Биохимия кожных покровов, роль некоторых витаминов и микроэлементов. (Витамин D)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России

Кафедра биохимии им. Г.Я. Городисской

Реферат

Биохимия кожных покровов, роль некоторых витаминов и микроэлементов. (Витамин D)

Выполнил: врач-ординатор кафедры кожных и венерических болезней

Щенникова Н.К.

Нижний Новгород

2022

Кожа человека представляет собой очень сложную структуру, построенную из различных типов химических веществ. Это интегрированная система с взаимодействующими между собой химическими компонентами. Кожа человека на 69-73% состоит из воды. Различные слои кожи существенно различаются по ее содержанию:

На долю эпидермиса приходится около 10%, сосочкового слоя - 71-72%. сетчатого слоя дермы - около 61%. Нормальная жизнедеятельность клеток происходит в условиях постоянства ионного состава и рН жидкостей организма. В воде хорошо растворяются химические соединения, содержащие полярные группы и способные вступать в диполь_дипольные взаимодействия с молекулами воды или образовывать с ними водородные связи (-ОН, _NН, С=0): неполярные молекулы углеводородов плохо или совсем не растворяются в ней.

На минеральные составные части кожи приходится от 0,7 до 1% сухого веса кожи, а в подкожной клетчатке - около 0,5% ее сухого веса. Кожа является важным депо катионов - натрия, калия, кальция и магния. Натрии является основным внеклеточным катионом в организме человека. Вместе с ионами калия он участвует в регуляции водно_электролитного и кислотно_щелочного равновесия. В коже натрий содержится преимущественно в межклеточном пространстве, а калий (75%>) - в цитоплазме клеток. Кальции содержится в основном в дерме и участвует в активации синтеза простагландинов. Магний также является внутриклеточным катионом, им наиболее богат эпидермис. Магний участвует в активизации киназ при реакциях фосфорилирования.

Важную роль в биологических системах организма играют фосфаты. Фосфор находится в клетке преимущественно в виде органических соединений - фосфолипидов, нуклеопротеидов, аденозинфосфатов и др. Сера входит в состав цистеина и метионина - аминокислот, участвующих в образовании кератина, и содержится преимущественно в роговом слое кожи, ногтях и волосах.

Для дерматологии большой интерес представляют такие микроэлементы, как медь, цинк и железо, входящие в состав ферментов, витаминов и играющие роль активаторов биологических процессов. Так, например, через тирозиназу, медь участвует в синтезе меланина, через лизилоксидазу - в обмене эластина и коллагена, через тиолоксидазу - в процессах кератинизации; железо является составной частью гемоглобина, миоглобина, пероксидазы и цитохромов, обеспечивающих клеточное дыхание.

Наиболее важным химическим компонентом кожи является белок - полипептид, образующийся в результате конденсации аминокислот. В коже содержатся структурные белки: коллаген, ретикулин, эластин и кератин. Основной структурный белок кожи коллаген содержится главным образом в дерме (составляет около 70% лишенной воды кожи), а ретикулин и эластин, содержащиеся в коже в значительно меньших количествах, составляют основу ретикулярных и эластических волокон дермы, соединительнотканных оболочек сальных и потовых желез, входят в состав волосяных фолликулов.

Кератин является основой рогового слоя. Его синтез начинается в базальных кератиноцитах в форме прекератина, который имеет более низкий молекулярный вес по сравнению со зрелым кератином. Он не имеет внутри- и межцепочечных дисульфидных связей, придающих молекулам кератина прочность и нерастворимость. В нижних рядах рогового слоя прекератин под влиянием специфических ферментов превращается в зрелый кератин. При этом между отдельными молекулами и внутри них образуются дисульфидные связи, за счет этого кератин приобретает прочность и теряет растворимость. Особый белок - филагрин - вызывает агрегацию кератиновых филаментов. По мере синтеза филагрин накапливается в виде кератогиалиновых гранул и существует до тех пор, пока плотно упакованный кератин не стабилизируется прочными дисульфидными связями. После этого филагрин в корнеоцитах распадается до свободных аминокислот.

Содержание продуктов распада белка (мочевины, мочевой кислоты, аминокислот, аммиака и др.) в коже, почти в 3 раза превышающее их уровень в крови, становится еще выше в патологически измененных участках кожи при преобладании процессов распада. Значительную часть клеток кожи, как и других клеток организма (особенно их ядер), составляют нуклеопротеиды и нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК). В коже ДНК и РНК содержатся главным образом в эпидермисе.

На долю кожи приходится около 20% всего углеводного обмена. В эпидермисе концентрация глюкозы составляет около 30-60 мг%, а гликогена - 70-80 мг%. Несмотря на малые количества (приблизительно 0,1%), гликоген является важным источником энергии для процессов деления клеток и ороговения. В коже взрослого человека гликоген содержится главным образом в шиповатом и базальном слоях эпидермиса. Гликозаминогликаны (мукополисахарилы), обладая большой вязкостью, способствуют связыванию клеток между собой. В структуре и функциях кожи основную роль играют кислые мукополисахариды: гиалуроновая, хондроитинсерная кислоты и гепарин. При деполимеризации мукополисахаридов (например, при повышении активности гиалуронидазы) понижается вязкость образуемых ими гелей и тем самым повышается проницаемость тканей кожи для микробов и различных токсических продуктов. Гепарин в коже образуется и накапливается в тучных клетках и играет большую роль в регуляции микроциркуляторных процессов.

Кожа богата протеогликанами, состоящими из полисахаридных (95%) и белковых (5%) компонентов. Являясь полианионами, они связывают воду и катионы, образуя основное вещество соединительной ткани.

Как в коже, так и на ее поверхности содержатся разнообразные липиды. Липиды эпидермиса содержат 20% свободных жирных кислот, 17% триглицеридов, 6% моно- и диглицеридов, 16% холестерина. Основную массу подкожной жировой клетчатки составляют нейтральные жиры. В них преобладает самый легкоплавкий триглицерид - триолеин (до 70%), в связи с чем человеческий жир имеет наиболее низкую точку плавления.

Другие липиды (стерины, стероиды и фосфолипиды) содержатся в клетках эпидермиса и соединительной ткани, в стенках сосудов и в гладких мышцах и особенно в секрете сальных желез. На поверхности кожи липиды смешиваются и образуют кожное сало. Содержание жиров увеличивается после наступления половой зрелости и снижается с возрастом.

Ферменты, или энзимы, кожи. Содержание ферментов в кожном покрове по своему разнообразию и активности часто превосходит даже наиболее богатые ферментами органы. В частности, в ней в значительном количестве присутствуют ферменты нуклеинового обмена -- нуклеазы, которые расщепляю нуклеиновые кислоты и их производные. В коже интенсивно происходит обмен нуклеиновых кислот. Как известно, последние непосредственно связаны с синтезом белка. Наряду с ферментами, катализирующими синтез белка, в коже выявлены и протеолитические ферменты, из которых особенно активны протеиназы, катализирующие расщепление белков и пептидов. Фосфатазы -- гидролитические ферменты, катализирующие отщепление фосфорной кислоты от органических соединений. Щелочная фосфатаза кожи локализована в основном в зернистом слое эпидермиса, а также в волосяных фолликулах и сальных железах. Кислая фосфатаза также локализирована в эпидермисе, волосяных фолликулах и сальных железах, однако активность ее значительно ниже щелочной фосфатазы. Важное значение имеют липазы кожи. Липазы -- ферменты из группы эстераз, обеспечивающие гидролиз липидов с образованием глицерина и жирных кислот. В коже липазы находятся преимущественно в сальных железах, а также в жировой ткани.

Количество и активность ферментов в различных слоях кожи неодинаковы. Ферменты эпидермиса, например, менее активны, чем в других органах, в эпидермисе довольно активны следующие ферменты: сукцинатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, альдолаза, трансаминазы, аргиназа и тирозиназа. Считают, что указанные ферменты не только встречаются в клетках эпидермиса, но и продуцируются ими.

Кожа человека содержит большое количество антигенов (некоторые типы коллагена, ядерные антигены, антигены эндотелиальных клеток, структуры фибробластов и т. д.). При общих заболеваниях и заболеваниях кожи по отношению к ним могут вырабатываться антитела или аутоантитела. Их обнаружение используется для диагностики и прогнозирования течения заболевания.

Витамин D

Витамин D, известный также как витамин солнечного света, как выяснилось в последнее время, вовлечен во множество заболеваний. Снижение заболеваемости рахитом после обогащения продуктов витамином D заставило врачей полагать, что витамин D-зависимые заболевания подошли к концу. Но к сожалению рахит выглядит каплей в огромном океане нарушений, обусловленных дефицитом витамина D.

Адекватное количество солнечного света и диета, богатая жирной рыбой и витаминизированным молоком, являются основными источниками витамина D для людей. Витамин D функционирует как гормон и регулирует паратгормон (PTH), метаболизм кальция и фосфора, и это имеет важное значение для целостности скелетной системы. Открытие рецепторов витамина D (VDRs) в большинстве клеток тела и наличие ферментов, которые синтезируют активную форму витамина D, а именно, 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(ОH)2D] в таких внепочечных местах, как кожа, привело к возобновившемуся интересу к его функциям, особенно к его роли в уменьшении риска некоторых хронических заболеваний, таких, как рак, аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания.

Кожный синтез витамина D и его роль в лечении некоторых распространенных заболеваний кожи, таких как псориаз, стали важной темой для дерматологов. Исследования, которые указывают на роль витамина D как иммуномодулятора, открыли каналы для обнаружения его терапевтических эффектов при атопическом дерматите, псориазе и раке кожи.

Кожный путь биосинтеза витамина D3

Провитамин D3 или 7-дигидрохолестерол, который в основном содержится в клетках базального и шиповатого слоев эпидермиса, подвергается фотохимической реакции с образованием пре-витамина D3. Блокирующая ультрафиолетовый свет функция меланина приводит к необходимости большего освещения ультрафиолетовым светом для продукции эквивалентных количеств витамина D3 у темнокожего населения. В дополнение к его действию на почки, кальцитриол связывается с витамин D-связывающим белком, действует и по геномным, и по негеномным механизмам на некоторые другие ткани-мишени, такие как кость, кишечник и паращитовидные железы, которые экспрессируют рецепторы к витамину D.

Эффекты кальцитриола на биологию кожи

Кальцитриол, синтезируемый в кератиноцитах, регулирует их рост, дифференцировку, апоптоз и другие биологические процессы через эндокринные, аутокринные и паракринные эффекты на эпидермальную клеточную популяцию.

Эффекты на кератиноциты

Витамин D приводит к стимуляции in vitro пролиферации кератиноцитов в низких концентрациях и ее торможению в более высоких концентрациях (?10?8 M).

Эффекты на иммунную систему кожи

Различные иммунологические клетки, такие как моноциты, T и B-лимфоциты и клетки Лангерганса экспрессируют витамин D-рецептор и 25 гидрокси-витамин D-1альфа-гидроксилазу, что подразумевает жизненно важные роли витамина D в контроле и регулировании иммунных механизмов.

Эффекты на апоптоз кератиноцитов

Кальцитриол вызывает стимуляцию синтеза церамида путем индуцирования нейтральной Mg 2 + зависимой сфингомиелиназы (таким образом, увеличивая преобразование сфингомиелина в церамид) и в ответ церамид увеличивает дифференцирующий эффект кальцитриола на кератиноциты по механизму обратной связи. В то время как фармакологические уровни кальцитриола вызывают апоптоз кератиноцитов и других эпидермальных клеток, физиологические уровни блокируют эффект проапоптозных церамидов, ультрафиолетовой радиации и фактора некроза опухоли-б (TNF-б).

Антиоксидантный эффект

Формированием антиоксидантов в кератиноцитах in vitro можно объяснить фотозащиту, которую витамин D обеспечивает против вредных радикалов кислорода, индуцированных ультрафиолетовым облучением

Роль витамина D в кожных заболеваний

Связь витамина D и псориаза

Несмотря на хорошо установленную роль топических аналогов витамина D при псориазе, до конца еще не понятны точные механизмы, лежащие в основе их терапевтической эффективности. Модуляция различных маркеров эпидермальной пролиферации (антитела к ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA) и Ки-67-антиген) и дифференцировки (инволюкрин, трансглутаминаза K, филаггрин, цитокератины 10, 16) была показана in situ в поврежденной псориатической коже после применения топических аналогов витамина D. Однако топический витамин D не особенно помогает в сокращении кожного воспаления (CD-антигены, цитокины, HLA-DR, и т.д.), наблюдаемого при псориазе из-за сниженной биодоступности топических препаратов в дерме.

Терапевтические эффекты топического витамина D происходят через рецептор витамина D посредством геномного механизма, который приводит к торможению пролиферации кератиноцитов. Негеномные механизмы вызывают дифференцировку кератиноцитов, увеличивая внутриклеточные уровни кальция. Помимо этого, торможение дифференцировки Т-лимфоцитов и пролиферации в ответ на интерлейкин 1 (IL-1) витамином D уменьшает производство иммуноглобулина. Противовоспалительные эффекты могут также быть результатом торможения производства IL-2, IL-6 и интерферона (IFN-г). Кроме того, топический кальципотриол ингибирует человеческий бета дефензин (HBD) 2, HBD3, IL-17A, IL-17F и IL-8, которые найдены в повышенных уровнях в псориатических высыпаниях, таким образом происходит блокирование кателицидинового пути, сокращение воспаления и обращение вспять некоторых изменений, которые происходят при псориазе.

Корреляция клинического улучшения с увеличением мРНК витамин D-рецепторов при лечении витамином D поражений кожи, привела к разделению на "ответчиков" и "неответчиков" . Аллельные изменения в отдельных генах рецептора к витамину D могут также определять ответ на лечение. Увеличенная ассоциация А-аллели рецептора к витамину D была найдена у больных с псориазом. По словам Колина и др., полиморфизм FokI связан с ответом на кальципотриол. Однако другие исследования показали, что различные генотипы рецептора витамина D не связаны с клиническим ответом на кальципотриол. Исследования серологических уровней 1,25(ОH)2D или 25(ОH)D у пациентов с псориазом показали противоречивые результаты с некоторым снижением уровней 1,25(ОH)2D у пациентов с манифестным псориазом. Кроме того, известны сочетание пустулезного псориаза с гипокальцемией и обострения псориаза с терапией хлорохином (установленное через сокращение уровня 1,25(ОH)2D из-за торможения 1б-(ОH)-азы (CYP27B1)).

Улучшение псориаза под воздействием солнечных лучей дало начало пероральному применению 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) как терапевтическому методу. В 1985 г. MacLaughlin et al. предположили, что пероральный кальцитриол может быть эффективен при лечении псориаза.В том же самом году, Morimoto and Kumahara сообщили о ремиссии псориатических поражений кожи у пациента с остеопорозом, которого лечили пероральным 1б-(ОH)D3. К сожалению, пероральное применение витамина D ограничено из-за риска отрицательных воздействий, таких как гиперкальцемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз и снижение минеральной плотности костной ткани, вторичной к его кальцемическому эффекту. Но недавний обзор показывает, что гиперкальцемия может быть легко контролируема и преодолима надлежащим дозированием и контролем. В литературе была зарегистрирована корреляция между низкими уровнями сывороточного витамина D и большей тяжестью псориаза. Кроме того, с ростом доказательств, что псориаз - системное заболевание, которое затрагивает много органов и систем и приводит к сопутствующим патологиям, существует насущная необходимость в переоценке роли перорального витамина D в лечении псориаза. Perez and colleagues наблюдали улучшение при лечении пероральным витамином D у 88% из 85 пациентов с псориазом; у 26.5% было полное очищение, у 36.2% было умеренное улучшение, и у 25.3% было небольшое улучшение. Gaal и др. [26] наблюдали значительный иммуномодулирующий эффект системного альфакальцидола [1б-(ОH)D3] у пациентов с псориатической артропатией и предложили его как ценную терапевтическую альтернативу. Другое исследование продемонстрировало, что комбинация ацитретина и перорального кальцитриола привела к более быстрому сокращению PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) у больных хроническим бляшечным псориазом. В публикованных отчетах предполагается, что пероральный витамин D посредством его противовоспалительного действия также улучшает течение метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут быть связаны с псориазом. Должно быть проведено больше исследований с этим недорогим и легко доступным способом лечения псориаза и ассоциированного метаболического синдрома.

Топический кальцитриол с его минимальным эффектом на сывороточный кальций был одобрен американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (USFDA) для лечения псориаза. Эффективность и безопасность различных аналогов витамина D, включая кальцитриол, кальципотриол, такальцитол, гексафлюоро-1,25-дигидроксивитамин-D3 и максакальцитол в топической терапии псориаза были описаны в нескольких исследованиях. Они более эффективны с высокой косметической переносимостью, чем более ранние методы топической терапии, такие как деготь и дитранол, и имеют активность, сопоставимую с топическими кортикостероидами средней активности.

Отсутствие атрофии кожи или супрессии надпочечников является еще одной причиной для их включения в набор терапевтических средств для лечения псориаза.

Комбинированное топическое лечение с мазью кальципотриола (50 мg/g) и бетаметазоновой мазью, как было показано, оказалось менее раздражающим и немного более эффективным, чем монотерапия кальципотриолом. Как правило, нужно избегать использования мази кальципотриола на лице и сгибах из-за его раздражающего действия. Псориаз волосистой части головы хорошо отвечает на раствор кальципотриола без побочных эффектов. Терапевтически устойчивые области, такие как ногти, как сообщалось, отвечали на мазь кальципотриола, но до настоящего времени нет никакого стабильно эффективного лечения псориатических ногтей.

Kragbelle и коллеги заметили, что местное применение мази кальципотриола с одновременной (в любое время за 2 часа до или сразу после) УФ-B фототерапией вызывало улучшение при псориазе, возможно из-за повышения кожного синтеза витамина D. Комбинированная терапия с такими агентами, как ингибитор TNF-б, метотрексат (MTX), низкие дозы перорального циклоспорина (2 мг/кг/день), пероральный ацитретин, топический дитранол и топические стероиды могут увеличить терапевтическую эффективность местного витамина D.

Псориаз - хроническое заболевание с частыми рецидивами и может потребовать пожизненной длительной терапии.

Теперь признано, что аналоги витамина D эффективны и безопасны для топического лечения областей кожи, которые обычно трудно лечить и которые медленно отвечают. Эти препараты не проявляют тахифилаксию, и местное лечение можно продолжать неопределенно долго. Кроме того, они эффективны при лечении псориатических поражений кожи у детей и пациентов с ВИЧ. [28]

Витамин D и атопический дерматит

Поскольку у витамина D есть потенциал для подавления воспалительных реакций, увеличения активности антимикробного пептида, и он способствует целостности барьеров, добавление витамина D обеспечивает возможное терапевтическое вмешательство при атопическом дерматите. Роль витамина D в патогенезе атопического дерматита не была полностью установлена. В наблюдательном изучении 138 норвежских пациентов с атопическим дерматитом не было найдено корреляции между низким содержанием витамина D в рационе и степенью тяжести заболевания. Небольшое пилотное исследование показало незначительную пользу от добавки витамина D при сезонном атопическом дерматите. Исследование показало, что более высокое потребление витамина D в раннем возрасте ассоциировалось с большей распространенностью аллергических проявлений. И это поддерживало предшествующие исследования, предполагавшие роль приема витамина D в грудном возрасте в развитии атопии позже в детстве. В то же время некоторые эпидемиологические исследования продемонстрировали, что пациенты с атопическим дерматитом имеют более низкое потребление витамина D при сравнении с контрольными группами.

Несколько недавних отчетов показали, что витамин D играет роль в патогенезе атопического дерматита через его иммуномодулирующие свойства. Schauber и др. показали, что активная форма витамина D [1,25(ОH)2D3] увеличивала экспрессию антибактериальных пептидов и таким образом предотвращала инфекции кожи. Liu et al. показали связь между витамин-D-опосредованной активацией toll-like рецепторов, производством кателицидина и снижением чувствительности к бактериальным инфекциям. В зависимости от концентрации, витамин D может стимулировать или ингибировать дифференцировку кератиноцитов [6] и стимулировать синтез белков, таких как филаггрин, которые необходимы для формирования рогового слоя Далее было показано, что аналоги витамина D подавляют in vitro продукцию иммуноглобулина E (IgE) и IgE-обусловленные кожные реакции. Ong и др. показали значительно сниженное иммунное окрашивание для кателицидинов (LL-37) при острых и хронических проявлениях атопического дерматита по сравнению с псориатическими поражениями кожи. [44] Это можно объяснить различиями в инфекциях кожи между пациентами с этими двумя заболеваниями. Среди пациентов с атопическим дерматитом, пациенты с указанием на суперинфекцию вируса простого герпеса (HSV) имели значительно более низкие уровни кателицидина. Антивирусные пробы показали, что кателицидин имеет активность против вируса простого герпеса.

Результаты этих исследований указывают, что прием витамина D может иметь терапевтическую роль при заболеваниях с хорошим профилем безопасности.

Однако необходимы дальнейшие исследования, включающие большие объемы выборки и более длительные периоды лечения для более полной оценки витамина D как терапевтической стратегии при атопическом дерматите.

Витамин D и витилиго

Аутоиммунитет играет важную роль в патогенезе витилиго, что также проявляется сосуществованием различных аутоиммунных нарушений с витилиго. В свою очередь, уровни витамина D были снижены при различных аутоиммунных нарушениях, что таким образом указывало на вероятную ассоциацию между уровнями витамина D и витилиго. Однако точный механизм, по которому витамин D влияет на аутоиммунитет до сих пор остается загадкой

В некоторых исследованиях изучалась ассоциация между витилиго и уровнем 25(ОH)D. В исследовании Silverberg и др. пониженные уровни 25(ОH)D были найдены у больных с витилиго и сопутствующими аутоиммунными заболеваниями, и в другом исследовании Li и др., статистически значимо сниженные уровни 25(ОH)D были отмечены у больных с витилиго по сравнению с контрольными группами, и таким образом они предположили, что дефицит 25(ОH)D может быть способствующим фактором в развитии витилиго.

Об использовании аналогов витамина D в сочетании с PUVAsol для лечения витилиго сначала сообщил Parsad и др. [53] Впоследствии топические аналоги витамина D эффективно использовались в лечении витилиго, и как монотерапия, и в сочетании с другими методиками, такими как кортикостероиды и ультрафиолетовая терапия. Исследования показали, что цель этого терапевтического вмешательства находится в меланоцитах и иммунной системе. Витамин D через его антиапоптотический эффект, управляет активацией, пролиферацией и миграцией меланоцитов, увеличивая меланогенез и содержание тирозиназы культивируемых человеческих меланоцитов. Витамин D также уменьшает аутоиммунное повреждение меланоцитов, модулируя Т-клеточную активацию.

Так как существующие клинические исследования показали вариабельную эффективность местного витамина D, требуются дальнейшие исследования для оценки точной взаимосвязи сывороточного уровня витамина D и витилиго, а также объяснения эффектов витамина D при лечении витилиго, как монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения. Роль перорального витамина D в лечении витилиго мало изучена. Проведено предварительное исследование для оценки эффективности и безопасности длительного лечения высокими дозами витамина D3 у пациентов с псориазом и витилиго. Это исследование базировалось на том, что аутоиммунитет и дефицит витамина D связаны, и в свою очередь метаболизм витамина D у пораженных пациентов связан с частым наличием генных полиморфизмов. Таким образом, прием больших доз витамина D3 у больных с аутоиммунными нарушениями может компенсироваться наследственной устойчивостью к его биологическим эффектам. Finamor и др. лечили 16 пациентов с витилиго 35,000 МЕ витамина D3 один раз в день ежедневно в течение 6 месяцев в сочетании с диетой с низким содержанием кальция и гидратацией. У четырнадцати из этих 16 пациентов была 25-75% репигментация без существенного изменения в метаболических параметрах, таким образом указывая на то, что терапия большими дозами витамина D3 может быть эффективной и безопасной для пациентов с витилиго.

Витамин D и ихтиоз

Есть многочисленные сообщения об ассоциации между нарушениями кератинизации и рахитом. Кальцитриол действует как ингибитор пролиферации кератиноцитов, а также играет важную роль в минерализации новых костей, путем повышения усвоения кальция и фосфора из кишечника. Таким образом, такие заболевания, как ихтиоз, вызванные патологической кератинизацией, могут быть связаны с изменением метаболизма витамина D, приводящего к рахиту и остеомаляции. Хотя все еще нужно определить, является ли эта ассоциация причинно-следственной или случайной, предлагается детей с тяжелым ихтиозом, живущих в развивающихся странах и особенно с пигментированной кожей, оценивать на наличие рахита.

Различные факторы, приводящие к рахиту у пациента с нарушением кератинизации, которые могут включать изменения эпидермального метаболизма холестерина, избегание солнечного света для предотвращения загара, связанный с дефицитом витамина D рахит или повышение пролиферации кератиноцитов, приводят к недостаточному проникновению солнечных лучей в кожу. Ingen-Housz-Oro и др. сообщили о тяжелом дефиците витамина D [уровень 25(ОH)D ниже 25 нмоль/л] у девяти пациентов с тяжелыми фенотипами врожденного ихтиоза (ламеллярный ихтиоз у четырех и менее тяжелый фенотип - врожденная ихтиозиформная эритродермия - у пяти), и у большинства из которых течение заболевания не улучшилось после солнечного сезона. Дефицит был более тяжелым и уровни паратгормона (PTH) были повышены у больных североафриканского происхождения с пигментированной кожей по сравнению с европейскими пациентами. Однако у этих пациентов были нормальные уровни маркеров остеогенеза и остеорезорбции и нормальные уровни 1,25(ОH)2D, несмотря на сниженные уровни 25(ОH)D. Авторы предположили, что серьезность дефицита в их случаях может быть связана с тяжестью ихтиоза и пигментацией кожи. У всех, кроме одного пациента, отмечалось улучшение после летних месяцев, и у него также не было нормальных уровней 25(ОH)D, которые, как правило, находили у здоровых субъектов с подобной инсоляцией. Таким образом нельзя было определенно прийти к заключению, являются ли сниженные уровни витамина D последствием нарушения кератинизации или связаны с его физиопатологией.

Sethuraman и др. описали пять детей с ихтиозиформной эритродермией, у которых были биохимические и радиологические признаки рахита. Клинически у трех из этих пяти пациентов были симптомы рахита, с тяжелыми скелетными проявлениями у двух. Другое исследование 15 пациентов с нарушениями кератинизации показало повышенные сывороточные уровни паратгормона с низкими и нормальными уровняим 25(ОH)D уровни у 5 пациентов, что, возможно, отражало вторичный гиперпаратиреоз из-за малозаметного дефицита кальция или витамина D. Такие результаты могут быть следствием измененного метаболизма витамина D из-за нарушения кератинизации, избегания солнца пациентами, потерей кальция через кожу или сниженной абсорбции кальция из-за приема ретиноидов. Однако другое исследование 65 пациентов с нарушениями кератинизации не выявило ассоциации между вторичным гиперпаратиреозом и дефицитом витамина D или потреблением ретиноидов.

Хотя исследования показали ассоциацию между уровнями витамина D и нарушениями кератинизации, терапевтическая роль этого все еще неясна, поскольку не было зарегистрировано существенного улучшения при ихтиозе, несмотря на восстановление биохимических параметров и выздоровление от рахита после пероральной дотации витамина D у больных с сопутствующей патологией. Однако у одного пациента было выявлено улучшение ихтиоза после топического лечения. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для установления причинно-следственных связей между витамином D и ихтиозом и определения, может ли топический кальципотреин, используемый при лечении ихтиоза, также предотвращать дефицит витамина D у них.

Хотя большинство описанных случаев связано с индуцированным ихтиозом дефицитом витамина D, Khateeb и др., сообщили о 8-летнем ребенке с буллезной ихтиозиформной эритродермией с гипокальцемическим витамин D-резистентным рахитом (специфический тип рахита, обусловленный дефектом рецептора витамина D, а не дефицитом витамина D). Хотя ассоциация может быть случайной, авторы предположили, что ассоциация может также быть вызвана близкой генетической локализацией обоих заболеваний на длинном плече 12-й хромосомы.

Таким образом, в развивающихся странах, таких как Индия, в случае ихтиоза необходимо измерять уровень витамина D, поскольку дефицит витамина D присутствует у большинства азиатских индийцев из-за пигментации кожи и недостаточного воздействия прямого солнечного света. Кроме того, в Индии, молочные продукты и пищевые жиры не обогащены витамином D, что, наряду с низким кальцием и высокофитатной диетой, является еще одним способствующим фактором.

Витамин D и рак кожи

Обнаружение экспрессии рецепторов витамина D и на нормальных, и на злокачественных клетках положило начало изучению связи между витамином D и раком. Ультрафиолетовое излучение - известная причина в этиологии немеланомного рака кожи.Как ранее упоминалось, витамин D обеспечивает защиту кератиноцитов in vitro против ультрафиолетовой радиации. Кроме того, развитие кожных опухолей в ответ на канцерогенные вещества у витамин D-рецептор-дефицитных мышей привело к предположению, что стабильно повышенный сывороточный уровень витамина D в ответ на хроническую инсоляцию защищает от меланомы. Помимо этого, достаточный сывороточный уровень витамина D может уменьшить заболеваемость солидными опухолями таких органов, как желудок, печень, прямая кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа, легкие, молочные железы, простата, мочевой пузырь и почки, хотя риск немеланомных опухолей кожи сохраняется за счет одинаковых длин волн, необходимых для производства витамина D и фотоповреждения кожи. Исследования также показали корреляцию между сывороточными уровнями витамина D и тяжестью рака с более высокими уровнями витамина D при I стадии меланомы против IV стадии опухоли.

Стимулирование клеточной дифференцировки и апоптоза наряду с торможением пролиферации раковой клетки, воспаления и развития кровеносных сосудов кальцитриолом может объяснить защитные свойства витамина D от рака. Следовательно, можно рекомендовать пероральную дотацию витамина D для значительного уменьшения смертности от меланомы и других солидных опухолей, не увеличивая риск немеланомного рака кожи, свойственного повышенному ультрафиолетовому излучению. Однако, полиморфизмы гена витамин D-рецептора, наблюдаемые в различных исследованиях, могут уменьшать пользу от витамина D у некоторых пациентов.

Витамин D и фиброз кожи

В исследовании Zhang и др. обнаружили угнетение витамином D нормальных фибробластов кожи и келоидных фибробластов и предположили потенциальную терапевтическую роль при келоидах. Топические аналоги витамина D - общепринятый метод лечения при кольцевидной склеродермии и склероатрофическом лихене вследствие их действия на иммунорегуляцию, пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и функцию эндотелиоцитов. Супрессия T-лимфоцитов кальципотреином, приводящая к сниженной секреции IL-2, может также объяснить его благоприятное воздействие при кольцевидной склеродермии.

Tay наблюдал 5-летнего ребенка с кольцевидной склеродермией с улучшением от применения мази кальципотриола два раза в день с ночной окклюзией в течение 9 месяцев. Hulshof и др., сообщил об улучшении подвижности суставов и растяжимости кожи у трех пациентов с генерализованной кольцевидной склеродермией после 3-7 месяцев лечения с 0.50-0.75 мг перорального кальцитриола ежедневно без каких-либо неблагоприятных эффектов, которые сохранялась даже после 1-2 лет с момента прекращения терапии.

Обоснование лечения склероатрофического лихена, особенно его экстрагенитальных проявлений, витамином D похоже на обоснование его использования при кольцевидной склеродермии, хотя точный механизм действия еще не определен.

Витамин D и туберкулез

Длительное наблюдение за улучшением туберкулеза под воздействием солнечного света не было случайностью. Индукция антимикробных пептидов, главным образом кателицидинов витамином D может способствовать его благоприятному воздействию против микобактерий туберкулеза. Сокращение популяции жизнеспособных бактерий было продемонстрировано при обработке зараженных макрофагов дигидроксихолекальциферолом. Yuk и др. показали, что LL-37, индуцируемый физиологическими уровнями витамина D, стимулирует доступ и киллинг M. tuberculosis даже в аутофагосомах. Это объясняет низкие сывороточные уровни витамина D у пациентов с текущей или предшествующей инфекцией M. tuberculosis. При сочетании противотуберкулезной терапии с витамином D отмечается более высокая степень клинического улучшения, чем без него.

Использование кальциферола для лечения lupus vulgaris относится к 1940-м годам. Серия случаев из Англии, Франции, Бельгии и других стран показала превосходный лечебный эффект кальциферола на lupus vulgaris, не вызывая особой токсичности. Nnoham and Clarke провели систематический обзор и метаанализ для изучения ассоциации между низким сывороточным уровнем витамина D и риском активного туберкулеза у людей. Из семи наблюдательных исследований, опубликованных между 1980 и июлем 2006 и найденных через Medline, включенных в этот систематический обзор, заключили, что низкие сывороточные уровни витамина D связаны с более высоким риском активного туберкулеза.

Витамин D и аутоиммунные болезни

Есть различные отчеты о полиморфизмах рецептора витамина D, связанных с повышенным риском различных аутоиммунных заболеваний, таких, как тиреоидит Хашимото, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, болезнь Аддисона, витилиго, целиакия, сахарный диабет типа 1 и рассеянный склероз.Однако эти отчеты, главным образом, включают исследования in vitro и на животных, но с противоречивыми данными у людей. Несмотря на это, дотация витамина D была предложена для терапии аутоиммунных нарушений.

Литература

витамин d заболевание кожи

1. О.Л. Иванов; учебник Кожные и венерические болезни, стр. 10-12

2. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.

3. Miller J, Gallo RL. Vitamin D and innate immunity. Dermatol Ther 2010;23:13-22.

4. Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamin D and skin: New aspects for dermatology. Exp Dermatol 2004;13(Suppl 4):11-5.

5. Segaert S, Bouillon R. Epidermal keratinocytes as source and target cells for vitamin D. In: Norman AW, Bouillon R, Thomasset M, editors. Vitamin D Endocrine System: Structural, Biological, genetic and Clinical Aspects. Proceedings of the Eleventh Workshop on Vitamin D, Nashville, TN, USA: University of California, Riverside: Printing and Reprographics; 2000. p. 583-90.

6. Gniadecki R. Stimulation versus inhibition of keratinocytes growth by 1,25-dihydroxy vitamin D3:Dependence on cell culture conditions. J Invest Dermatol 1996;106:510-6.

Размещено на Allbest.ru