Токсикологічна характеристика нового білково-сольового гіперосмолярного розчину

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України»

КНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня»

Токсикологічна характеристика нового білково-сольового гіперосмолярного розчину

Кондрацький Б.О., Качмарик Д.Л.,

Кондрацький Я.Б., Патерега І.П.,

Кушнір В.І., Винарчик М.Й.,

Панас О.М., Примак С.В.

Резюме

Вступ. Розробка нових інфузійних препаратів поліфункціональної дії є актуальною проблемою сучасної трансфузіології.

Мета - дати токсикологічну характеристику нового білково-сольового інфузійного розчину AXAM в експерименті на тваринах.

Матеріали і методи. Досліджували інфузійний розчин під лабораторним кодом AXAM. Препарат містить в якості колоїдної основи донорський альбумін, а також багатоатомний спирт ксилітол, залужнювальний компонент натрію ацетат, антигіпоксант малат та електроліти Na+, K+, Ca++, Mg++ та Cl у збалансованих концентраціях. Осмолярність препарату - 653 мосмоль/л. Дослідження проводили на безпородних білих мишах-самцях та безпородних білих щурах-самцях. Препарати вводили внутрішньо-черевинно в наростаючих дозах. Для клінічної оцінки токсичності препарату визначали параметри середньо- смертельної дози (LD50) для нативного препарату AXAM та концентрованого у 2 рази розчину AXAM-2N (осмолярність - 1306 момоль/л).

Результати. Дослідження показали, що при внутрішньо-черевинному введенні нативного препарату AXAM визначити LD50 для білих мишей та білих щурів виявилось неможливим, оскільки введення препарату у надлишковій дозі (174,0 мл/кг маси тіла для мишей та 135,8 мл/кг для щурів) не викликало загибелі тварин. Зміни поведінки тварин та їх реакції на введений препарат свідчили, що при подальшому збільшенні об'єму інфузійного розчину загибель тварин може бути викликана не токсичною дією препарату, а його надлишковим гіперволемічним ефектом. При застосуванні концентрованого розчину AXAM-2N було встановлено, що LD50у білих мишей становить 132,5 (123,4^141,6) мл/кг маси тіла, що в перерахунку з концентрованого розчину на препарат AXAM становить 265,0 мл/кг. При введенні білим щурам концентрованого розчину AXAM-2N в дозах 40,9; 49,8 та 65,0 мл/кг загибелі тварин не спостерігалося. Тобто для білих щурів середньосмертельна доза LD50 концентрованого розчину AXAM-2N для білих щурів є більшою за 65,0 мл/кг, що у перерахунку на нативний препарат AXAM складає 130 мл/кг маси тіла. При екстраполяції отриманих результатів на організм людини та відповідних розрахунків можна орієнтовно встановити наступні дози - максимальна добова терапевтична доза препарату AXAM - 12- 15 мл/кг маси тіла, середня добова терапевтична доза - 10 мл/кг маси тіла.

Висновки. Середньосмертельна доза LD50 препарату AXAM для білих мишей, розрахована через використання концентрованого розчину AXAM-2N, становить 265,0 мл/кг. Для білих щурів LD50 препарату AXAM є більшою за 135,8 мл/кг. Розрахункова максимальна добова терапевтична доза препарату AXAM для людини становитиме 12-15 мл/кг маси тіла. Середня добова терапевтична доза для людини складатиме 10 мл/кг маси тіла.

Ключові слова: альбумін, гіперосмолярні розчини, білково-сольові інфузійні препарати, токсикологічні дослідження.

Abstract

Kondratskyi B.O., Kachmaryk D.L., Kondratskyi Ya.B., Paterega I.P., Kushnir V.L., Vynarchyk M.Yo., Panas O.M., Prymak S.V.

SI «Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of NAMS of Ukraine»,

Introduction. The development of new infusion drugs with multifunctional action is a problem of modern transfusiology.

The aim is to give a toxicological characterization of a new protein-salt infusion solution AXAM in an animal experiment.

Materials and methods. The infusion solution under the laboratory code AXAM was investigated. The preparation contains donor albumin as a colloidal base, as well as polyhydric alcohol xylitol, alkalizing component sodium acetate, antihypoxant malate, and electrolytes Na+, K+, Ca++, Mg++, and Cl- in balanced concentrations. The osmolarity of the drug is 653 mosmol/l.

The studies were performed on outbred white male mice and outbred white male rats. The drugs were injected intraperitoneally in increasing doses. For clinical assessment of the toxicity of the drug, the parameters of the lethal dose (LD50) for native drug AXAM and a 2-fold concentrated solution of AXAM-2N (osmolarity - 1306 mmol/l) were determined.

Results. Studies have shown that intraperitoneal administration of the native drug AXAM to determine the LD50 for white mice and white rats was impossible because the introduction of the drug in an overdose (174.0 ml/kg body weight for mice and 135.8 ml/kg for rats) did not cause the death of animals. Changes in the behavior of the animals and their reaction to the administered drug indicated that with a further increase in the volume of the infusion, the death of the animals may be caused not by the toxic effect of the drug, but by its excessive hypervolemic effect. When using a concentrated solution of AXAM-2N, it was found that the LD50 in white mice is 132.5 (123.4 +141.6) ml/kg body weight, which in terms of the drug AXAM is 265.0 ml/kg. When administered to white rats concentrated solution of AXAM-2N in doses of 40.9; 49.8 and 65.0 ml/kg - animal deaths were not observed. Therefore, for white rats, the average lethal dose LD50 of concentrated AXAM-2N solution for white rats is greater than 65.0 ml/kg, which in terms of the native drug AXAM is 130 ml/kg body weight. When extrapolating the obtained results to the human body and the corresponding calculations, the following doses can be set approximately - maximum daily therapeutic dose of AXAM - 12-15 ml/kg body weight, the average daily therapeutic dose -10 ml/kg body weight.

Conclusions. The average lethal dose LD50 of the drug AXAM for white mice, calculated through the use of a concentrated solution AXAM-2N, is 265.0 ml/kg. For white rats, the LD50 of AXAM is greater than 135.8 ml/kg. The estimated maximum daily therapeutic dose of AXAM for humans will be 12-15 ml/kg body weight. The average daily therapeutic dose for humans will be 10 ml/kg body weight.

Keywords: albumin, hyperosmolar solutions, protein-salt infusion preparations, toxicological studies.

Вступ

При деяких патологічних станах застосування синтетичних колоїдів на основі декстранів, желатину, гідроксиетилкрохмалю не дає бажаного ефекту. У таких випадках, як правило, застосовується розчин донорського альбуміну. Зважаючи на велику цінність донорської крові, сучасний етап розвитку медицини потребує раціонального підходу до її використання, зокрема і до переробки на препарати. За останні 10 років з'явилося багато публікацій стосовно застосування альбуміну в клініці та експерименті [1-8].

Досі доволі часто застосовуються комбіновані колоїдно-гіперосмоляр- ні препарати, які містять 6% гідроксиетильований крохмал та 7,2% гіпертонічний розчин NaCl (наприклад, ГіперХАЕС) [9, 10], або поєднане використання гідроксиетильований крохмал та гіпертонічного розчину NaCl (наприклад, препарату Hextend та 3% розчину NaCl) [11]. Проте, висока осмолярність гіпертонічних розчинів, яка досягається за рахунок високої концентрації NaCl, призводить до надто великої кількості йонів Na⁺ та Cl^-, може призвести до негативних явищ (гіпернатрійємія, метаболічний гіпер- хлоремічний ацидоз). Це обмежує застосування таких препаратів в клініці.

Підхід із суміщення позитивних якостей гіперосмолярної кристалоїдної складової з колоїдною основою був використаний при створенні і вивченні колоїдно-гіперосмолярного інфузійного розчину HAES-LX-5% (зареєстрований в Україні в 2013 році під назвою Гекотон) [12-15], а також білково- сольових розчинів Лактопротеїн з сорбітолом [12, 16] та ALX-5% [17].

З огляду на дані літератури та власний досвід з розроблення інфузійних препаратів, був запропонований новий білково-сольовий гіперосмолярний розчин під лабораторним кодом AXAM. Препарат містить в якості колоїдної основи донорський альбумін, а також багатоатомний спирт ксилітол, залуж- нювальний компонент натрію ацетат, антигіпоксант малат, електроліти Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ та Cl^- у збалансованих концентраціях. Завдяки складу загальна осмолярність препарату становить 653 мосмоль/л.

Одним з показників, що свідчить про клінічну перспективність нового лікарського засобу, є його токсикологічна характеристика.

Мета. Дослідити токсикологічні властивості нового білково-сольового інфузійного розчину AXAM в експерименті на тваринах.

Матеріали та методи. Дослідження проводили на безпородних білих мишах-самцях вагою 26-30 г та безпородних білих щурах-самцях вагою 200-230 г, на яких раніше не проводили жодних випробувань. В дослідні групи входило по 8 білих мишей та по 6 білих щурів. Тварини знаходились на звичайному раціоні харчування, за 24 год до випробування тварини знаходились у приміщенні з постійною температурою, за 2 год до зважування і відбору тварин для випробування обмежували доступ до їжі і води.

Препарати вводили внутрішньоочеревинно в наростаючих дозах. Спостереження здійснювали протягом 14-ти днів після введення препарату. Критерієм оцінки токсичності були: кількість загиблих тварин, загальний стан, особливості поведінки, інтенсивність та характер рухової активності, частота дихання, стан волосяного та шкірного покриву, відношення до їжі, інші показники, які можуть бути використані для оцінки токсичного ефекту.

Для клінічної оцінки токсичності препарату параметри середньо-смертельної дози (LD₅₀) препарату для білих мишей та білих щурів при внутрішньоочеревинному введенні розраховували за методом трьох точок Б.М. Штабського (1980) [18].

Експериментальні дослідження на тваринах проводили відповідно до методичних рекомендацій Державного Фармакологічного Центру МОЗ України [19] з дотриманням етичних норм проведення експериментальних досліджень згідно з «Загальними принципами роботи на тваринах», затвердженими I Національним конгресом з біоетики (Київ, Україна, 2001) та Законом України «Про захист тварин від жорстокого поводження» від 26.02.2006 р. та «Європейської конвенції захисту хребетних тварин, яких використовують з експериментальною та іншою науковою метою».

Результати та їх обговорення

Результати дослідження наведено в таблицях 1-4.

Таблиця 1

Визначення гострої токсичності розчину AXAM на білих мишах при одноразовому введенні максимально допустимої дози (доза - 45,0 мл/кг маси тіла)

Таблиця 2

Визначення гострої токсичності розчину AXAM на білих мишах при багаторазовому 5-ти кратному дробному введенні кожні 1,5 години (загальна доза - 174,0 мл/кг маси тіла)

Таблиця 3

Визначення гострої токсичності розчину AXAM на білих щурах при дворазовому введенні максимально допустимої дози (доза - 41 мл/кг маси тіла)

Таблиця 4

Визначення гострої токсичності розчину AXAM на білих щурах при багаторазовому 6-ти кратному дробному введенні кожні 1,5 години (загальна доза - 135,8 мл/кг маси тіла)

У процесі проведення експерименту загибелі тварин не спостерігалося в жодній з груп. Визначити LD₅₀ для AXAM при внутрішньоочеревинному введенні білим мишам та білим щурам виявилось неможливим, оскільки введення препарату у надлишковій дозі (174,0 мл/кг маси тіла для мишей та 135,8 мл/кг для щурів) не викликало загибелі тварин. Зміни поведінки тварин та їх реакції на введений препарат свідчать, що при подальшому збільшенні об'єму інфузійного розчину загибель тварин може бути викликана не токсичною дією препарату, а його надлишковим гіперволемічним ефектом. Тому збільшення об'єму введеного інфузійного розчину не допускали.

У зв'язку з виявленою низькою токсичністю розробленого препарату AXAM та неможливістю збільшення об'ємів введеної рідини [19], для подальших досліджень використовували спеціально виготовлений препарат під лабораторним кодом AXAM-2N, який містив всі компоненти у подвійній концентрації. Осмолярність цього розчину складала 1306 мосмоль/л.

Результати введення концентрованого препарату AXAM-2N наведено в таблицях 5-6.

Проведені токсикологічні дослідження показали, що після відповідного розрахунку за методом Б.М. Штабського, середньосмертельна доза LD₅₀ для концентрованого розчину AXAM-2N у білих мишей становить 132,5 (123,4^141,6) мл/кг маси тіла. В перерахунку з концентрованого у 2 рази розчину на розроблений препарат AXAM LD50 для білих мишей становить 265,0 мл/кг.

Таблиця 5

Визначення гострої токсичності розчину AXAM-2N на білих мишах при багаторазовому дробному введенні кожні 1,5 години

Таблиця 6

Визначення гострої токсичності розчину AXAM-2N на білих щурах при багаторазовому дробному введенні кожні 1,5 години

З таблиці 6 видно, що при введенні білим щурам концентрованого розчину AXAM-2N в дозах 40,9; 49,8 та 65,0 мл/кг загибелі тварин не спостерігалося. З огляду на отримані результати можна стверджувати, що середньосмертельна доза LD₅₀ концентрованого розчину AXAM-2N для білих щурів є більшою за 65,0 мл/кг, що у перерахунку на нативний препарат AXAM складає 130 мл/кг.

Отже, результати токсикологічного дослідження показали, що при введення білим мишам нативного препарату AXAM у максимально можливій дозі 174,0 мл/кг не викликало загибелі тварин. При перерахунку середньосмертельної дози LD₅₀ через використання концентрованого розчину LD50 нативного розчину AXAM становить 265,0 мл/кг.

У білих щурів застосування препарату AXAM у максимально можливій дозі 135,8 мл/кг не викликало загибелі тварин. При застосування концентрованого препарату AXAM-2N в дозі 65,0 мл/кг загибелі тварин не спостерігалося. В перерахунку на нативний препарат AXAM ця доза складає 130 мл/кг маси тіла.

Згідно даних літератури [20] середня смертельна доза, зменшена в 1025 разів, є наближеною до терапевтичної дози для людини. З огляду на отримані дані, а також дані літератури щодо застосування в клінічній практиці препаратів, подібних за складом до AXAM, після відповідного обчислення встановлено максимальну добову терапевтичну дозу препарату AXAM для людини - 12-15 мл/кг маси тіла. Розрахункова середня добова терапевтична доза для людини складає 10 мл/кг маси тіла. Тобто, розроблений препарат AXAM за своїми токсикологічними характеристиками може бути придатним для застосування у клінічній практиці.

токсикологічний інфузійний білковий сольовий тварина

Висновки

1. Введення білим мишам нативного препарату AXAM у максимально можливій дозі 174,0 мл/кг не викликало загибелі тварин. Встановлено, що середньосмертельна доза LD₅₀ препарату AXAM для білих мишей, розрахована через використання концентрованого розчину AXAM-2N, становить 265,0 мл/кг.

2. Для білих щурів LD₅₀ препарату AXAM є більшою за 135,8 мл/кг, що відповідає максимально можливій дозі, яка не викликала загибелі тварин.

3. Максимальна добова терапевтична доза препарату AXAM для людини становитиме 12-15 мл/кг маси тіла. Середня добова терапевтична доза для людини складатиме 10 мл/кг маси тіла.

4. Отримані результати експериментальних досліджень є підґрунтями для подальших досліджень розробленого препарату AXAM.

Література

1. Rozga J., Pitek T., Malkowski P. Human albumin: old, new, and emerging applications. Ann Transplant. 2013 May 10; 18:205-17.

2. Jiang L., Jiang S., Zhang M. Albumin versus Other Fluids for Fluid Resuscitation in Patients with Sepsis: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014 Dec 4;9(12): e114666.

3. Patel A., Laffan M.A., Waheed U., Brett S.J. Randomised trials of human man albumin for adults with sepsis: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of allcause mortality. BMJ. 2014 Jul 22; 349.

4. Bansch P., Statkevicius S., Bentzer P. Plasma volume expansion with 5% albumin compared to Ringer's acetate during normal and increased microvascular permeability in the rat. Anesthesiology. 2014; 121:817-24.

5. Norberg A., Rooyackers O., Segersvard R., Wernerman J. Albumin kinetics in patients undergoing major abdominal surgery. PLoS One. 2015; 10: e0136371.

6. Statkevicius S., Bonnevier J., Bark B.P., Larsson E., Oberg C.M., Kannisto P., et al. The importance of albumin infusion rate for plasma volume expansion following major abdominal surgery. AIR: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016; 17:578.

7. von Seth M., Lipcsey M., Engstrom P., Larsson A., Hillered L., Maripuu E., et al. Rapid bolus administration does not increase the extravasation rate of albumin: a randomized controlled trial in the endo toxemic pig. Shock. 2017;47: 514-519.

8. Statkevicius S., Bonnevier J., Fisher J., Bark B.P., Larsson E., Oberg C.M., Kannisto P., Tingstedt B., Bentzer P. Albumin infusion rate and plasma volume expansion: a randomized clinical trial in postoperative patients after major surgery. Crit Care. 2019 May 28;23(1):191.

9. Glumcher F.s., Strepetova O.V., Perebyinis M.V. Experience of HyperHAES in clinic of intensive care. Emergency Medicine. 2013; 2(49): 44-7.

10. Wurlod V.A., Howard J., Francey T., et al. Comparison of the in vitro effects of saline, hypertonic hydroxyethyl starch, hypertonic saline, and two forms of hydroxyethyl starch on whole blood coagulation and platelet function in dogs. J. Vet. Emerg. Crit. Care (San Antonio). 2015;2:1431-44.

11. Duchesne J.C., Guidry C., Hoffman J.R., Park T.S., Bock J., Lawson S., et al. Low-volume resuscitation for severe intraoperative hemorrhage: a step in the right direction. Am Surg. 2012 Sep;78(9):936-41.

12. Семененко О.М., Яковлева О.О., Семененко С.І. Порівняльна оцінка терапевтичного ефекту розчинів HAES-LX-5% та лактопротеїну з сорбітолом в умовах опікової хвороби за динамікою показників біоенергетичних процесів у нирках. Клінічна та експериментальна патологія. 2015; XIV,2(52): 180-4.

13. Очеретнюк А.О. Вплив гіперосмолярного колоїдного розчину HAES- LX 5% на динаміку змін рівня ендогенної інтоксикації та запалення в організмі щурів у гострому періоді опікової хвороби. Клінічна фармація. 2015;19(4):58-61.

14. Макарова О.І., Чайковський Ю.Б. Особливості ультраструктурних змін в респіраторному відділі легень щурів у віддалений період після термічної травми за умов її корекції колоїдно-гіперосмолярним інфузійним розчином HAES-LX- 5%. Світ медицини та біології. 2014;4(46): 115-20.

15. Новосад А.Б., Кондрацький Б.О., Новосад А.М., Дутка Р.Я., Ошуркевич Л.Ю., Новак В.Л. Застосування багатокомпонентного препарату лактопротеїн з сорбітолом у хворих на хронічний гепатит алкогольної етіології. Український хіміотерапевтичний журнал. 2008;1-2(22):262-65

16. Кондрацький Б.О., Качмарик Д.Л., Панас О.М., Винарчик М.И., Кондрацький Я.Б., Новак В.Л. Комплексний білково-сольовий гіперосмолярний інфузійний розчин. Пат. 123110, Україна, МПК А61К 9/08, А61К 47/36. Заявник та власник Державна установа «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України». №а201810706; заявл. 29.10.2018, опубл. 17.02.2021, бюл. № 7, 2021.

17. Нечипоренко О.Л., Улько Л.Г., Фо.тіна ГА. Визначення параметрів гострої токсичності нового дезінфікуючого засобу «Дезсан». Науковий вісник ветеринарної медицини. 2018;1:108-16.

18. Доклінічне вивчення лікарських засобів: методичні рекомендації. Під ред. ОВ Стефанова. Київ: Авіценна. 2001, 528 с.

19. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев: Вища школа. 1983, 383 с.

References

1. Rozga J, Pitek T, Malkowski P. Human albumin: old, new, and emerging applications. Ann Transplant. 2013 May 10;18: 205-17.

2. Jiang L, Jiang S, Zhang M Albumin versus Other Fluids for Fluid Resuscitation in Patients with Sepsis: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014 Dec 4; 9(12):e114666.

3. Patel A, Laffan MA, Waheed U, Brett SJ. Randomised trials of hu- albumin for adults with sepsis: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of allcause mortality. BMJ. 2014 Jul 22; 349.

4. Bansch P, Statkevicius S, Bentzer P. Plasma volume expansion with 5% albumin compared to Ringer's acetate during normal and increased microvascular permeability in the rat. Anesthesiology. 2014; 121: 817-24.

5. Norberg A, Rooy ackers O, Segersvard R, Wernerman J. Albumin kinetics in patients undergoing major abdominal surgery. PLoS One. 2015; 10: e0136371.

6. Statkevicius S, Bonnevier J, Bark BP, Larsson E, Oberg CM, Kannisto P, et al. The importance of albumin infusion rate for plasma volume expansion following major abdominal surgery. AIR: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016; 17:578.

7. Statkevicius S, Bonnevier J, Fisher J, Bark BP, Larsson E, Oberg CM, Kannisto P, Tingstedt B, Bentzer P. Albumin infusion rate and plasma volume expansion: a randomized clinical trial in postoperative patients after major surgery. Crit Care. 2019 May 28; 23(1):191.

8. Correction of neurological deficiency in patients with acute ischemic stroke by application of different qualitative composition of infusion solutions. Wiadomosci Lekarskie. 2019;72(4):543-7.

9. Novosad A.B., Kondratskyy B.O., Novosad A.M., Dutka R.Ja., Oschurke- vyshc L.Ju., Novak V.L. Application of multicomponent solution lacto- proteinum cum sorbitolo for patients with chronic hepatitis of alcoholic etiology. Ukrainian Chemotherapeutic Journal. 2008;1-2(22):262-65.

10. Kondratskyy B.O., Kachmaryk D.L., Panas O.M., Vynarchyk M.Yo., Kondratskyy Ya.B., Novak V.L. The complex protein-salt hyperosmolar infusion solution. Pat. 123110, Ukraine, МПК А61К 9/08, А61К 47/36. Applicant and owner PI «The Institute for Blood Pathology and Transfusion Medicine of the Academy of Medical Sciences of Ukraine». Number a2018107060; appl. 29.10.2018; publish. 17.02.2021, bull. №7, 2021.

11. Nechiporenko A.L., Ulko L.G., Fotina A.A. Determination of parameters of acute toxicity of the new disinfectant «Dezsan». Scientific journal of veterinary medicine. 2018; 1:108-16.

12. Preclinical studies of medications: methodical recommendations. Red. O.V. Stefanov. Kyiv: Avicena. 2001, 528 p.

13. Zapadniuk I.P., Zapadniuk V.I., Zacharia E.A., Zapadniuk B.V. Laboratory animals. Breeding, content, use in the experiment. Kiev: Vyshha shkola. 1983, 38.3 p.

14. Semenenko A., Kondratsky B., Hrebtiy G., Malyk S., Hinhuliak M., Bodnar R., Hinhuliak A., Zheliba L., et

15. Wurlod V.A., Howard J., Francey T., et al. Comparison of the in vitro effects of saline, hypertonic hydroxyethyl starch, hypertonic saline, and two forms of hydroxyethyl starch on whole blood coagulation and platelet function in dogs. J. Vet. Emerg. Crit. Care (San Antonio). 2015; 2:1431-44.

16. Duchesne J.C., Guidry C., Hoffman J.R., Park T.S., Bock J., Lawson S., et al. Low-volume resuscitation for severe intraoperative hemorrhage: a step in the right direction. Am Surg. 2012 Sep;78(9):936-41.

17. Semenenko O.M., Yakovleva O.O., Semenenko S.I. Comparative evaluation of the therapeutic effect of solutions of NAES-LX-5% and Lactoprotein with sorbitol in conditions of burn disease according to the dynamics of indicators of bioenergetic processes in the kidneys. Clinical and experimental pathology. 2015; XIV, 2(52):180-4.

18. Оcheretniuk А.О. The effect of HAES- LX 5% hyperosmolar colloid solution on dynamics of changes in the level of endogenous intoxication and inflammation in the rat's organism in the acute period of burn disease. Clinical Pharmacy. 2015; 19(4):58-61.

19. Makarova O.I., Tchaikovsky A.B. Features of ultrastructural changes in the respiratory part of the lungs of rats in the long-term period after thermal injury under conditions of its correction with colloid-hyperosmolar infusion solutions HAES-LX-5%. The world of medicine and biology. 2014;4(46):115-20.

20. Semenenko A., Kondratsky B., Hrebtiy G., Malyk S., Hinhuliak M., Bodnar R., Hinhuliak A., Zheliba L., et al. al. Correction of neurological deficiency in patients with acute ischemic stroke by application of different qualitative composition of infusion solutions. Wiadomosci Lekarskie. 2019;72(4): 543-7.

Размещено на Allbest.Ru