Немішенні ефекти в радіобіології: нове й забуте старе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Немішенні ефекти в радіобіології: нове й забуте старе

Ігор Гудков

доктор біологічних наук, професор, професор кафедри загальної екології, радіобіології та БЖД, Національний університет біоресурсів і природокористування України, м. Київ, Україна

Анотація

В радіобіології здавна вважається, що біологічні ефекти іонізуючої радіації виникають в клітинах як результат ураження прямим чи непрямим шляхом молекули ДНК - мішені дії радіації. Проте, в останні десятиліття з'являється все більше фактів того, що для ураження клітини, тканини, органу, зрештою, організму, зовсім не обов'язкове його безпосереднє опромінення - ефекти проявляються при опроміненні цитоплазми, сусідніх клітин, тканин, органів, організмів. Вони можуть проявлятися через довгий час після опромінення, в наступних поколіннях, набуваючи часом несподіваного характеру, важко пояснювального з класичних позицій принципу попадання і теорії мішені. Вони отримали умовну назву немішенних ефектів іонізуючої радіації. У теперішній час немішенні ефекти часто розглядаються як частина секретосоми, де координуються відповіді на стресори на рівні тканин, організму і навіть популяції. Згадуються деякі історичні моменти, причини, за яких ці ефекти були виявлені і забуті не один раз. Коротко обговорюється їх значення у розумінні механізмів дії іонізуючої радіації на живі організми і протирадіаційного захисту.

Ключові слова: іонізуюча радіація, немішенні ефекти радіації, ефект свідка, дистанційна дія, абскопальний ефект, радіаційний гормезис, радіаційно-індукована адаптивна відповідь, індукована радіостійкість (радіоадаптація), відстрочені (відкладені) ефекти, радіаційно-індукована нестабільність геному.

Abstract

NON-TARGETED EFFECTS IN RADIOBIOLOGY: NEW AND FORGOTTEN OLD

Igor Gudkov

Doctor sci. (biology), professor of General ecology, radiobiology and life safety department of National University of Life and Environmental Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine

In radiobiology, it has long been believed that the biological effects of ionizing radiation occur in cells as a result of direct or indirect damage to the DNA molecule - the target of the radiation. However, at last decades there are more and more facts about damage of cell, tissue, organ, healthy organism not due to direct irradiation - effects are manifested, when the cytoplasm, neighboring cells, tissues, organs, organisms are irradiated. It may appear through long time after irradiation, in next generations often acquiring an unexpected character that is difficult to explain from the classical point of hit principle and target theory. They got a name the “non- targeted effects” of ionizing radiation. Currently non-targeted effects are considered as part of the secretosome where coordinated answers on stresses at level of tissue, organism and even population. Some historical moments are mentioned, the reasons for which these effects were discovered and forgotten more than once. The significance of non-targeted effects in understanding mechanisms of action of ionizing radiation on living organisms and radiation protection are discussed shortly.

Keywords: ionizing radiation, non-targeted effects of radiation, bystander effect, dinstination effect, abscopal effect, radiation hormesis, radiation-induced adaptive answer, induced radioresistence (radioadaptation), time-distance delayed (remoted) effects, radiation-induced genome non-stability.

Постановка проблеми

Традиційно вважалося та й вважається, що біологічні ефекти іонізуючої радіації виникають внаслідок ураження мішені - молекули ДНК у результаті прямого попадання у неї високоенергетичної ядерної частинки чи кванту, або її взаємодії з продуктами радіолізу водовмісних компонентів. Проте, в останні два-три десятиліття в радіобіології надзвичайно зріс інтерес до так званої немішенної, або ДНК-немішенної, дії іонізуючої радіації на живі організми, що вважається революційною подією в сучасній радіобіології і стало причиною перегляду деяких основоположних її догм. Це пов'язане з тим, що окремі радіобіологічні явища, зокрема порушення фундаментальної залежності доза-ефект у певних діапазонах доз, несподівані ефекти малих доз, обернений ефект потужності дози та деякі інші не знаходять задовільного пояснення з точки зору класичної теорії мішені і принципу попадання. Явище немішенної дії іонізуючого випромінювання не те, щоб відкидає ДНК-центричні принципи радіаційного ураження живих організмів, воно скоріше прагне об'єднати, запаралелити ці два підходи. Які ж факти не вкладаються в рамки класичної теорії мішені? У першу чергу це такі: ефект свідка, дистанційна дія іонізуючої радіації, абскопальний ефект, радіаційний гормезис, радіаційно-індукована адаптивна відповідь, індукована радіостійкість (радіоадаптація), відстрочені (відкладені) ефекти, радіаційно-індукована нестабільність геному.

Мета статті - привернути увагу широкого кола спеціалістів в галузі загальної радіобіології до маловивчених немішенних радіобіологічних ефектів, нагадати фахівцям про досить великий пласт наукових досліджень, виконаних у минулому століття, які підтверджують існування цього явища.

Виклад основного матеріалу

немішенні ефекти радіобіологія

Одним з основних доводів існування немішенної дії іонізуючої радіації є відкритий нібито в останні часи «ефект свідка». У зв'язку з труднощами повноцінного перекладу термін частіше фігурує у наукових статтях на всіх мовах під оригінальною назвою «bystander effect». За прийнятим тлумаченням - це передача індукованих іонізуючою радіацією сигналів від опромінених клітин до неопромінених [1, 2]. Останні є ніби свідками, що сприймають радіаційні події, які призводять до певних радіобіологічних ефектів. «Ефект свідка» не те, що відносять до немішенних біологічних ефектів іонізуючої радіації - він натепер є одним з основних доводів існування немішенної дії радіації шляхом демонстрації багаточисельних фактів дистанційної дії іонізуючої радіації, тобто проявів радіобіологічних ефектів поза зоною опромінення.

Великий інтерес до «ефекту свідка» у значній мірі пов'язаний з надією пролити світло саме на інтимні механізми дії низько інтенсивних іонізуючих випромінювань на живі організми, і у першу чергу на людину, оцінити її ризики і можливості протирадіаційного захисту та післярадіаційного відновлення. Зрештою, виявлення природи немішенних ефектів дозволить отримати нові відомості про міжклітинні взаємодії, механізми передачі сигналів від клітини до клітини, виявити роль позиційної інформації у цих процесах і розробити, зокрема, оптимальні методи радіаційної терапії раку. Цей ефект може відіграти вирішальну роль щодо індукції стохастичних ефектів радіації, допомогти оцінити віддалені наслідки дії радіації на живі організми й людину.

Але що найцікавіше, то це те, що явище, яке у теперішній час називається «ефектом свідка», згадувалося під різними назвами здавна, практично з часу виникнення радіобіології, відлік віку якої ведеться з кінця 19-го століття. Його називали «побічним ефектом» дії іонізуючої радіації на живі організми, «непрямим ефектом», «комунальним ефектом», «кластогенним ефектом», «косвеним ефектом», «абскопальним ефектом», використовується також термін «секретосома» від слова «секрет», як «виділення». У теперішній час «ефекти свідка» часто-густо розглядаються як частина секретосоми, де вони координують відповіді на стресорні чинники на рівні окремих клітин, клітинних популяцій, тканин, організму, популяції. І сучасні досягнення в біології дозволили більш повно дослідити можливі механізми цього явища. Саме це привело до теперішнього сплеску досліджень цього ефекту іонізуючої радіації як in vitro, так і in vivo.

Проте воістину, часто-густо нове є добре забутим старим. Історія радіаційно індукованих немішенних ефектів дуже добре ілюструє це. «Ефект свідка», який відноситься до сфери продукції сигналів від опромінених клітин, які викликають на певну відповідь в неопромінених клітинах, до процесів передачі і, можливо взаємного обміну інформацією чи комунікаціями, був відкритий і забутий декілька разів. Хоча назва ефекту мінялася, це явище було детально описане Murphy і Morton [3] у 1915 року у статті, у якій повідомлялося про те, що рентгенівське опромінення пухлин у миш призводило до стимуляції лімфоїдних елементів в неопромінених тканинах, а опромінення нормальних тканин прискорювало ріст пухлин. У 1954 році Parsons та ін. [4] опублікували результати досліджень, які свідчили про зменшення кількості клітин у кістковому мозку грудини у пацієнтів з хронічним гранулоцитарним лейкозом, які лікувалися рентгенівським опроміненням у другій частині тіла. Це дослідження підтвердило зроблений раніше висновок про радіаційно індукований ефект, який спостерігався в тканинах, віддалених від місця опромінення. Подібні ефекти, які реєструвалися до того і після того, звичайно назвали «абскопальними ефектами», тобто ефектами «поза поля зору» - поза зони опромінення [5, 6].

Абскопальний ефект - термін, який досить широко застосовується у сучасній онкології, не дивлячись на те, що механізм цього явища до кінця не вивчений. Абскопальний ефект спостерігається при променевій терапії, коли в результаті дії на первинне вогнище пухлини її метастази, які знаходяться поза зоною опромінення, також зменшуються в об'ємах. Намагаючись пояснити природу ефекту, було висунуто припущення, що радіаційна терапія активізує імунну систему і спонукає її до знищення ракових клітин, у тому числі й тих, що знаходяться у віддалених метастазах. Тобто, після опромінення, навіть якщо воно не знищило повністю вогнище меланоми, в організмі запускається каскад імунних реакцій. Навколо зони росту пухлини виникає процес запалення, і він стимулює діяльність імунної системи. В результаті імунна система починає боротися з метастазами. Таким чином, абскопальний ефект відкриває широкі можливості для лікування меланоми, дозволяючи комбінувати радіотерапію та імунотерапію.

У медичній літературі описані випадки повного вилікування метастатичної меланоми внаслідок абскопального ефекту. На думку багатьох провідних онкологів, імунотерапевтичні препарати нового покоління (інгібітори контрольних точок) у сполученні з променевою терапією здатні здійснити справжню революцію у лікуванні меланоми.

Протягом наступних років у не в одному десятку досліджень повідомлялося про аналогічні результати. Так, Brooks та ін. [7] у 1974 році показали, що опромінення печінки щурів викликає цитотоксичні ефекти у неопромінених віддалених тканинах. Khan та ін. [8] у 2003 році спостерігали приховані ефекти в екранованій верхній чи нижній частині легень щура, де друга частина була опромінена. В клітинах захищеної частини легень спостерігали збільшення кількості мікроядер, що однозначно свідчило про прояв радіаційного ураження.

Camphausen та ін. [6] у 2003 році повідомили про експерименти, у котрих було показано, що опромінення правих ніг миш, вільних від пухлин, гальмувало ріст екранованих пухлин у серединній лінії спини.

Описано багато експериментів про результати спільного утримання опромінених тварин з неопроміненими. Так, Surinov та ін. [9] поміщали неопромінених миш в одну клітину з опроміненими на один-два тижні. Було помічено, що у периферичній крові неопромінених тварин помітно зменшувалася кількість лейкоцитарних і ядерних нейтрофілів - очевидні ознаки прояву радіаційного синдрому і знижувалася їх імунна реактивність. Автори припускають, що контакт між тваринами здійснювався через леткі речовини і не був видоспецифічним (в дослідах використовувалися й щури).

Аналогічних робіт, виконаних з різними видами лабораторних тварин, було описано досить багато і їх перелік можна було б продовжити. Вони не завжди відтворюються. Проте існує немало оглядів літератури, у тому згадані Mothersilla та ін. [1], Heeran та ін. [2], які однозначно доводять існування ефекту свідка, тобто механізму немішенної дії іонізуючої радіації на різних рівнях організації живого.

Друге явище, яке також описує дію опромінених клітин на неопромінені, це утворення опроміненими клітинами так званих «кластогенних факторів», до яких відносять присутність у плазмі опромінених організмів чинників, що можуть викликати різні види ураження у тварин. Так, Suoto [10] ще у 1962 році повідомив про факт розвитку пухлин у самиць щурів після ін'єкції плазми щурів, опромінених у летальних дозах. Hollowell та Littlefield [11] у 1968 році показали ураження хромосом лімфоцитів в культурі при дії на них плазми опромінених пацієнтів. Хоча ефект спостерігався in vitro, сигнал був отриманий від пацієнтів-людей. Це свідчить про те, що сигнал не є специфічним для одного організму, виду, типу клітин. Demoise та Conrad [12] у 1972 році виявили, що кількість хромосомних аберацій у лімфоцитах, що були піддані дії плазми опромінених людей, удвічі перевищувало кількість аберацій у контрольній групі. Подібних фактів у радіобіологічній і онкологічній літературі описано дуже багато.

Але у жодній, як згаданих так і не згаданих робіт, присвячених немішенній дії іонізуючої радіації, як в окремих повідомленнях, так і у великих оглядових статтях не цитуються результати досліджень на цю тему, виконані з рослинами у 1960-1980-х роках. В них не використовується цей термін, але наводиться досить великий експериментальний матеріал, який однозначно підтверджує існування дистанційної дії іонізуючої радіації і у рослин, тобто виникнення немішенних ефектів. Матеріали цих досліджень були узагальнені і опубліковані у десятках статей і у двох монографіях, які охоплюють понад 20-річний період досліджень [13, 14].

Так, Крюкова і Шмакова [15] описують експерименти, виконані ще у 1960 році на декількох видах рослин, зокрема на одному з найрадіочутливіших видів кінських бобах (Vicia faba L.), у яких було показано, що при локальному у-опроміненні листка рослини можна спостерігати гальмування поділу клітин в екранованих точках росту стебла і кореня - меристемах. Видалення опроміненого листа відразу після опромінення знімало ефект пригноблення мітозів у неопромінюваних місцях. Автори пояснюють дистанційний ефект дії іонізуючої радіації виникненням у місці опромінення токсичних речовин, кількість яких збільшується зі зростанням дози опромінення, та їх міграцією по усій рослині.

Виявилося, що речовини, які виникають в опроміненому листі чи будь-якому органі рослин, легко екстрагуються і при намочуванні у таких екстрактах неопроміненого насіння у проростках також спостерігається пригноблення поділу клітин у меристемних тканинах, а також збільшення кількості клітин з абераціями хромосом [16].

Були отримані результати досить цікавих експериментів зі спільного пророщування в одній чашці Петрі неопроміненого і у-опроміненого насіння, вирощування в одній посудині в умовах водної культури неопромінених і опромінених у різних дозах різних видів рослин. І навіть за невисоких доз опромінення у неопромінених рослин спостерігали сповільнення або активацію клітинного поділу, гальмування ростових процесів або їх прискорення та деякі інші наслідки дії іонізуючої радіації.

Багаточисельними дослідженнями різних авторів було підтверджено, що намочування неопроміненого насіння у водних чи спиртових екстрактах з опроміненого насіння чи опромінених проростків і вегетуючих рослин, також призводило до прояву ознак радіаційного ураження. При цьому ефект проявлявся як в межах одного виду рослин, так і при міжвидових комбінаціях, наприклад, бобів і кукурудзи.

Більш того, проведені експерименти з лабораторними тваринами показали, що підшкірне введення таких екстрактів мишам призводить до пригнічення їх росту, зниженню маси окремих органів і в цілому тіла, ураженню кровотворної системи [17], вони викликали загибель ракових клітин карциноми Ерліха [18], гальмували синтез ДНК [19].

Хімічна природа діючих речовин цих екстрактів, з одного боку, дуже проста - на думку авторів це група сполук фенольне-хіноїдного ряду, а з іншого - не дуже проста, так як представлена величезною кількістю часом неідентифікованих речовин. Вони були названі «радіотоксинами» [13, 14]. В принципі, вони не є якимось специфічними продуктами, що виникають в опроміненому організмі при дії іонізуючої радіації. І в фізіології та біохімії рослин активація їх синтезу давно описана як неспецифічна захисна реакція практично на будь-який тип ураження. Просто, в нормі вони присутні в рослинах у відносно невеликих кількостях як звичайні вторинні продукти метаболізму, а при дії іонізуючої радіації, як і інших уражуючих факторів - високих та низьких температур, різноманітних хімічних агентів, неіонізуючої радіації та інших чинників, накопичуються у підвищених кількостях, що іноді надає молодим рослинам синьо-фіолетового забарвлення. Безперечно, називати їх радіотоксинами не можна.

На роль радіотоксинів претендували також продукти перекисного окислення ліпідів, які виникають при опроміненні і здатні викликати певні ознаки радіаційного пошкодження при введенні неопроміненим тваринам [20]. Це теж неспецифічні сполуки і називати їх радіотоксинами не слід.

Механізм «ефекту свідка» мало вивчений, хоча робіт у цьому напрямку виконано немало. Те, що заслуговує на увагу, стосується двох основних гіпотез. Перша - це секреція у середовище проживання медіаторів від опромінених клітин (активних форм кисню, цитокіноподібних факторів, ферментів, фрагментів нуклеїнових кислот та інших [21].

Друга - передача сигналів ураження від опромінених до неопромінених клітин шляхом прямої комунікації між ними. У такій передачі «щілинний контакт» є одним з найбільш розповсюджених міжклітинних взаємодій, що виявлений у більшості тваринних тканин і, можливо, всіх видів багатоклітинних організмів. Щілинні контакти - це невеликі канали, що виникають між мембранами сусідніх клітин за рахунок суміщання, поєднання одна з одною пор, що належать контактуючим мембранам двох клітин, через які відбувається дифузія іонів і невеликих молекул з клітини в клітину. Такі подвійні пори отримали назву конексонів, які утворюють в мембранах контактуючих клітин наскрізні безперервні канали, що проходять одразу через дві мембрани у зоні щілинних контактів. Вони слугують для взаємного обміну речовинами між цими клітинами. Через конексони можуть передаватися амінокислоти, циклічні сполуки, АДФ, АТФ та інші невеликі молекули. Можуть передаватися й електричні сигнали. Конексони виявлені практично в усіх видах клітин. Зокрема, в клітинах людини посередником дифузії виступає білок конексин 43. Гексамерні одиниці цього білку утворюють в мембрані клітини відповідний конексон. Конексони двох сусідніх клітин можуть об'єднуватися і утворювати між ними щілинний контакт [22, 23].

Розглядаються і механізми, пов'язані з передачею сигналів як квантів ультрафіолетового діапазону чи інших типів неіонізуючого випромінювання, типу мітогенетичного, біолюмінесценції, які нібито можуть генеруватися опроміненими клітинами навіть за невеликих доз іонізуючої радіації [24].

До немішенних ефектів відносять так званий радіаційний гормезис. Прийнято, що процеси прискорення, активації метаболізму, поділу клітин, росту й розвитку, які спостерігаються за малих доз опромінення, відносять до

гормезисних явищ, пов'язаних з гормональними змінами в організмі, тобто своєрідними проявами немішенної дії іонізуючої радіації.

Гормезис (від грецького hфrmлsis - швидкий рух, прагнення) - активуюча дія помірних доз стресорів; стимуляція будь-якої системи організму зовнішніми впливами, що мають силу, недостатню для прояву шкідливого, негативного ефекту. Термін «радіаційний гормезис» було запропоновано 1980 року Lucky [25] і означає сприятливий вплив малих доз опромінення. Саме тоді його стали широко вживати при описанні добре відомих явищ, пов'язаних з прискоренням активності різних процесів метаболізму, поділу клітин, прискоренню росту й розвитку організму, які називаються радіаційною стимуляцією і давно увійшли в радіобіологію як окремий радіобіологічний ефект - радіаційна стимуляція [26].

Тут слід нагадати, що добре відомий і рік відкриття радіаційної стимуляції - 1898-й, тобто через три роки після відкриття В.К. Рентгеном Х-променів, коли французькі природознавці Maldiney і Thouvenin [27] вперше описали прискорення проростання насіння після Х-опромінення у невеликій дозі. Ефект привернув увагу багатьох дослідників, що працювали з іонізуючим випромінюванням. І в наступні роки з'явилася велика кількість робіт, якими було доведено, що для будь-якого живого об'єкту можна підібрати дозу опромінення будь-яким видом іонізуючої радіації, при якій спостерігаються стимуляційні процеси. Ці дози залежать від багатьох чинників і у першу чергу від радіочутливості організму, коливаючись від одиниць-десятків сантигрей гострого опромінення рідкоіонізуючою радіацією для ссавців, у тому числі клітин людини in vitro, до десятків і сотень грей для мікроорганізмів.

Які ж механізми ефекту радіаційної стимуляції, прояву гормезису, чому під впливом малих доз іонізуючої радіації клітини швидше діляться, зумовлюючі в подальшому прискорення росту й розвитку? На жаль, дати однозначну відповідь на це питання непросто. Вивчення радіаційної стимуляції на молекулярно-біохімічному рівні показало, що опромінення в малих дозах веде до активації багатьох процесів обміну: посилюється синтез нуклеїнових кислот, білків, гормонів, підвищується активність багатьох ферментних систем, у рослин підвищується інтенсивність фотосинтетичного фосфорилювання і, відповідно, фотосинтезу та багатьох інших [28-30]. Але все це наслідок. Що ж первинне?

Явище стимуляції чи гормезису не є якоюсь унікальною властивістю іонізуючої радіації і за допомогою деяких інших як фізичних, та і хімічних чинників у зовсім невеликих кількостях можна індукувати активізацію процесів обміну. В рослині, зокрема, існує дуже чутливий до всякого роду стресорів фітогормональний комплекс речовин-активаторів та інгібіторів росту, зміна вмісту яких або навіть зміна співвідношення між якими, певного балансу може призводити до стимуляції або гальмуванню ростових процесів. І вплив на ріст пов'язаний у першу чергу з впливом на цей комплекс. Іонізуюча радіація у цьому сенсі не є винятком. Доведено, що під впливом стимулюючих доз в рослинах збільшується вміст фітогормонів-активаторів росту - ауксинів, гіберелінів, цитокінінів, які зумовлюють активізацію метаболічних процесів, що зрештою приводить до прискорення росту і розвитку рослин. Посилення ж активності фітогормональної системи є, на думку Кузіна [29], результатом неспецифічної дерепресії і активації під впливом іонізуючої радіації певної групи генів. Саме тому є всі підстави віднести явище радіаційного гормезису до немішенних ефектів.

Механізм радіаційного гормезису на рівні клітини теплокровних тварин полягає в ініціюванні малою дозою опромінення (близька до величини природного радіоактивного фону Землі) синтезу білку, активації гена, репарації ДНК у відповідь на стрес. Ця реакція зрештою викликає активацію мембранних рецепторів, проліферацію спленоцитів та стимуляцію імунної системи [31].

Варто зазначити, що не дивлячись на досить великий експериментальний матеріал, який однозначно доводить існування радіаційного гормезису, далеко не всі радіобіологи вважають його достатньо очевидним. Дехто, посилаючись на незадовільну відтворюваність ефекту, відсутність достатньо аргументованих пояснень його механізмів, ставлять під сумнів його існування, розцінюючи це явище як артефакт. Інші вважають, що при опроміненні у малих дозах не відбувається прямого стимулювання, а ефекти, які спостерігаються, є результатом певних пошкоджень і подальшої ініціації процесів, які мають компенсаторний характер.

Буквально з дня відкриття протягом от вже 125 років інтерес до радіаційної стимуляції систематично переживає підйоми і спади. В останні десятиліття спостерігається черговий спалах інтересу до проблеми. Разом із введенням нового поняття «радіаційний гормезис» знову з'явилася велика кількість робіт про вплив малих доз іонізуючої радіації на прискорення росту, розвитку, збільшення маси різних органів у рослин, на активацію окремих сторін метаболізму, активність різних систем у тварин та інші. На жаль, глибоких робіт, щоб пояснювали причини гормезису, так і немає.

На даний час теорія радіаційного гормезису щодо людини не має значних емпіричних доказів. На практиці зазвичай використовується лінійно-квадратична модель, яка заснована на припущенні, що будь-яка, навіть найменша, доза опромінення шкідлива. Лінійно-квадратична модель і лінійно-квадратичне рівняння часто-густо використовується в радіобіології для описання кривих виживання і кількісної оцінки ступеня радіаційного ураження.

До немішенних ефектів можна віднести радіаційно-індуковану адаптивну відповідь - зростання стійкості живих об'єктів до опромінення іонізуючою радіацією в ушкоджуючих дозах після попередньої дії в малій адаптивній дозі [32, 33]. Дехто вважає, що радіаційно-індукована адаптивна відповідь - це одна з форм прояву радіаційного гормезису, форма прямої репарації молекули ДНК, яка захищає її від помилок під час реплікації чи пошкодження зовнішніми чинниками.

Адаптивна відповідь спостерігається практично в усіх живих об'єктах, але прояв її залежить не тільки від величини адаптивної дози, але й від потужності дози, виду опромінення, часового інтервалу між дозами. Вважається, що адаптуючий вплив попереднього опромінення ініціює в клітинах процеси, що активують геном та викликають утворення нових генних продуктів, які, з одного боку, відповідають за зростаючу стійкість до наступного опромінення, а з іншого, активують процеси репарації. Вона може не виявитися в популяціях, які перебувають в умовах хронічного опромінення. Важко переоцінити важливість цієї проблеми для вивчення механізмів формування радіостійкості у живих організмів, у тому числі і людини.

Радіаційно-індукована адаптивна відповідь in vitro - це явище, при якому клітини, попередньо опромінені малими дозами, набувають підвищеної радіостійкості до наступного опромінення у більш високих дозах. Адаптивна відповідь може бути індукована також в неопромінених клітинах факторами, присутніми у живильному середовищі опромінених культур.

У теперішній час встановлено, що адаптивна відповідь являє собою універсальну реакцію клітин на опромінення у малих дозах, яка виражається у набутті стійкості до уражуючої дії радіації у великій дозі чи інших чинників нерадіаційної природи.

Адаптивна відповідь виникає за допомогою білка ада-регулона, який ковалентне переміщає алкільну групу з ураженої ДНК на один зі своїх двох активних метільник груп акцептора цистеїну.

На відміну від адаптивної відповіді радіаційно-індукована радіостійкість - це формування в організму підвищеної стійкості до дії певних рівнів іонізуючої радіації. Ця реакція близька до поняття радіоадаптація, хоча між ними і можна побачити деякі відміни. Втім, ця проблема досить актуальна і цікавить не тільки дослідників, але й певні верстви населення, особливо ті, кому внаслідок тих чи інших причин, приходиться стикатися з підвищеними рівнями опромінення чи навіть мешкати на територіях з підвищеним вмістом природних чи штучних радіонуклідів в об'єктах навколишнього середовища.

Довгий час вважалося, що популяції живих організмів можуть пристосуватися до дії підвищених рівнів іонізуючої радіації тільки шляхом відбору радіостійких особин, тобто протягом багатьох поколінь. Але з'являється все більше даних про те, що механізми радіоадаптації можуть формуватися у живих організмів протягом онтогенезу за рахунок низки радіозахисних реакцій, пов'язаних з індукцією процесів післярадіаційного відновлення, накопичення певних продуктів обміну [34]. І натепер можна виділити три основних типи радіоадаптації [35].

Перший тип - негайна радіоадаптація на основі індукції запуску систем репараційного відновлення під впливом опромінення іонізуючою радіацією. Це явище відносно добре вивчене і отримало назву радіаційно індукованої адаптивної відповіді. В часі цей тип радіоадаптації займає хвилини-години. Однією з форм індукованої опроміненням репарації ДНК є так звана SOS-репарація, яка може миттєво включатися у дію, знешкоджуючи нанесені молекулі «травми». За рахунок високої ефективності для неї характерна відносно висока частота помилок, що виникають при відновленні первинної структури ДНК.

Другий тип - радіоакліматизація, форма радіоадаптації, пов'язана із зростанням активності функціонування антиоксидантних систем, накопиченням речовин, що мають радіозахисні властивості, наприклад, деяких амінокислот, вітамінів, циклічних сполук та інших і в цілому зміною характері певних процесів метаболізму, як і його активності. Цей тип радіоадаптації потребує часу, що може дорівнювати тривалості періоду індивідуального розвитку організму, тобто формуватися протягом усього онтогенезу.

Третій тип - еволюційна радіоадаптація, яка пов'язана з відбором більш радіостійких форм індивідів, виникненням нової генетичної інформації, що детермінує нові адаптивні фенотипічні ознаки. Це найбільш тривалий процес пристосування до умов підвищеного радіаційного тиску, який потребує багатьох поколінь і може бути віднесений до мікроеволюційних процесів.

Всі три типи радіоадаптації можуть формуватися в організмі водночас, забезпечуючи підвищення рівня його радіостійкості і можливості нормального функціонування всіх систем життєзабезпечення, в тому числі і збереження репродуктивної здатності.

Відомі приклади підвищення радіостійкості біологічних систем різного рівня шляхом багатократного дрібного опромінення у-квантами [36].

Відстрочені (відкладені) пошкодження - це прояв біологічного ефекту іонізуючої радіації через певний, нерідко досить великий, проміжок часу після опромінення. Безперечно, всі вони мають немішенний характер.

Підступність багатьох наслідків дії іонізуючої радіації часом полягає у тривалому скритому (латентному) періоді їх існування. Радіаційне ураження може тривати і розвиватися декілька секунд чи хвилин, а реалізуватися у який-небудь біологічний ефект у будь-який момент онтогенезу. Більш того, коли наслідки опромінення торкаються апарату спадковості, страждають вже наступні покоління.

Поштовхом до реалізації ураження може стати додаткове опромінення у дуже невеликій дозі, або, навіть, стрес, викликаний дією фізичного фактору неіонізуючого характеру, хімічного чинника. Можливо, це те, що на клітинному рівні було назване потенційним пошкодженням і давно описане у фундаментальних працях [37]. Потенційне пошкодження може реалізуватися у якійсь час протягом першого клітинного циклу, а може й відновитися шляхом репарації. Відстрочені пошкодження багатоклітинних організмів також можуть бути відновлені шляхом репопуляційного, регенераційного відновлення і не реалізуватися взагалі.

Виділяють ще приховані, або потенційні пошкодження, перетворення яких у явні, такі, що можна зареєструвати, залежить від наявності чи дії додаткових післярадіаційних чинників, зокрема молекулярного кисню, води. Серед них розрізняють коротко- і довгоживучі пошкодження [38]. За певних сприятливих умов таке приховане пошкодження може бути відстрочене або навіть взагалі попереджене. Найбільш детально цей тип пошкоджень вивчений у макромолекулах білкової природи, в молекулах ферментів.

В усякому разі усі приховані, віддалені радіобіологічні реакції, ефекти, які можуть реалізуватися протягом онтогенезу, можна віднести до відстрочених (відкладених). На рівні організму це у першу чергу канцерогенні наслідки: лейкози, рак щитоподібної залози, рак молочної залози, рак легень. А також наслідки непухлинної природи: катаракта ока, порушення мікроциркуляції, центральної нервової системи, ендокринної системи, серцево-судинної, скорочення тривалості життя та інші. Генетичне ураження віднести до відкладених не можна, так як у даному випадку воно стосується організмів наступних поколінь. У цьому і є основна різниця між віддаленими і відстроченими (відкладеними) ураженнями.

* До немішенних радіобіологічних ефектів цілком обґрунтовано відносять радіаційно-індуковану нестабільність геному.

* Як правило, всі клітини індивідууму певного виду - рослини чи тварини представлені постійним числом хромосом, які утворюють каріотип. Іноді у видів, нібито зі стабільним каріотипом, можуть спостерігатися випадкові зміни, які змінюють нормальне число хромосом. У деяких випадках виникають структурні зміни - хромосомні транслокації, делеції та інші, які можуть змінювати стандартний набір хромосом. Це і є нестабільність геному або геномна нестабільність (генетична нестабільність, хромосомна нестабільність). Тобто, нестабільність геному - це висока частота мутацій у геномі клітинної лінії. Ці мутації можуть включати зміни у послідовності нуклеїнових кислот, хромосомні перебудови або анеуплоїдію, за якої клітини мають вищу або нижчу за звичайну кількість хромосом

* Висока частота уражень ДНК деякими агентами може бути однією з причин нестабільності геному, так як ураження ДНК можуть призвести до помилок у її синтезі та репарації і, зрештою, до мутацій [39].

* Ще одним джерелом нестабільності геному може бути епігенетичне чи мутаційне зниження експресії генів репарації ДНК. Оскільки ендогенні (за рахунок звичайного метаболізму) ураження ДНК дуже часті, будь яке зниження репарації ДНК, ймовірно, є суттєвим джерелом нестабільності геному [40].

Геномна нестабільність може виникати до чи внаслідок трансформації. Вона може проявлятися у накопиченні додаткових копій ДНК чи хромосом, хромосомним транслокаціям, хромосомним інверсіям, хромосомним делеціям, однонитковим і двонитковим розривам у ДНК, інтеркаляціям сторонніх речовин у подвійну спіраль ДНК, чи будь-яким патологічним змінам у третинній структурі ДНК, які можуть призвести чи до втрати ДНК, чи до неправильної (помилкової) експресії генів. Ситуації з геномною нестабільністю і анеуплоїдією широко розповсюджені у ракових клітинах і вони вважаються «візитною карткою» (попередницею) для них. Непередбачений характер цих подій також є основним вкладом у неоднорідність, яка спостерігається між пухлинними клітинами.

Радіаційно-індукована нестабільність геному - це виникнення de novo множинних генетичних порушень неклонального характеру у 10-30% потомків опромінених клітин, які вижили після опромінення. Радіаційно-індукована нестабільність геному передається багатьом поколінням клітин, при цьому генетичні зміни, що спостерігаються в клітинах дочірніх поколінь, відрізняються від тих, що виникли у самій опроміненій клітині.

Радіаційно-індукована нестабільність геному індукується реальними, помилково репарованими ураженнями геномної структури ДНК в батьківській популяції безпосередньо опромінених клітин і показана для всіх клітин еукаріот - від дріжджів до ссавців і людини [41].

Припускається, що радіаційно-індукована нестабільність геному - один з головних молекулярних механізмів радіаційного канцерогенезу, у зв'язку із чим її епідеміологічне значення сумнівів не викликає. Чітких підтверджень можливості індукції нестабільності геному переважно малими дозами рідкоіонізуючої радіації немає [42].

Радіаційно-індукована нестабільність геному є прикладом немішенного ефекту у першу чергу за критерієм хронологічного віддалення від моменту дії. Суть її складається у підвищенні імовірності виникнення непередбачуваних стохастичних дефектів (які переважно виявляються як неклоновані ураження геному) у потомків опромінених клітин. Такі ураження геному виникають і спонтанно, випромінювання просто збільшує частоту їх появи.

Розглянуті радіобіологічні ефекти, які не безспірно відносять до немішенних, як правило, не мають лінійної залежності від дози - часто-густо вони максимально індукуються за дії дуже малих доз і проявляються у меншому ступені чи не проявляються зовсім при більших [43]. Це припускає наявність загального неспецифічного ініціюючого механізму активації відповіді на опромінення якоїсь неядерної клітинної субстанції, яке навіть у невеликих кількостях може наносити сильне ураження.

Всі ці явища не можуть бути однозначно пояснені з точки зору принципу попадання і теорії мішені. Може і не треба цього робити. В останню чверть минулого століття Кузін висунув структурно-метаболічну гіпотезу [44], пізніше названу теорією [45], розвитку і реалізації променевого ураження. У ній в значній мірі інтуїтивно відомий радіобіолог доводив неспроможність пояснити всі радіобіологічні ефекти з точки зору ДНК-мішенних поглядів і надавав великого значення розвитку метаболічних процесів в результаті ураження не- ДНК-ових систем.

Висновки

Стаття не претендує на аналітичний огляд літератури з питання прояву, механізмів, зрештою, існування немішенних ефектів в радіобіології - таких оглядів, особливо на тему ефекту свідка, десятки. І мета її - не вступати у дискусію щодо механізмів цих ефектів, їх назв, а привернути увагу, може нагадати спеціалістам про досить великий пласт наукових праць, виконаних у минулому століття, які є досить співзвучними сучасним роботам з яскравими назвами - «non-targeted effects», «bystander effects», «abscopal effects», «clastogenic factors» та іншим.

Література:

1. Mothersilla C., Rusina A., Fernandez-Palomob C., Seymoura C. History of bystander effects research 1905-present; what is in a name? Int. J. Radiat. Biol. 2018. Vol. 94, N 8. P. 696-707.

2. Heeran A.B., Berrigan H.P., O'Sullivan J. The radiation-induced bystander tffect (RIBE) and its connections with the hallmarks of cancer. Radiat. Res. 2019. Vol. 192. P. 668-679.

3. Murphy J.B., Morton J.J. The effect of roentgen rays on the rate of growth of spontaneous tumors in mice. J. Exp. Med. 1915. Vol. 22. P. 800-803.

4. Parsons W.B., Watkins C.H., Pease G.L., Childs D.S. Changes in sternal marrow following roentgen-ray therapy to the spleen in chronic granulocytic leukemia. Cancer. 1954. Vol. 7, N 1. P. 179-189.

5. Fernandez-Palomo C., Schultke E., Brauer-Krisch E., Laissue J.A., Blattmann H., Seymour C., Mothersill C. Investigation of abscopal and bystander effects in immunocompromised mice after exposure to pencilbeam and microbeam synchrotron radiation. Health Phys. 2016. Vol. 111. P.149-159.

6. Camphausen K., Moses M.A., Menard C., Sproull M., Beecken W.D., Folkman J., O'Reilly M.S. Radiation abscopal antitumor effect is mediated through p53. Cancer Res. 2003. Vol. 63. P.1990-1993.

7. Brooks A.L., Retherford J.C., McClellan R.O. Effect of 239PuO2 particle number and size on the frequency and distribution of chromosome aberrations in the liver of the Chinese Hamster. Radiat. Res. 1974. Vol. 59. P. 693-709.

8. Khan M.A., Van Dyk J., Yeung I.W.T., Hill R.P. Partial volume rat lung irradiation; assessment of early DNA damage in different lung regions and effect of radical scavengers. Radiother. Oncol. 2003. Vol. 66, N 1. Р. 95-102.

9. Surinov B.P., Isaeva V.G., Tokarev O.I. Allelopathic activity of volatile secretions in irradiated animals. Radiat. Biol. Radioecol. 2001. Vol. 41. P. 645-649.

10. Souto J. Tumour development in the rat induced by blood of irradiated animals. Nature. 1962. Vol. 195. 1317-1318.

11. Hollowell J.G., Littlefield L.G. Chromosome damage induced by plasma of X-rayed patients: an indirect effect of X-ray. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1968. Vol. 129, N 1. P. 240-244.

12. Demoise C.F., Conrad R.A. Effects of age and radiation exposure on chromosomes in a Marshall Island population. J. Gerontol. 1972. Vol. 27, N 1. P. 197-201.

13. Радиотоксины, их природа и роль в биологическом действии радиации высоких энергий / ред. А.М. Кузин. М.: Атомиздат, 1966. 294 с.

14. Кузин А.М., Копылов В.А. Радиотоксины. М.: Наука, 1983. 174 с.

15. Крюкова Л.М., Шмакова Л.М. Об участии радиотоксинов в дистанционном эффекте радиации / Радиотоксины, их природа и роль в биологическом действии радиации высоких энергий / ред. А.М. Кузин. М.: Атомиздат, 1966. С. 271-274.

16. Копылов В.А. Механизмы образования и идентификация токсических веществ хиноидной природы, образующихся в облученном организме. Там же. С. 18-28.

17. Мельникова С.К., Копылов В.А. Влияние растительных радиотоксинов на животный организм. Там же. С. 86-91.

18. Крюкова Л.М. Действие радиотоксинов из облученных растений на асцитные раковые клетки животных. Там же. С. 75-79.

19. Токарская В.И., Копылов В.А., Мельникова С.К. Влияние радиотоксинов на синтез ДНК в растениях. Там же. С. 71-75.

20. Кудряшов Ю.Б. Роль липидных радиотоксинов в лучевом токсическом эффекте. Там же. С. 105-119.

21. Mothersill C., Seymour C. Medium from irradiated human epithelial cells but not human fibroblasts reduces the clonogenic survival of unirradiated cells. Int. J. Radiat. Biol. 1997. Vol. 71. P. 421-427.

22. Azzam E.I., de Toledo S.M., Gooding T., Little J.B. Intercellular communication is involved in the bystander regulation of gene expression in human cells exposed to very low fluences of alpha particles. Radiat. Res. 1998. Vol. 150. P. 497-504.

23. Литтл Д.Б. Немишенные эффекты ионизирующих излучений: выводы

применительно к низком дозовым воздействиям. Радиац. биология. Радиоэкология. 2007. Т. 47, № 3. С. 262-272.

24. Mothersill C., Moran G., McNeill F., Gow M.D., Denbeigh J., Prestwich W., Seymour C.B. A role for bioelectric effects in the induction of bystander signals by ionizing radiation? Dose Response. 2007. Vol. 5. P. 214-229.

25. Lucky T.D. Radiation Hormesis. Tokyo: Boca Ration Publisher, CRC Press, 1991. 239 p.

26. Гудков І.М. Радіобіологія. Херсон: Олді-Плюс, 2016. 504 с.

27. Maldiney M., Thouvenin K. De l'influence des rayons X sur lagermination // Rev. gen. bot. 1898. Vol. 10, N 1. P. 81-86.

28. Gudkov I.N. Acceleration of mitotic cycle in meristem cells of seedlings roots by gamma irradiation of pea and maize seeds at stimulating doses // Stimulation Newsletter. 1976. № 9. Р. 8-12.

29. Кузин А.М. Стимулирующее действие ионизирующего излучения на биологические процессы. М.: Атомиздат, 1977. 134 с.

30. Михеев А.Н. Малые «дозы» радиобиологии. К.: Фитсоциоцентр, 2016. 371 с.

31. Jargin S.V. Hormesis and radiation safety norms // Human and experimental toxicology. 2012. Vol. 31. P. 671-675.

32. Mothersill C., Seymour C. Radiation-induced bystander effects and adaptive responses- the Yin and Yang of low dose radiobiology? Mutat Res. 2004. Vol. 568. P. 121-128.

33. Audette-Stuart M., Kim S.B., McMullin D., Festarini A., Yankovich T.L., Carr J., Mulpuru S. Adaptive response in frogs chronically exposed to low doses of ionizing radiation in the environment. J. Environ. Radioact. 2011. Vol. 102. P. 566-573.

34. Михеев А.Н. Модификация онтогенетической адаптации. К.: Фитосоциоцентр, 2018. 396 с.

35. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация: М.: Мир,1988. 568 с.

36. Чеботарев Д.А., Махоткин М.А., Набока А.В., Тютякина М.Г., Тарасов В.А. Получение радиорезистентных вариантов клеток линий Hela и DU 145 // Наука юга России. 2017. Т. 13, № 4. С. 101-106.

37. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления. М.: Атомиздат, 1966. 391 с.

38. Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучений. М.: Атомиздат, 1972. 240 с.

39. Котеров А.Н. Малые дозы радиации: факты и мифы. Книга первая. Основные понятия и нестабильность генома. М.: ФМБЦ, 2010. 283 с.

40. Пелевина И.И., Готлиб В.Я., Кудряшова О.В. Нестабильность генома после воздействия радиации в малых дозах (в 10 километровой зоне аварии на ЧАЭС и в лабораторных условиях) // Радиац. биология. Радиоэкология. 1996. Т. 36, № 4. С. 546-560.

41. Mothersill C. Mechanisms and Public Health Implications of Radiation-induced Genomic Instability // Symposium in Dublin, April 1998, Foreword // Int. J. Radiat. Biol. 1998. Vol. 74, № 6. P. 661.

42. Сусков И.И., Кузьмина Н.С. Проблема индуцированной геномной нестабильности в детском организме в условиях длительного действия малых доз радиации // Радиац. биол. Радиоэкология. 2001. Т. 41, № 5. С. 606-614

43. Коломийцева И.К. Немонотонность зависимости доза-эффект в области малых доз ионизирующей радиации // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. Т. 43, № 2. С. 179-181.

44. Кузин А.М. Структурно-метаболическая гипотеза в радиобиологии. М.: Наука, 1970. 222 с.

45. Кузин А.М. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. М.: Наука, 1986. 282 с.

References:

1. Mothersilla C., Rusina A., Fernandez-Palomob C., Seymoura C. History of bystander effects research 1905-present; what is in a name? Int. J. Radiat. Biol. 2018. Vol. 94, N 8. P. 696-707. [in English].

2. Heeran A.B., Berrigan H.P., O'Sullivan J. The radiation-induced bystander tffect (RIBE) and its connections with the hallmarks of cancer. Radiat. Res. 2019. Vol. 192. P. 668-679. [in English].

3. Murphy J.B., Morton J.J. The effect of roentgen rays on the rate of growth of spontaneous tumors in mice. J. Exp. Med. 1915. Vol. 22. P. 800-803. [in English].

4. Parsons W.B., Watkins C.H., Pease G.L., Childs D.S. Changes in sternal marrow following roentgen-ray therapy to the spleen in chronic granulocytic leukemia. Cancer. 1954. Vol. 7, N 1. P. 179-189. [in English].

5. Fernandez-Palomo C., Schultke E., Brauer-Krisch E., Laissue J.A., Blattmann H., Seymour C., Mothersill C. Investigation of abscopal and bystander effects in immunocompromised mice after exposure to pencilbeam and microbeam synchrotron radiation. Health Phys. 2016. Vol.

111. P.149-159. [in English].

6. Camphausen K., Moses M.A., Menard C., Sproull M., Beecken W.D., Folkman J., O'Reilly M.S. Radiation abscopal antitumor effect is mediated through p53. Cancer Res. 2003. Vol. 63. P. 1990-1993. [in English].

7. Brooks A.L., Retherford J.C., McClellan R.O. Effect of 239PuO2 particle number and size on the frequency and distribution of chromosome aberrations in the liver of the Chinese Hamster. Radiat. Res. 1974. Vol. 59. P. 693-709. [in English].

8. Khan M.A., Van Dyk J., Yeung I.W.T., Hill R.P. Partial volume rat lung irradiation; assessment of early DNA damage in different lung regions and effect of radical scavengers. Radiother. Oncol. 2003. Vol. 66, N 1. R. 95-102. [in English].

9. Surinov B.P., Isaeva V.G., Tokarev O.I. Allelopathic activity of volatile secretions in irradiated animals. Radiat. Biol. Radioecol. 2001. Vol. 41. P. 645-649. [in English].

10. Souto J. Tumour development in the rat induced by blood of irradiated animals. Nature. 1962. Vol. 195. 1317-1318. [in English].

11. Hollowell J.G., Littlefield L.G. Chromosome damage induced by plasma of X-rayed patients: an indirect effect of X-ray. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1968. Vol. 129, N 1. P. 240-244. [in English].

12. Demoise C.F., Conrad R.A. Effects of age and radiation exposure on chromosomes in a Marshall Island population. J. Gerontol. 1972. Vol. 27, N 1. P. 197-201. [in English].

13. Kuzin, A.M. (1966). Radiotoksiny, ihpriroda i rol' v biologicheskom dejstvii radiacii vysokih jenergij [Radiotoxins, their nature and role in biological action of high-energy radiation]. M.: Atomizdat [in Russian].

14. Kuzin, A.M., Kopylov, V.A. (1983). Radiotoksiny [Radiotoxins]. M.: Nauka [in Russian].

15. Krjukova, L.M., Shmakova, L.M. (1966). Ob uchastii radiotoksinov v distancionnom jeffekte radiacii [On the participation of radiotoxins in the remote effect of radiation]. Radiotoksiny, ih priroda i rol' v biologicheskom dejstvii radiacii vysokih jenergij - Radiotoxins, their nature and role in the biological action of high-energy radiation, 271-274 [in Russian].

16. Kopylov, V.A. Mehanizmy obrazovanija i identifikacija toksicheskih veshhestv hinoidnoj prirody, obrazujushhihsja v obluchennom organizme [Mechanisms of formation and identification of toxic substances of quinoid nature formed in an irradiated organism][in Russian].

17. Mel'nikova, S.K., Kopylov, V.A. Vlijanie rastitel'nyh radiotoksinov na zhivotnyj organizm [he influence of plant radiotoxins on the animal organism] [in Russian].

18. Krjukova, L.M. Dejstvie radiotoksinov iz obluchennyh rastenij na ascitnye rakovye kletki zhivotnyh [Effect of radiotoxins from irradiated plants on animal ascites cancer cells].[in Russian].

19. Tokarskaja, V.I., Kopylov, V.A., Mel'nikova, S.K. Vlijanie radiotoksinov na sintez DNK v rastenijah [Influence of radiotoxins on DNA synthesis in plants], [in Russian].

20. Kudrjashov, Ju.B. Rol' lipidnyh radiotoksinov v luchevom toksicheskom jeffekte [The role of lipid radiotoxins in the radiation toxic effect] [in Russian].

21. Mothersill C., Seymour C. Medium from irradiated human epithelial cells but not human fibroblasts reduces the clonogenic survival of unirradiated cells. Int. J. Radiat. Biol. 1997. Vol. 71. P. 421-427. [in English].

22. Azzam E.I., de Toledo S.M., Gooding T., Little J.B. Intercellular communication is involved in the bystander regulation of gene expression in human cells exposed to very low fluences of alpha particles. Radiat. Res. 1998. Vol. 150. P. 497-504. [in English].

23. Littl, D.B.(2007) Nemishennye jeffekty ionizirujushhih izluchenij: vyvody primenitel'no k nizkom dozovym vozdejstvijam [Non-target effects of ionizing radiation: conclusions applied to low-dose exposures]. Radiac. biologija. Radiojekologija - Radiation biology Radioecology, 47, 3, 262-272. [in Russian].

24. Mothersill C., Moran G., McNeill F., Gow M.D., Denbeigh J., Prestwich W., Seymour C.B. A role for bioelectric effects in the induction of bystander signals by ionizing radiation? Dose Response. 2007. Vol. 5. P. 214-229. [in English].

25. Lucky T.D. Radiation Hormesis. Tokyo: Boca Ration Publisher, CRC Press, 1991. 239 p. [in English].

26. Gudkov, I.M. (2016). Radiobiologija [Radiobiology]. Herson: Oldi-Pljus [in Ukrainian].

27. Maldiney M., Thouvenin K. De l'influence des rayons X sur lagermination // Rev. gen. bot. 1898. Vol. 10, N 1. P. 81-86. [in English].

28. Gudkov I.N. Acceleration of mitotic cycle in meristem cells of seedlings roots by gamma irradiation of pea and maize seeds at stimulating doses // Stimulation Newsletter. 1976. № 9. R. 8-12. [in English].

29. Kuzin, A.M. (1977). Stimulirujushhee dejstvie ionizirujushhego izluchenija na biologicheskie processy [Stimulating action of ionizing radiation on biological processes]. M.: Atomizdat [in Russian].

30. Miheev, A.N. (2016). Malye «dozy» radiobiologii [Small "doses" of radiobiology]. K.: Fitsociocentr [in Russian].

31. Jargin S.V. Hormesis and radiation safety norms // Human and experimental toxicology. 2012. Vol. 31. P. 671-675. [in English].

32. Mothersill C., Seymour C. Radiation-induced bystander effects and adaptive responses- the Yin and Yang of low dose radiobiology? Mutat Res. 2004. Vol. 568. P. 121-128. [in English].

...