

Поскольку эффект ииклофосфамида сказывается как на В-, так и на Т-клетках. он способен существенно подавлять и гуморальный, и клеточный иммунный ответ, что было установлено в экспериментах на животных и в исследованиях, проведенных на людях. Поэтому циклофосфа-мид можно с успехом применять для лечения аутоиммунных заболеваний и предотвращения отторжения аллогенных трансплантатов.

3. Влияние азатиопринов на состояние иммунной системы

Азатиоприн

Этот препарат in vivo оказывает эффект за счет быстрого неферментативного превращения в 6-меркаптопурин и дальнейшего метаболизиро-вания до тиоинозиновой кислоты, которая конкурентно ингибирует обмен пуринов и включается в молекулу ДНК как ложное основание. Таким образом, основное действие азатиоприна состоит в ингибировании синтеза ДНК. В отличие от циклофосфамида, обладающего цитотоксическими свойствами, азатиоприн служит цитостатиче-ским агентом и действует лишь на делящиеся клетки, давая максимальный эффект при введении в ближайшие сроки после антигенного стимула. Аллопуринол, ингибитор ксантиноксида-зы, повышает эффективность азатиоприна в 4 раза, поэтому при лечении больных, которые получают аллопуринол по клиническим показаниям, например при подагре, дозу азатиоприна необходимо уменьшать до 25%.

Действие на иммунную систему. Азатиоприн обладает умеренным имуносупрессивным действием и вызывает не слишком сильное снижение числа Т- и В-клеток после продолжительного приема внутрь в дозах 2--3 мг/кг в сутки. По-видимому, он специфически действует на К- и НК-клетки, подавляя их активность. В дозах, применяемых в клинике, азатиоприн не влияет на гуморальный иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа, хотя лимфоциты больных, получавших препарат, отвечают сниженной реакцией на митоген лаконоса.

М и кофенол ат-мофетил

Этот препарат был разработан с целью избирательного воздействия на конечную стадию синтеза пуринов, которая специфична для лимфоцитов, пролиферируюших в ответ на антигенную стимуляцию. Таким образом, в отличие от азатиоприна и других аналогов нуклеозидов он не ингибирует функцию ферментов, репарирующих повреждения ДНК, и не включается в ДНК как ложный аналог пуринов. Микофенолат быстро гидролизуется in vivo с образованием активного метаболита -- микофеноловой кислоты.

Действие на иммунную систему. Микофенолат блокирует пролиферативные Т- и В-клеточный ответы при введении в дозах, которые, видимо, не влияют на клетки других типов. Кроме того, он ингибирует гликозилирование молекул адгезии, играющих роль в миграции лейкоцитов через сосудистый эндотелий, и тем самым ограничивает развитие воспалительных реакций.

4. Влияние метотрексатов на состояние иммунной системы

Метотрексат

Это соединение представляет собой структурный аналог фолиевой кислоты и блокирует метаболические процессы, протекающие с ее участием и необходимые для синтеза ДНК.

Действие на иммунную систему. В ряде работ приводятся данные о том, что применение метотрексата в течение трех месяцев вызывает значительное снижение уровня иммуноглобулинов всех изотипов, угнетая их синтез. Ни кратковременное, ни длительное применение этого препарата не вызывает соответственного изменения в субпопуляциях Т-лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Противовоспалительные свойства метотрексата связаны с тем, что он ингибирует дигидрофолат-редуктазу и тем самым вызывает высвобождение аденозина, который служит мощным ингибитором активированных полиморфноядерных лейкоцитов. Противовоспалительные свойства могут быть обусловлены и другими эффектами ме-тотрексата, в частности подавлением метаболизма арахидоновой кислоты, однако еще более сильное антивоспалительное действие проявляется в быстром падении таких показателей воспалительного процесса, как содержание С-реактив-ного белка и скорость оседания эритроцитов. Эти изменения возникают столь быстро, что не могут быть вызваны действием метотрек-сата на функции клеток иммунной системы или синтез иммуноглобулинов.

5. Влияние циклоспоринов, такролимуса и рапамицина на иммунную систему

Циклоспорин, такролимус и рапамицин

Все три агента оказывают сложные по характеру эффекты на внутриклеточную передачу сигнала и, следовательно, функцию Т-клеток. Эти вещества связываются с цитоплазматическими белками иммунофилинами, обладающими пептидил-пролилизомеразной активностью. В результате связывания активность этих белков подавляется. Предположительно иммунофилины выполняют решающую роль в передаче сигналов с клеточной поверхности в ядро.

Циклоспорин связывается с белками одного из семейств иммунофилинов, циклофилинами, тогда как такролимус и рапамицин соединяются с FK-связывающими белками. Комплекс циклоспорин--циклофилин воздействует на серин-треонин-фосфатазу -- белок, называемый каль-цинейрином. Комплекс рапамицина с FK-связы-вающим белком действует иначе. И циклоспорин, и такролимус блокируют пути передачи сигналов, связанные с повышением внутриклеточной концентрации свободного кальция, а также ингибируют активацию транскрипции генов цитокинов и других генов, важных для пролиферации и функционирования Т-клеток. Рапамицин блокирует Т-клеточную пролиферацию другим путем, ингибируя ИЛ-2-зависимые механизмы передачи сигналов, не связанные с изменениями концентрации кальция; на транскрипцию генов цитокинов он не влияет.

Действие на иммунную систему. Циклоспорин существенно подавляет ранние стадии пролиферации Т-клеток, индуцированной в смешанной культуре лимфоцитов, конка-навалином А или фитогемагглютинином. Кроме того, циклоспорин специфически действует на В-клетки: ингибирует их пролиферативнуюреакцию, вызванную антиглобулином, не влияет на пролиферацию, стимулированную липополиса-харидом, и угнетает антигенпрезентирующую функцию моноцитов и клеток Лангерганса. Таким образом, иммуносупрессивное действие циклоспорина, наиболее выраженное в отношении Т-лимфоцнтов, распространяется и на другие клетки иммунной системы. Такролимус действует, как считается, подобно циклоспорину, хотя эти агенты связываются с разными иммунофилинами. Рапамицин поражает также клетки негемо-поэтического происхождения; например, он ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки после ее повреждения при катетеризации; поэтому данный препарат может быть эффективен для предотвращения повторного стеноза после реконструкции сосудов. Рапамицин подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов на более поздних стадиях по сравнению с циклоспорином или такролимусом. поэтому его можно использовать совместно с этими агентами или же в тех случаях, когда к одному из них развивается рефрактерность.

Список используемой литературы

1. Азаев М. Ш. Теоретическая и практическая иммунология / М. Ш. Азаев, О. П. Колесникова, В. Н. Кисленко и др.// Издательство Лань, 2015. - 320 с.

2. Воронин Е. С. Иммунология / Е. С. Воронин, А. М. Петров, М. М. Серых, Д.А. Девришов // М.: Колос-Пресс. 2002. 406 с. - 21 экз.

3. Госманов Р. Г. Микробиология и иммунология / Р. Г. Госманов, А. И. Ибрагимова, А. К. Галиуллин // Издательство Лань, 2013. - 240 с.

4. Иммунология инфекционного процесса / под. ред. В. И. Покровского // М.:Медицина. 1993. 304 с.

5. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / под. ред. И.Д. Столярова. СОТИС Санкт-Петербург, 1999. - 169 с.

6. Кисленко В. Н. Ветеринарная микробиология и иммунология. Практикум / В. Н. Кисленко // Издательство Лань, 2012. - 368 с.

7. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт. - М.: Мир, 1991. - 328 с.

8. Ройт А. Иммунология /А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 582 с.

9. Соколов Е. И. Клиническая иммунология / Е. И. Соколов, П. В. Глан, Т. И. Гришина. - М.: Медицина, 1998. - 270 с.

10. Шевченко А.А. Микробиология и иммунология. /А. А. Шевченко, Л. В. Шевченко //Учебник. Краснодар, 2002. - 64 с. - 50 экз.

Размещено на Allbest.ru