Взаємодія гемостатичних та залежних від ендотелію гемодинамічних факторів у хворих із патологією первинного гемостазу

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»

Взаємодія гемостатичних та залежних від ендотелію гемодинамічних факторів у хворих із патологією первинного гемостазу

В.П. Вознюк,

П.В. Ющенко

Київ

Резюме

Проведено дослідження взаємодії гемостатичних і залежних від ендотелію гемодинамічних факторів у хворих із патологією первинного гемостазу. Обстежено 28 хворих із тромбоцитопатією (I група) і 25 хворих із синдромом «липких» тромбоцитів (II група). При зниженні функціональної активності тромбоцитів особливості факторів гемодинаміки та гемостазу можуть відігравати компенсаторну роль у забезпеченні адекватного гемостазу. Взаємодія між факторами гемостазу та гемодинаміки у хворих із синдромом «липких» тромбоцитів має протромботичну спрямованість і сприяє підтримці стійкого тромбофілічного стану.

Ключові слова: первинний гемостаз, гемодинаміка, ендотелій, тромбоцитопатія, синдром «липких» тромбоцитів.

Резюме

Взаимодействие гемостатических и зависимых от эндотелия гемодинамических факторов у больных с патологией первичного гемостаза

В.П. Вознюк, П.В. Ющенко, ГУ «Институт гематологии и трансфузиологии НАМН Украины», Киев

Проведено исследование взаимодействия гемостатических и зависимых от эндотелия гемодинамических факторов у больных с патологией первичного гемостаза. Обследовано 28 больных с тромбоцитопатией (I группа) и 25 больных с синдромом «липких» тромбоцитов (II группа). При снижении функциональной активности тромбоцитов особенности факторов гемодинамики и гемостаза могут играть компенсаторную роль в обеспечении адекватного гемостаза. Взаимодействие между факторами гемостаза и гемодинамики у больных с синдромом «липких» тромбоцитов имеет протромботическую направленность и способствует поддержанию устойчивого тромбофилического состояния.

Ключевые слова: первичный гемостаз, гемодинамика, эндотелий, тромбоцитопатия, синдром «липких» тромбоцитов.

Summary

Interaction between hemostatic and endothelium-dependent hemodynamic factors in patients with pathology of primary hemostasis

V.P. Vozniuk, P.V. Yuschenko, SI «Institute of Hematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv

It was studied the interaction of hemostatic and endothelium-dependent hemodynamic factors in patients with pathology of primary hemostasis. It was examined the 28 patients with platelet dysfunction (Ist group) and 25 patients with sticky platelets syndrome (SPS-syndrome, (IIndgroup)).

The peculiarities of hemodynamics and hemostatic factors may act as compensators for maintenance of adequate hemostasis at reduction of platelet functional activity/ The interaction between the factor of hemostasis and hemodynamics in patients with SPS syndrome has a prothrombotic direction and promotes sustainable thrombophilic state.

Keywords: primary hemostasis, hemodynamics, endothelium, platelet dysfunction, sticky platelets syndrome.

Анотація

Тромбоцити, поряд із клітинами ендотелію (КЕ), є елементами первинного (судинно-тромбоцитарного) гемостазу. Тромбоцит у первинному гемостазі відіграє зв'язуючи роль між КЕ, фактором Віллебранда (ФВ) і низкою інших протеїнів адгезії [1]. Первинний гемостаз починається у відповідь на пошкодження судинної стінки або при експозиції ендотелію та субендотеліальних структур і їх контакті з кров'ю. Важливим фактором у реакціях первинного гемостазу є напруження зсуву, під яким розуміють притискну механічну дію течії крові на поверхню ендотелію [3].

Можливість впливу току крові на ендотелій і субендотеліальні структури реалізується завдяки існуванню здатності КЕ сприймати різні подразники, у тому числі й механічні. Клітинна механотрансдукція це механізм, за допомогою якого клітини обертають механічні впливи на біохімічні відповіді. Під механочутливістю ендотелію розуміється його здатність сприймати напруження зсуву із наступною конвертацією механічних стимулів у внутрішньоклітинні регуляторні сигнали [5]. Під впливом гідродинамічного стресу у фізіологічних умовах відбувається активація механорецепторів КЕ з наступним зростанням синтезу ними протикоагулянтних субстанцій і ендотелій-залежної вазодилатації (ЕЗВД).

Найбільш поширеним захворюванням, основу якого складає патологія первинного гемостазу, є тромбоцитопатія. Тромбоцитопатія група геморагічних захворювань, які характеризуються порушенням функції тромбоцитів при їх нормальній (у більшості випадків) кількості. За частотою тромбоцитопатія є найпоширенішим геморагічним захворюванням. Вважається, що 5-10% населення страждає на функціональні порушення тромбоцитів у тій або іншій формах.

В основі синдрому «липких» тромбоцитів (ЛТ), який уперше був описаний F. Mammen та співавт. у 1983 р., лежить зростання агрегаційних властивостей тромбоцитів під впливом аденозиндифосфату (АДФ) та адреналіну. У пацієнтів із синдромом ЛТ тромбоцити можуть активуватися при більш низьких концентраціях фізіологічних індукторів агрегації, ніж у більшості людей. Генетичних аномалій при цій патології не виявлено [2].

Вплив гемодинамічних факторів на первинну ланку гемостатичної системи певним чином змінює характер клінічного перебігу захворювань. Дослідження особливостей взаємодії гемодинамічних і гемостатичних факторів в умовах патології первинної ланки гемостазу дотепер не проводились.

Мета дослідження: визначити найбільш характерні особливості взаємодії ендотелій-опосередкованих гемодинамічних чинників та факторів гемостазу у хворих із патологією первинної ланки гемостазу.

Матеріали і методи. Обстежено 28 хворих (I група) на тромбоцитопатію (середній вік хворих становив 30,4 р.). Другу групу склали 25 хворих (середній вік 28,6 р.) із синдромом ЛТ. Дослідження проводили поза періодом загострення захворювання (відсутність тромботичного або геморагічного синдрому), лікарські засоби були відмінені не менше ніж за 10 діб до проведення тестів. Всі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у дослідженні. Середній вік осіб контрольної групи (25 чоловік) становив 32,8 р. (коливання від 22 до 44 рр.).

Для встановлення гемодинамічних факторів току крові, судинорухової функції ендотелію проводили дослідження плечової артерії (ПА) із визначенням індексу ЕЗВД у пробах із реактивною гіперемією (РГ) за методом, який був описаний D.S. Celermajer [4]. У спектральному допплерівському режимі визначали такі параметри: максимальну систолічну швидкість току крові (Vps), максимальну кінцеву діастолічну швидкість току крові (Ved), об'ємну швидкість току крові (Vvol). Також досліджували параметри, що відображають еластичні властивості судинної стінки: ІР індекс пульсації, IR індекс резистентності, систоло-діастолічне відношення (S/D) відношення пікової систолічної швидкості току крові до кінцевої діастолічної швидкості та час прискорення пульсової хвилі (АТ). Крім того, визначали напруження зсуву (т) на ендотелії та механочутливість ендотелію (К) або чутливість ендотелію кровоносної судини до напруження зсуву, тобто її здатність до дилатації.

Достовірність розбіжностей оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Значущими вважали розбіжності при p < 0,05. Кореляційний аналіз виконаний із використанням коефіцієнта лінійної кореляції Спірмена за допомогою пакету статистичних програм Statistica 7,0.

Розраховували коефіцієнти множинної детермінації (R²), які визначають загальну узгодженість змін показників і сумарну інформативність тих перемінних, які використовувались у процесі розрахунку (пакет статистичних програм SPSS 13,0).

гемодинамічний ендотелій гемостаз липкий тромбоцит

Результати та обговорення

Результати статистичних досліджень із представленням факторів, що взаємодіють, коефіцієнтів кореляції та їх достовірності у пацієнтів I-ї групи наведені у табл. 1. Величина діаметра ПА при дослідженні ЕЗВД у хворих із дисфункцією тромбоцитів мала кореляцію з активністю факторів VIII і IX згортання крові.

Початкове напруження зсуву у хворих I-ї групи не мало кореляційних залежностей із жодним із гемостатичних факторів. Напруження зсуву після проби з РГ у хворих цієї групи виявило позитивну кореляцію з активністю ФВ (r = 0,586; p = 0,008) та негативну з кількістю тромбоцитів у периферичній крові (ПК, r = -0,517; p = 0,023).

Механочутливість КЕ у пацієнтів I-ї групи пов'язана зі ступенем активності ФВ (r = -0,463; p = 0,046). Таким чином, у хворих на тромбоцитопатію гемостатичними факторами, які взаємодіють із гемодинамічними чинниками, є переважно коагуляційні фактори та тромбоцити ПК.

Фактором, який на 58,6% визначає залежне від ендотелію напруження зсуву у пацієнтів із дисфункцією тромбоцитів, виявилась активність ФВ. Це дозволяє розглядати цей фактор в якості гемостатичного предиктора напруження зсуву, яке виникає при дослідженні ЕЗВД у хворих на тромбо тромбоцитопатію.

Таблиця 1

Коефіцієнти кореляції та їх достовірність між окремими гемостатичними та гемодинамічними факторами у хворих на тромбоцитопатію (I група, n = 28)

Інші гемостатичні фактори не відігравали суттєвого значення у механізмах регуляції напруження зсуву на ендотелії у хворих на тромбоцитопатію (I група).

Проведено визначення особливостей взаємодії між гемостатичними та гемодинамічними факторами у хворих із синдромом ЛТ (II група) із застосуванням кореляційного аналізу. У табл. 2 наведено коефіцієнти кореляції та їх достовірність між окремими гемостатичними і гемодинамічними факторами у хворих даної групи.

У пацієнтів із синдромом ЛТ були зафіксовані тісні зв'язки між діаметром ПА при дослідженні ЕЗВД (Di) та рівнем гомоцистеїну (r = 0,739; p = 0,037) і кількістю клітин ендотелію у ПК (r = 0,671; p = 0,041).

Систолічна швидкість току крові при дослідженні ЕЗВД у хворих із синдромом ЛТ пов'язана зі ступенем адгезивності тромбоцитів (r = 0,519; p = 0,032).

Ендотелій-залежне напруження зсуву у пацієнтів II-ї групи мало позитивний кореляційний зв'язок із ступенем адгезивності тромбоцитів (r = 0,544; p = 0,020). Механочутливість КЕ у хворих із синдромом ЛТ мала негативну кореляцію зі ступенем колаген-індукованої агрегації тромбоцитів (r = -0,495; p = 0,037).

Таблиця 2

Коефіцієнти кореляції та їх достовірність між окремими гемостатичними та гемодинамічними факторами у хворих із синдромом «липких» тромбоцитів (II група, n = 25)

У пацієнтів із синдромом ЛТ характерною ознакою взаємодії гемодинаміки та гемостазу виявилася наявність позитивних зв'язків між систолічною швидкістю току крові та адгезивністю тромбоцитів. За таких умов гемо динамічні зміни посилюють взаємодію між тромбоцитами, що сприяє підтриманню гіперагрегації тромбоцитів.

Низка показників судинорухових реакцій ПА відображають еластичні властивості судинної стінки. Серед них індекс резистентності (IR). Численні кореляційні зв'язки між IR₀ та показниками функціональної активності тромбоцитів зареєстровані у хворих II-ї групи, зокрема з колаген (r = -0,532; p = 0,027) та арахідон-індукованою (r = -0,517; p = 0,033) агрегацією тромбоцитів.

Початковий індекс пульсації мав слабку кореляційну залежність від ступеня арахідон-індукованої агрегації тромбоцитів (r = 0,492; p = 0,045) у хворих II-ї групи. Час пульсації, який було зареєстровано перед проведенням дослідження (AT₀), взаємодіяв зі ступенем АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (r = -0,500; p = 0,041).

Єдиним гемостатичним предиктором, який на 61,3% визначав ендоте лій-опосередковане напруження зсуву у хворих із синдромом ЛТ, є ступінь адгезивності тромбоцитів ПК.

Адгезія тромбоцитів відбувається за участі таких колагенових рецепторів, як GPIa/IIa (інтегрин а20і) і GPVI. Комплекс GPIa/IIa головним чином підтримує зв'язок тромбоцитів із колагеном, тоді як рецептор GPVI проводить сигнал крізь мембрану всередину клітини для подальшої активації тромбоцитів. Цей сигнал слугує початком агрегації тромбоцитів. При гіперагрегації тромбоцитів (у пацієнтів із синдромом ЛТ) показники, що відображають еластичність ПА, пов'язані з адгезивністю тромбоцитів, колаген-агрегацією та арахідон-індукованою агрегацією тромбоцитів.

Проведено визначення особливостей взаємодії між гемостатичними та гемодинамічними факторами в осіб контрольної групи шляхом кореляційного аналізу із розрахунком коефіцієнта кореляції та достовірності розбіжностей.

У табл. 3 наведено результати статистичних досліджень із представленням факторів, які взаємодіють, коефіцієнта кореляції та його достовірності в осіб групи контролю.

В осіб контрольної групи ступінь залежної від ендотелію дилатації ПА опосередкована станом фібринолітичної системи крові. Позитивна кореляційна залежність між початковим напруженням зсуву та активністю фактора VIII згортання крові зареєстрована у здорових осіб, негативна між напруженням зсуву та ступенем арахідон-індукованої агрегації тромбоцитів. Помірний кореляційний зв'язок між ендотелій-залежним напруженням зсуву і тривалістю капілярної кровотечі та кількістю ендотеліоцитів у ПК мав місце в осіб групи контролю.

Таблиця 3

Коефіцієнти кореляції та їх достовірність між окремими гемодинамічними та гемостатичними факторами в осіб контрольної групи (n = 25)

В осіб контрольної групи виявлений кореляційний зв'язок між окремими лінійними та об'ємними параметрами кровотоку і функціональним станом тромбоцитів. Максимальна взаємодія (r = -0,892; p = 0,0004) зареєстрована між ендотелій-залежною об'ємною швидкістю току крові та ристоцетин-агрегацією тромбоцитів.

Параметри, що відображають еластичні властивості судинної стінки, У фізіологічних умовах переважно взаємодіють із тромбоцитами ПК. Виявлена тісна кореляція між початковим індексом резистентності та адреналін-агрегацією тромбоцитів (r = 0,607; p = 0,004). Відношення систолічної швидкості току крові до діастолічної при дослідженні ЕЗВД (Si/Di) мало тісний кореляційний зв'язок (r = 0,745; p = 0,00009) з AДФ-агрегацією тромбоцитів.

У фізіологічних умовах вазорегуляторні чинники взаємодіють з обмеженою кількістю гемостатичних факторів, переважно пов'язаних з фібринолітичною системою крові. Поява численних, нефізіологічних зв'язків між гемодинамічною та гемостатичною складовими первинного гемостазу свідчить про розвиток дисбалансу судинно-тромбоцитарної ланки системи згортання крові і формування гіпер або гіпокоагуляційного стану.

Механізм розбалансування первинного гемостазу із формуванням гіпокоагуляційного стану у хворих на тромбоцитопатію полягає у виникненні нефізіологічних зв'язків між факторами згортання VIII і IX та вазорегуляторни ми, залежними від клітин ендотелію, чинниками.

Формування та підтримання гіперкоагуляційного стану у пацієнтів із синдромом ЛТ відбувається внаслідок значного зростання напруження зсуву на ендотелії та локальної активації рецепторного апарату тромбоцитів і збільшення активності ФВ.

Висновки

Спрямованість гемостатичного потенціалу крові визначається особливостями взаємодії гемостатичних чинників та залежних від ендотелію факторів периферичної вазорегуляції та гемодинаміки. У пацієнтів із тромбоцитопатією ця взаємодія носить «компенсаційно-адаптаційний» характер, посилює зв'язки між компонентами первинної ланки гемостазу та спрямована на підтримання гемостатичного балансу. Характер взаємодії гемодинамічних і гемостатичних факторів у пацієнтів із синдромом ЛТ носить протромботичну спрямованість, посилює дисбаланс первинного гемостазу та має «декомпенсаційний» характер.

Література

1. Некоторые вопросы физиологии и патологии тромбоцитарного звена системы гемостаза / Н.Т. Ватутин, Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина [и др.] // Кровообіг та гемостаз. 2008. №3. С. 41-49.

2. Andersen J. Sticky platelet syndrome / J. Andersen // Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2006. Vol. 4, №6. Р. 432-434.

3. Ando J. Effects of shear stress and stretch on endothelial function / J. Ando, K. Yamamoto // Antioxid. Redox. Signal. 2011. Vol. 15, №5. P. 1389-1403.

4. Celermajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. 1992. Vol. 340, №8828. Р. 1111-1115.

5. Davies P.F. Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular patophysiology / P.F. Davies // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2009. Vol. 6, №1. Р. 16-26.

Размещено на Allbest.Ru