Исследование влияния на обучаемость некоторых производных 3-оксипиридина при экспериментальной хронической сердечной недостаточности

Размещено на http://www.allbest.ru/

Исследование влияния на обучаемость некоторых производных 3-оксипиридина при экспериментальной хронической сердечной недостаточности

М.Н. Замотаева, В.В. Конорев, Е.Н. Зайцева, А.В. Семенов, Ю.В. Кузнецов

Аннотация

Исследовано влияние некоторых производных 3-оксипиридина (3ОП скуцината, 3 ОП ацетилцистеината, 3ОП фумарата, 3ОП адипината и 3ОП гемисукцината в дозах 5 % от LD5o) на обучаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью (олеиновая модель) в методике условного рефлекса с положительным подкреплением (Т-образный лабиринт). Выявлено наиболее эффективное уменьшение латентного времени при тестировании на сохранение приобретенного навыка в группе животных с применением 3-оксипиридина гемисукцината в дозе 22 мг/кг, что говорит о его положительном влиянии на обучаемость и о снижении уровня тревожности. Также в группе с использованием 3-оксипиридина адипината в дозе 40 мг/кг достоверно снижалось время реакции, что говорит об улучшении памяти крыс, т.е. под действием данного вещества может происходить консолидация памятного следа.

Ключевые слова: антиоксиданты, 3-оксипиридин, Т-лабиринт, ноотропная активность.

Abstract

M. N. Zamotaeva, V. V. Konorev, E. N. Zaytseva, A. V. Semenov, Yu. V. Kuznetsov

STUDY OF THE IMPACT ON TRAINABILITY OF CERTAIN DERIVATIVES OF 3-OXYPIRIDINE IN EXPERIMENTAL CHRONIC HEART FAILURE

The impact of some derivative 3-oxypyridin (3-oxypyridin of succinate, 3- oxypyridin of acetylcysteine, 3-oxypyridin of fumarate, 3-oxypyridin of adipate ester, 3-oxypyridin of hemisuccinate in dose strength 5% from LD₅₀) on the rats learning ability under the experimental chronic heart insufficiency (oleic sample) in the methodology for conditioned reflex with positive reinforcement (T-maze) was examined. The most effective reducing of latency time was identified on the test on preservation of acquired skill in the animals group, using 3-oxypyridin of hemisuccinate in dose strength 22 mg/kg, which suggests positive influence on learning ability and declines in level of anxiety. The reaction time decreased reliably in the group, using 3-oxypyridin of adipate ester in dose strength 40 mg/kg that suggestsrats' memory improving, in other words, consolidation of memorable footprint can occur under the influence of this substance.

Keywords: antioxidants, 3-oxypyridin, T-maze, nootropic activity.

Введение

Интерес представляет изучение состояния мозга при хронических формах кардиальной патологии, сопряженных в том числе с нарушением насосной функции сердца и центральной гемодинамики. В ряде исследований продемонстрировано ухудшение кровоснабжения головного мозга при хронической сердечной недостаточности (ХСН), сопровождающееся появлением и прогрессированием неврологической симптоматики [1]. Особое внимание в настоящее время уделяется состоянию когнитивных функций, нарушение которых может быть первым симптомом церебрального поражения при кардиологической патологии [2]. Ранняя терапия антиоксидантами рассматривается как реальный патогенетически обусловленный метод коррекции церебрального метаболизма при сосудистых церебральных расстройствах [3]. Ноотропные свойства мексидола выражаются в способности улучшать обучение и память, способствовать сохранению памятного следа и противодействовать процессу угасания привитых навыков и рефлексов. Мексидол оказывает выраженное антиамнестическое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздействиями. Мексидол усиливает быстроту реакции и концентрацию внимания, увеличивает скорость образования ассоциаций и речевой продукции, уменьшает мнестические расстройства, т.е. влияет на нейродинамические и дизрегуляторные составляющие когнитивных расстройств [4, 5]. С учетом вышеизложенного интерес представляет исследование влияния на когнитивные функции при хронической сердечной недостаточности «новых» производных 3-оксипиридина, уже зарекомендовавших себя как эффективные кардиопротекторы при ХСН [6].

Цель: исследовать влияние некоторых производных 3-оксипиридина на обучаемость в методике условного рефлекса с положительным подкреплением при экспериментальной ХСН у крыс.

Материалы и методы

Для воспроизведения ХСН в эксперименте была выбрана модель тотальной ХСН на основе дробного дозированного введения силиконового масла в плевральные полости белых крыс [7]. Силиконовое масло вводилось нами в каждую плевральную полость из расчета по 1,5 мл/100 г массы крысы - первое введение, затем через месяц в дозе по 1 мл/100 г массы - второе введение.

Введение исследуемых веществ осуществлялось после второй инъекции силиконового масла в течение одного месяца ежедневно, внутрибрю- шинно в дозе 5 % от LD₅₀.

Животных рандомизировали на семь групп:

- первая группа - интактные животные, 6 крыс;

- вторая группа - контрольная (модель экспериментальной ХСН), 17 крыс;

- третья группа - экспериментальная ХСН на фоне коррекции 3-оксипиридина сукцинатом в дозе 25 мг/кг/сут, 11 крыс;

- четвертая группа - экспериментальная ХСН на фоне коррекции 3-оксипиридина адипинатом в дозе 40 мг/кг/сут, 15 крыс;

- пятая группа - экспериментальная ХСН на фоне коррекции 3-оксипиридина фумаратом в дозе 25 мг/кг/сут, 20 крыс;

- шестая группа - экспериментальная ХСН на фоне коррекции 3-оксипиридина ацетилцистеинатом в дозе 25 мг/кг/сут, 20 крыс;

- седьмая группа - экспериментальная ХСН на фоне коррекции 3-оксипиридина гемисукцинатом в дозе 22 мг/кг/сут, 20 крыс.

Условный пищевой рефлекс вырабатывался у крыс в однодорожечной установке Т-образного типа [8]. Крыс с пищевой депривацией в течение 48 ч помещали в стартовый отсек Т-образного лабиринта, в одном из рукавов которого помещена кормушка с пищей. Через 30 с после посадки открывается дверца стартового отсека. Звуковой сигнал служил условным раздражителем. В качестве критерия выработки рефлекса выбрано 8 правильных побежек из 10 предъявляемых. В качестве подкрепления использовали кусочки хлеба массой 0,20 г. В условиях предшествующей выработке рефлекса пищевой депривации животные имели свободный доступ к воде. Кормление животных вне эксперимента осуществлялось в одно и то же время суток, после окончания экспериментов стандартной калорийной пищей. За время опыта по выработке рефлекса падение массы животного не превысило 20 % от исходного уровня. Данную методику использовали через 2 недели от начала введения изучаемых препаратов. В первый день эксперимента крысы помещались на 30 мин в лабиринт для адаптации и угашения ориентировочно-исследовательской реакции. В последующие 4 дня выполнялось обучение: каждый день крысу помещали в лабиринт 5 раз подряд на 3 мин. Регистрировали следующие показатели: латентный период (ЛП, время от момента посадки до выхода из стартовой зоны); время реакции (ВР, время достижения крысой отсека с пищей); число ошибок (ЧО, число заходов в неподкрепляемую цепь лабиринта); число выполненных реакций (ЧВР, число случаев, когда животное находит подкрепление в течение 3 мин пребывания в лабиринте). Через 7 дней проводился тест на воспроизведение приобретенного навыка. Статистическую обработку вели с помощью пакета программ Excel, используя Т-критерий Стьюдента и критерий хи-квадрат.

Результаты исследования

В первой группе во второй день методики латентный период составил 17,93 ± 44,68 с, число ошибочных реакций - 12, число выполненных реакций - 13, время реакции - 53,0 ± 45,66 с; в третий день латентный период составил 38,77 ± 63,07 с, число ошибок - 8, число выполненных реакций - 11, время достижения - 64,27 ± 34,64 с; в четвертый день выполнения методики латентный период составил 76,97 ± 81,18 с, число ошибок - 6, число выполненных реакций - 6, время реакции - 66,67 ± 38,93 с; в пятый день латентный период составлял 38,5 ± 48,99 с, число ошибок - 20, число выполненных реакций - 20, время достижения - 82,55 ± 35,04 с. Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил 26,97 ± 30,51 с, число ошибок составило 4, число выполненных реакций - 22, время реакции - 55,45 ± 23,02 с. (табл. 1, рис. 1).

Таблица 1

Результаты исследования

Рис. 1. Анализ результатов исследования в группе интактных животных

Во второй группе во второй день проведения методики латентный период составил 63,72 ± 77,91 с, число ошибочных реакций составило 18, число выполненных реакций - 8, время реакции - 81,56 ± 49,55 с; в третий день латентный период составил 12,85 ± 39,11 с (р_и< 0,05), число ошибок - 14, число выполненных реакций - 12, время достижения - 43,92 ± 32,09 с; в четвертый день выполнения методики латентный период составил 65,15 ± 64,58 с, число ошибок - 20, число выполненных реакций - 5, время реакции - 84 ± 34,65 с; в пятый день латентный период составил 43,93 ± 71,01 с, число ошибок - 7, число выполненных реакций - 11, время достижения - 39,82 ± 32,90 с (Ри < 0 ,05). Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил 98,73 ± 80,64 с, число ошибок - 4, число выполненных реакций - 4, время реакции - 56,0 ± 67,79 с (рис. 2).

Рис. 2. Анализ результатов исследования в контрольной группе (р_и< 0,05)

В третьей группе во второй день методики латентный период составил 135,23 ± 73,60 с, число ошибочных реакций - 4, число выполненных реакций - 8, время реакции - 80,13 ± 53,22 с; в третий день латентный период составил 89 ± 75,65 с (р_и< 0,05), число ошибок - 2, число выполненных реакций - 18, время достижения - 65,11 ± 54,72 с; в четвертый день выполнения методики латентный период составил 108,08 ± 69,07 с (р_к< 0,05), число ошибок - 5, число выполненных реакций - 14, время реакции - 79,07 ± 32,28 с; в пятый день латентный период составлял 38,08 ± 65,01 с, число ошибок - 3, число выполненных реакций - 20, время достижения - 34,6 ± 34,21 с. Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил 115,45 ± 83,44 с, число ошибок - 3, число выполненных реакций - 3, время реакции - 62,0 ± 30,51 с.

В четвертой группе во второй день методики латентный период составил 82,37 ± 86,20 с (р_и< 0,05), число ошибочных реакций - 10, число выполненных реакций - 11, время реакции - 62,82 ± 44,70 с; в третий день латентный период составил 79,91 ± 84,59 с (р_и< 0,05), число ошибок - 10, число выполненных реакций - 20, время достижения - 46,3 ± 36,55 с; в четвертый день выполнения методики латентный период составил 89,26 ± 75,42 с, число ошибок - 5, число выполненных реакций - 16, время реакции - 90,56 ± 58,20 с; в пятый день латентный период составлял 71,43 ± 78,99 с, число ошибок - 8, число выполненных реакций - 18, время достижения - 89,77 ± 66,24 с (Рк < 0 ,05). Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил

102.2 ± 83,39 с, число ошибок составило 7, число выполненных реакций - 2, время реакции - 39,5 ± 3,53 с.

В пятой группе во второй день методики латентный период составил 101,25 ± 85,40 с, число ошибочных реакций - 4, число выполненных реакций - 4, время реакции - 36,75 ± 26,68 с; в третий день латентный период составил 132,75 ± 69,73 с, число ошибок - 3, число выполненных реакций - 4, время достижения - 77,75 ± 44,72 с; в четвертый день выполнения методики латентный период составил 132,6 ± 75,13 с (р_и< 0,05; р_к< 0,05), число ошибок - 2, число выполненных реакций - 2, время реакции - 104,5 ± 82,73 с; в пятый день латентный период составлял 110,15 ± 79,60 с (р_и< 0,05; р_к< 0,05), число ошибок - 3, число выполненных реакций - 5, время достижения - 59,6 ± 28,95 с. Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил 104,7 ± 78,87 с, число ошибок составило 6, число выполненных реакций - 7, время реакции - 80,57 ± 42,74 с.

В шестой группе во второй день методики латентный период составил 54,88 ± 77,20 с (р_и< 0,05), число ошибочных реакций - 8, число выполненных реакций - 25, время реакции - 37,27 ± 35,29 с (р_к< 0,05); в третий день латентный период составил 76,47 ± 76,51 с (р_и< 0,05), число ошибок - 3, число выполненных реакций - 15, время достижения - 59,27 ± 35,87 с; в четвертый день выполнения методики латентный период составил 75,15 ± 60,81 с, число ошибок - 14, число выполненных реакций - 23, время реакции - 81,59 ± 37,59 с; в пятый день латентный период составлял 50,65 ± 63,36 с, число ошибок - 10, число выполненных реакций - 31, время достижения - 41,09 ± 29,83 с. Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил 93,94 ± 86,15 с (р_и< 0,05), число ошибок - 1, число выполненных реакций - 5, время реакции -61,2± 52,93 с.

В седьмой группе во второй день методики латентный период составил 46,85 ± 69,72 с, число ошибочных реакций - 13, число выполненных реакций -20, время реакции - 64,15 ± 4,14 с; в третий день латентный период составил 53,65 ± 70,69 с (р_к< 0,05), число ошибок - 16, число выполненных реакций - 20, время достижения - 77,36 ± 41,94 с (р_к< 0,05); в четвертый день выполнения методики латентный период составил 109,45 ± 80,04 с (р_к< 0,05), число ошибок - 8, число выполненных реакций - 7, время реакции - 89,0 ± 28,87 с; в пятый день латентный период составлял 118,03 ± 80,53 с, число ошибок - 8, число выполненных реакций - 3, время достижения - 138,67 ± 33,56 с (р_и< 0,05; р_к< 0,05). Через 7 дней согласно протоколу эксперимента проводился тест на сохранение приобретенного навыка: латентный период составил 74,07 ± 82,75 с (р_и< 0,05), число ошибок - 5, число выполненных реакций - 3, время реакции - 117,0 ± 40,58 с (р_и< 0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Анализ результатов исследования в седьмой группе животных (р_и< 0,05)

Заключение

При анализе результатов выяснили, что латентный период в контрольной группе был больше значений интактных крыс, что вполне ожидаемо. В группах с коррекцией изучаемыми субстанциями данный показатель оказался выше значений контрольной группы, за исключением латентного времени второго дня и дня тестирования на сохранение приобретенного навыка в группах с коррекцией 3-оксипиридина ацетилцистеинатом и 3-оксипири- дина гемисукцинатом, причем в последней улавливается тенденция к снижению латентного периода в день тестирования на сохранение приобретенного навыка по сравнению с пятым днем проведения методики, что может говорить о снижении уровня тревожности 3-оксипиридина гемисукцинатом и потенциальном его анксиолитическом эффекте.

Время реакции достоверно снижалось в день тестирования на сохранение приобретенного навыка по сравнению с пятым днем проведения методики в группе с применением 3-оксипиридина адипината, что говорит об улучшении памяти крыс, т.е. под действием данного вещества может происходить консолидация памятного следа.

Библиографический список

1. Atrial fibrillation is associated with lower cognitive performance in the Framingham offspring men / M. F. Elias, L. M. Sillivan, P. K. Elias et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2006. - Vol. 15. - P. 214-222.

2. Cognitive Deficits in Chronic / S. J. Pressler, U. Subramanian, D. Kareken et al. // Heart Failure. Nurs Res. - 2010. - № 59 (2). - P. 127-139.

3. Смирнова, И. Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях / И. Н. Смирнова,Т. Н. Федорова, М. М. Танашян, З. А. Суслина // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - № 1. - С. 33-36.

4. Гашилова, Ф. Ф. Влияние мексидола на недементные когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона / Ф. Ф. Гашилова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Прил. 1. - С. 18-22.

5. Дроздова, Т. В. Роль Мексидола в терапии умеренных когнитивных расстройств в рамках проявления хронической недостаточности мозгового кровообращения / Т. В. Дроздова, О. А. Фитьмова, А. А. Фитьмова // Фарматека. - 2012. - № 14 (247). - С. 97-103.

6. Изучение возможности коррекции доксорубицининдуцированной хронической сердечной недостаточности в эксперименте с помощью 3-гидроксипиридина аце- тилцистеината и 3-гидроксипиридина сукцината / М. Н. Замотаева, В. И. Инчина,

B. В. Конорев, Ю. В. Кузнецов, Н. Д. Кузьмичев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 165, № 3. - С. 317-320.

7. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса / Т. А. Румянцева, М. М. Фатеев, В. Н. Федоров, Е. В. Сальников, А. В. Сидоров // Вестник Нижегородского университета им. Н. И. Лобачевского. - 2009. - № 5. -

C. 123-127.

8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-кор. РАМН, проф. Р. У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2005. - 832 с.

References

1. Elias M. F., Sillivan L. M., Elias P. K. et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2006, vol. 15, pp. 214-222.

2. Pressler S. J., Subramanian U., Kareken D. et al. Heart Failure. Nurs Res. 2010, № 59 (2), pp. 127-139.

3. Smirnova I. N., Fedorova T. N., Tanashyan M. M., Suslina Z. A. Atmosfera. Nervnye bolezni [ ]. 2006, no. 1, pp. 33-36.

4. Gashilova F. F. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of experimental biology and medicine]. 2012, app. 1, pp. 18-22.

5. Drozdova T. V., Fit'mova O. A., Fit'mova A. A. Farmateka [Pharmacy]. 2012, no. 14 (247), pp. 97-103.

6. Zamotaeva M. N., Inchina V. I., Konorev V. V., Kuznetsov Yu. V., Kuz'michev N. D. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of experimental biology and medicine]. 2018, vol. 165, no. 3, pp. 317-320.

7. Rumyantseva T. A., Fateev M. M., Fedorov V. N., Sal'nikov E. V., Sidorov A. V. Vest- nik Nizhegorodskogo universiteta im. N. I. Lobachevskogo [Bulletin of Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod]. 2009, no. 5, pp. 123-127.

8. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farma- kologicheskikh veshchestv [Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmaceutical substances]. Ed. by prof. R. U. Khabriev. 2nd ed. rev. and updated. Moscow: Meditsina, 2005, 832 p.

Размещено на Allbest.ru