Біоплівкоутворення як стратегія виживання мікроорганізмів при патологічних станах та можливості впливу на дезінтеграцію мікробних спільнот

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»

Біоплівкоутворення як стратегія виживання мікроорганізмів при патологічних станах та можливості впливу на дезінтеграцію мікробних спільнот

А.П. Рибальська

м. Київ

Анотація

Представлено огляд літератури з актуального наукового напрямку досліджень - вивчення здатності мікроорганізмів до утворення біоплівки. Незважаючи на успіхи у лікуванні хворих на гостру лейкемію проблема розвитку інфекційно-запальних ускладнень значно впливає на перебіг і результат лікування пацієнтів. Інфекційні процеси, що спричинені мікроорганізмами, здатними утворювати біоплівки, призводять до хронізації, рецидивів осередків запалення, сприяють появі резистентних до антибіотиків штамів. В огляді літератури розглядаються фізіологічні процеси, що характерні для культур, здатних утворювати біоплівку, обговорюються методи вивчення, культивування та індикації біоплівок мікроорганізмів як in vitro, так й in vivo. Значну увагу приділено мікроорганізмам роду Staphylococcus та особливостям утворення біоплівки різними представниками цього роду. Показано, що перспективним напрямком у боротьбі зі збудниками інфекції є застосування антимікробних препаратів на основі метаболітів мікроорганізмів та пробіотичних штамів молочно-кислих бактерій. Механізм дії пробіотиків пов'язують із посиленням епітеліального бар «єру, інгібуванням адгезії патогенних мікроорганізмів і конкурентним пригніченням їх росту, продукцією антибактеріальних субстанцій, модуляцією імунної відповіді.

Висновки. Вивчення механізмів утворення біоплівок мікроорганізмами буде сприяти пошуку засобів профілактики та захисту організму людини від інфекцій, що пов'язані зі збудниками, які мають здатність до утворення біоплівки і набувають підвищеної стійкості до медикаментозних препаратів.

Ключові слова: огляд; біоплівкоутворення; інфекційно-запальні ускладнення; пробіотики.

Abstract

Biofilm as a strategy for the survival of microorganisms in pathological condition and the possibility of influencing microbial disintegration

A.P. Rybalska

State Institution «Institute of Hematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Background. The review of the literature from the current scientific direction of research - the study of the ability of microorganisms to form biofilm. Despite the advances in the treatment of patients with acute leukemia, the problem of developing infectious-inflammatory complications significantly affects the course and outcome of treatment of patients. Infectious processes caused by microorganisms capable of forming biofilms lead to chronicity, recurrence of the disease and promote the emergence of antibiotic resistant strains. The literature review examines physiological processes that are characteristic of cultures capable of forming biofilm, discusses methods of studying, cultivating, and displaying biofilms of microorganisms both in vitro and in vivo. Much attention is paid to the microorganisms of the genus Staphylococcus and the peculiarities of biofilm formation by various representatives of this genus. It is shown that the promising direction in the fight against persistent pathogens of infection is the use of antimicrobials based on metabolites of microorganisms and probiotic strains of lactic acid bacteria. The mechanism of action of probiotics is associated with an increase in the epithelial barrier, inhibition of adhesion of pathogens and competitive inhibition of their growth, production of antibacterial substances, modulation of the immune response.

Conclusion. Studying the mechanisms of biofilm formation by microorganisms will help to find means of preventing and protecting the human body against infections associated with pathogens that have the ability to form biofilms and become more resistant to medications.

Keywords: review articles; biofilm formation; infectious-inflammatory complications; probiotics.

Основна частина

Проблема розвитку інфекційно-запальних ускладнень (ІЗУ) при різних патологічних станах та їх лікування залишається актуальною. Приєднання інфекції є одним із найтяжчих ускладнень, зокрема у пацієнтів із онкогематологічною патологією, частота яких сягає 80%. Етіотропна терапія з урахуванням індивідуальної чутливості збудників дозволила досягти певних успіхів у лікуванні хворих. Проте важкі інфекційно-запальні процеси і надалі залишаються основною причиною смерті пацієнтів [1, 2].

Встановлено, що високодозова хіміотерапії та протокольне лікування хворих на гостру лейкемію негативно відображається на складі фізіологічної мікробіоти біотопів. Проте саме високі дози хіміотерапевтичних препаратів в період індукції та консолідації ремісії подовжують та сприяють тривалості ремісії [3]. Функціональні порушення імунної системи, що виникають внаслідок основного захворювання та впливу хіміотерапевтичного лікування, провокують розвиток синдрому вторинного імунодефіциту. На цьому фоні набувають переваги умовно-патогенні мікроорганізми (УПМ), які стають чинниками інфекційно-запальних процесів, у тому числі летальних [1, 2, 4]. Розвиток ІЗУ пов'язаний як із зовнішніми факторами, так із внутрішнім станом організму. На сьогоднішній день визнано, що фізіологічна мікробіота біотопів відіграє значну роль у захисті організму від інфекції. Порушення гомеостазу можуть спровокувати інфекційні процеси як екзогенного, так і ендогенного походження.

Новим напрямом розробки шляхів профілактики та мінімізації наслідків ІЗУ може стати дослідження біоплівкоутворення мікроорганізмів. У світовій науковій літературі накопичуються дані, відповідно до яких основною формою існування бактерій в природних умовах, у тому числі в організмі людини, є специфічно організовані та прикріплені до субстратів біоплівки, а не окремі планктонні клітини. Утворення біоплівок регулюється складним біологічним процесом, зокрема, адгезією, зростанням та розмноженням мікроорганізмів, що продукують полісахаридний позаклітинний матрикс [5]. Явище біоплівкоутворення є досить розповсюдженим. Біоплівки утворюються на межі двох середовищ (рідина - рідина, рідина - повітря, тощо) з екзополіцукрів мікробного походження, мікроколоній та муцину. У складі біоплівки можуть бути різні представники мікроорганізмів - бактерії, гриби, простіші, серед яких як у будь-якому мікробіоценозі, виділяють індигенну мікрофлору і транзиторну. Мікроорганізми виконують свою спеціальну роль у загальній взаємодії, оточені захисним матриксом, що захищає їх від антимікробної дії та впливу імунної системи хазяїна [6]. При цьому, фізіологічні процеси у біоплівці відрізняються від таких, що відбуваються у монокультурі мікроорганізмів. Так, позаклітинний матрикс окрім структурної та захисної функцій виступає джерелом накопичення і перерозподілу субстратів, газів та води, що дозволяє вижити усьому конгломерату, а стійкість біоплівки до антимікробних факторів здійснюється за рахунок «сплячих» клітин, адаптованих до безкисневого середовища та дефіциту живильних речовин [7]. У той же час, слід відзначити, що біоплівки, утворені сапрофітами, виконують захисну роль, оскільки перешкоджають адгезії патогенних бактерій на слизових оболонках біотопів і їх колонізації.

У патогенезі інфекційних захворювань перебіг близько 65-80% всіх мікробних інфекцій людини характеризується утворенням біоплівок, в яких бактерії об'єднані складними міжклітинними зв'язками, що підтримують «відчуття кворуму» [8]. Формування біоплівок розглядається як одна із стратегій виживання мікроорганізмів не тільки у довкіллі, але й у макроорганізмі [5]. Це багатофакторний та багатостадійний процес, в якому задіяні як фізико-хімічні, так і мікробіологічні механізми, зокрема, здатність збудників інфекції до адгезії [9].

Біоплівки вважають одним із факторів патогенності, а інфекційні процеси, що спричинені мікроорганізмами, здатними утворювати біоплівки, мають більш важкий перебіг, призводять до хронізації, рецидивів захворювання та сприяють появі резистентних до антибіотиків штамів. У складі біоплівок мікроорганізми у 50-500 разів більш стійкі до дії дезинфікуючих речовин, антибактеріальних препаратів, бактеріофагів, антитіл і фагоцитів. Для уникнення дії антибіотиків мікроорганізми використовують одну з двох стратегій - блокування або захист. Блокування реалізується за рахунок затримання антибіотика матриксом плівки, у той час як захист від дії антибіотика передбачає продукцію ферментів, що руйнує або інактивує діючу речовину [10, 11].

Серед патологічних процесів людини, особливу проблему, що має значне навантаження на систему охорони здоров'я становлять інфекції, які спричинені стафілококами. Бактерії роду Staphylococcus можуть бути симбіонтами будь-якого біотопу людини. Проте чинниками патологічних станів найчастіше є представники наступних видів: Staphylococcus aureus,

S.epidermidis, S. saprophyticus. Ці мікроорганізми відіграють важливе значення у структурі захворювань верхніх дихальних шляхів людини. Стафілококове бактеріоносійство може бути постійним або тимчасовим, залежно від особливостей штаму, стану макроорганізму та конкурентних відносин між представниками мікробіоти. Найбільш поширеним є назальне носійство, яке сприяє поширенню та розповсюдженню збудника.

Стафілококи здатні спричиняти інфекції, що пов'язані з утворенням біоплівок. Частота виявлення біоплівкотвірних штамів серед цих збудників становить 35-100%. Серед патологічних процесів, чинниками яких є ці збудники, найчастіше спостерігаються ураження шкіри, м'яких тканин, харчові отруєння, хронічні та гострі форми інфекцій верхніх дихальних шляхів [12]. Виявлено відмінності у характері росту біоплівок S. aureus та S. epidermidis: приріст біоплівки S. aureus відбувається протягом перших 24 год після інокуляції і характеризується нарощуванням матриксу, у той час як для S. epidermidis характерним є приріст біоплівки через 24-48 год, із більшим накопиченням клітинної маси [7].

У сучасній науковій літературі широко представлено методики із виявлення здатності бактерій до плівкоутворення. Існує багато методів вивчення, культивування та індикації біоплівок мікроорганізмів як in vitro, так й in vivo. Безумовно, найбільш точним з них є скануюча електронна мікроскопія, проте - це найбільш кошторисний і складний для застосування метод [5]. Статичні методи характеризуються створенням для мікроорганізмів умов природного довкілля, зокрема, методи з використанням лабораторних ферментерів, що дають змогу створити постійний потік культуральної рідини або культивування в апараті Робінсона - системі яка забезпечує безперервну циркуляцію поживного середовища повз пластини з біологічного або синтетичного матеріалу, що сприяє адгезії адаптованих клітин мікроорганізмів [13, 14]. Динамічні методи дають змогу моделювати умови утворення біоплівок та впливати на процес. Статичні методи створюють постійні умови культивування мікроорганізмів. Зокрема, частіше використовують 96-лункові пластикові планшети, куди вносять суспензію бактерій та після оптимального культивування вилучають планктонні бактерії, фарбують біоплівки та досліджують їх. Однак для застосування цих методів не розроблено стандарти, що дозволяють використання в уніфікованих лабораторіях. Користуються фотометричним методом визначення біоплівкоутворення мікроорганізмів [9, 15]. Взагалі, інфекції, етіологія і патогенез, що пов'язані з участю мікробних біоплівок, називають біоплівковими інфекціями, характеристикою яких є рецидиви захворювання, хронізація процесу і резистентність до традиційних препаратів антимікробної терапії. Результати застосування різних методів досліджень вказують на те, що пусковим механізмом у розвитку інфекційного процесу є адгезія [16]. Саме на підставі бактеріальної адгезії здійснюється колонізація біотопів та подальша інвазія мікроорганізмів. Зокрема, інтенсивне біоплів - коутворення клінічними штамами Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus стає фактором хронізації урологічної інфекції [10].

Дані, що накопичуються, свідчать: біоплівкоутворення - це фактор персистенції та патогенності мікроорганізмів, який змушує переглянути принципи терапії інфекційних захворювань, у тому числі - методів, що впливають на формування або руйнування біоплівок. Стандартизація методів візуалізації біоплівок дозволить використання їх для моніторингу штамів мікроорганізмів зі здатністю до адгезії і формування біоплівки на поверхні медичного обладнання у стаціонарах [16, 17].

Існує думка, що біоплівкові інфекції мають високу стійкість до впливу імунної системи. Нейтрофільні гранулоцити, як важливі ефектори вродженого імунітету, здатні до прямого фагоцитозу біоплівкових бактерій, можуть спричиняти руйнування біоплівок за рахунок генерації кисневих радикалів, продукції ферментів та катіонних пептидів. Головну причину зниження ефективності фагоцитозу біоплівкових мікроорганізмів пов'язують із антифагоцитарним впливом структур позаклітинного матриксу біоплівок. Бактерії, що організовані у біоплівку, окрім спрямування свого захисту на ухиляння від фагоцитозу й нейтралізацію нейтрофілів, ще й реалізують «стратегію айкідо» - спрямовують атаку противника проти нього самого [11, 18].

Важливе місце серед засобів антибактеріальної терапії посідають антибіотичні препарати [1, 19, 20]. Антибіотики за своєю дією розподіляються на ті, що проникають у біоплівки і такі, що не проникають, але запобігають їх розповсюдженню. Експериментально визначено, що мінімальна пригнічуюча концентрація антибіотиків для біоплівки у 2-5 разів вища, ніж для планктонних культур. Повна загибель біоплівки спостерігається при створенні в середовищі концентрацій антибіотиків, що дорівнювали 100 мінімальним пригнічуючим концентраціям. Оптимальною мішенню для дії антибіотиків на біоплівки, що утворені мікроорганізмами роду Staphylococcus, є топоізомерази і, відповідно, найбільш ефективною групою антибактеріальних препаратів - фторхінолони, що виявляли чутливість до 85% досліджених штамів [7].

Отже, сучасний погляд на концепцію патогенеза хронічних інфекцій потребує нових підходів до діагностики і лікування й у першу чергу має бути спрямований на блокування адгезії і синтезу матриксу [6]. Знання механізмів утворення біоплівок мікроорганізмами має сприяти пошуку засобів профілактики та захисту організму людини. Перспективним напрямком у боротьбі зі стійкими збудниками інфекції є застосування нових антимікробних препаратів на основі метаболітів мікроорганізмів, зокрема, таких як батумін, що був ізольований з Pseudomonas batumici. Після дії батуміну було відзначено пригнічення біоплівкоутворення стафілококів, зокрема, процес характеризувався руйнуванням структурного компонента біоплівки - екзополімерного матриксу, зниженням кількості адгезованих клітин, що також підтверджує важливу роль процесу адгезії [21]. Вкрай цікавим процесом антимікробного захисту є дезорганізація біоплівок клінічних штамів стафілококів метаболітами лакто - бактерій - Lactobacillus plantarum L3 і Lactobacillus fermentum 97, внаслідок чого відбуваються ультраструктурні зміни у клітинах-мішенях: порушення розподілення клітин, синтезу ДНК і пептидогліканового шару. Такі зміни, як свідчать результати дослідження, призводять до загибелі клітин S. aureus i S. epidermidis [22].

На тлі високого ризику розвитку ІЗУ, розповсюдження поліантибіо - тикорезистентних збудників, новим, альтернативним до антибіотиків методом впливу на умовно-патогенну мікробіоту макроорганізму може розглядатися використання пробіотиків. Так, коагрегація між антагоністами нормальної індигенної мікрофлори і транзиторними мікроорганізмами здатна стати одним із механізмів витиснення умовно-патогенних бактерій із різних біотопів. Утворення біоплівки облігатними мікроорганізмами сприяє їх конкурентоздатності за сайти адгезії і стабілізації нормобіоценозу [23].

Встановлено, що за наявності дисбактеріозу кишечника у (92,7±2,4)% осіб діагностується імунодефіцит, переважно Т-клітинного типу, також спостерігається зниження у-інтерферону, що корелює із зниженням локального захисту слизової оболонки кишечника. Водночас високі показники Y-інтерферону (цитокіновий індекс >10 умовних одиниць) можуть свідчити про розвиток системного запалення із загрозою транслокації умовно патогенних мікроорганізмів у системний кровоток [24].

До складу пробіотичних препаратів на основі молочно-кислих бактерій входять представники мікробіоти, що мають антибактеріальну дію на умовно - патогенні й патогенні збудники. Штами лакто - та біфідобактерій здатні колонізувати епітелій слизових оболонок, нормалізувати мікробний стан біотопів, запобігати адгезії патогенів за рахунок коагрегації («витиснення») та здійснювати руйнацію їх мікробних біоплівок, одночасно позитивно впливаючи на розвиток імунної відповіді організму хворого [22]. Механізм дії цього явища базується на конкурентних відносинах, що реалізуються через прямий та опосередкований антагонізм. До прямого антагонізму відноситься синтез і продукція метаболітів з бактеріостатичними чи антибактеріальними властивостями, до опосередкованого - конкуренція за субстрати та здатність до адгезії. Пробіотичні штами мікроорганізмів здатні індукувати вивільнення дефензинів із епітеліальних клітин. Ці протеїни активні проти бактерій, грибів та вірусів. Вони зв'язуються з фосфоліпідами поверхні мембран і призводять до утворення пор у клітинах, що сприяє порушенню цілісності клітинної стінки та лізису мікроорганізмів [25].

Отже, явище коагрегації фізіологічною мікробіотою представників транзиторної мікрофлори може бути одним із шляхів елімінації патогенних мікроорганізмів із біотопів. Окрім того, за даними ряду експериментальних досліджень, встановлено здатність пробіотичних препаратів проявляти імуномодулювальну активність, впливаючи на вроджену імунну відповідь та продукцію імунорегуляторних цитокінів. Так, наукові дослідження Мокрозуб В.В. [26], Уманець Т.Р. [27] свідчать про наявність впливу пробіотичних бактерій на продукцію ІНФ-у, ІЛ-12, що підсилює клітинну імунну відповідь. Цитокіновий дисбаланс суттєво впливає на характер перебігу і результат лікування хворих на МДС, хронічну мієлоїдну лейкемію [28].

Підсумовуючи результати сучасних досліджень механізми дії пробіотиків пов'язують із посиленням епітеліального бар'єру, інгібуванням адгезії патогенних мікроорганізмів, конкурентним пригніченням їх росту, продукцією антибактеріальних субстанцій та модуляцією імунної відповіді [25].

Таким чином, актуальними є наукові дослідження, що спрямовані на профілактику ІЗУ та пошук ефективних заходів лікування хворих на лейкемію з інфекційно-запальними процесами, особливо у випадках, коли збудниками виступають біоплівкотвірні антибіотикорезистентні штами. Є всі підстави вважати, що підвищення ефективності антиінфекційного лікування хворих на гостру лейкемію може бути досягнуто завдяки дослідженню здатності вірогідних та наявних чинників ІЗУ до адгезії, утворення біоплівок, пошуку і визначенню факторів впливу на дезінтеграційні процеси мікробних спільнот умовно-патогенних мікроорганізмів.

Література

мікроорганізм інфекційний біоплівка штам

1. Багирова НС. Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей инфекций кровотока у онкогематологических больных. Клиническая онкогематология. 2015; 8 (2):191-200.

2. Борисова І.С. Фактори, що обумовлюють тяжкість пневмоній у хворих з порушеннями імунітету на фоні онкогематологічних захворювань Актуальні проблеми сучасної медицини. Вісник ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія». 2018; 18,1 (61):18-24.

3. Трубкина АС, Искров ИА., Лендина ИЮ. Терапия пациентов с острыми лейкозами с точки зрения экспериментальной медицины Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2018; 4 (3):314-321.

4. Bagirova NS. Taxonomic Structure and Antibiotic Resistance of Bloodstream infection Pathogens in Oncohematological patients. Clin. Oncohematol. 2015; 8 (2):191-200.

5. Borisova IS. Factors determining severity of pneumonia in immu - nocompromaised patients with blood cancerous diseases. «Ukrainian Medical Dental Academy» 2018; 18,1 (61):18-24.

6. Trubkina A, Iskrou I, Lendina I. Therapy of patients with acute leukemia in terms of experimental medicine. Hematology. Transfusiology. Eastern Europe. 2018; 4 (3):314-321.

7. Рибальська АП. Мельник ОА. Неми - ровська ЛМ. Скачкова НК. Федо - ровська ОО. Предиктори інфекційно-запальних ускладнень у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію. Міжвідомчий збірник «Гематологія і переливання крові». К.: Атика-Н. 2014; 36:157-162.

8. Поліщук ОІ., Покас ОВ. Методологічні підходи до визначення in vitro здатності утворювати біоплівку мікроорганізмами виду Pseudomonas aeruginosa. Лабораторна діагностика. 2009; 3 (49):30-34.

9. Мальцев СВ., Мансурова ГШ. Что такое биопленка? Природная медицина. 2013; 1 (13):86-89.

10. Воронкова ОС. Біологічні властивості біоплівкотворних штамів стафілококів - компонентів мікробіоти організму людини [автореферат]. Київ: Інститут мікробіології і вірусології ім. ДК Заболотного НАНУ; 2019. 40 с.

11. Macfarlane S. Microbial biofilms communities in the gastrointestinal tract. J. Clin. Gasroenterol. 2008; 242 (3):142 - 143.

12. Пономаренко СВ., Воронкина ІА., Осолодченко ТП., Порт ОВ., Пірц - халава ТВ. Здатність до біоплівко - утворення ізолятів S. aureus, виділених з різних еконіш. Вісник проблем біології і медицини. 2014; 3 (112):245-247.

13. Лагун ЛВ., Атанасова ЮВ., Та - пальский ДВ. Формирование микробных биопленок у возбудителей острого и хронического пиелонефрита. Журн. Микробиол. 2013; 3:1823.

14. Rybalska AP. Melnyk OA. Nemy - rovska LM. Skachkova NK. Fedo - rovska OO. Predyktory infek - tsiyno-zapal'nykh uskladnen' u khvorykh na khronichnu miyelo - yidnu leykemiyu. Mizhvidomchyy zbirnyk «Hematolohiya i perely - vannya krovi». Kviv: Atyka-N. 2014; 36:157-162.

15. Polishchuk OI., Pokas OV. Methodological approaches to the determination of the in vitro ability to form a biofilm by microorganisms of Pseudomonas aeruginosa. Laboratory diagnostics. 2009; 3 (49): 30-34.

16. Maltsev SV., Mansurova GS. What is biofilm? Natural medicine. 2013; 1 (13): 86-89.

17. Voronkova OS. Biological properties of biofilm forming strains of staphylococci - component of microbiota of human body. Manuscript. Kiev: Institute of Microbiology and Virology DK Zabolotny of the NASU, Kyiv; 2019. 40 р.

18. Macfarlane S. Microbial biofilms communities in the gastrointestinal tract. J. Clin. Gasroenterol. 2008; 242 (3):142-143.

19. Ponomarenko SV., Voronkin IA., Osolodchenko TP., Port OV., Pirtskhalava TV. The ability to biofilm S. aureus isolates isolated from different ecosystems. Bulletin of problems of biology and medicine. 2014; 3 (112):245-247.

20. Lagoon LV., Atanasova SE., Ta - palsky Far East. The formation of microbial biofilms in pathogens of acute and chronic pyelonephritis. Zh. Microbiol. (Moscow), 2013; 3:18-23.

21. Чеботарь ИВ., Маянский АН., Кон - чакова ЕД. Нейтрофилы и бактериальные биопленки: диалектика взаимоотношений. Журн. Микробиол. 2013; 6:105-112.

22. Пономаренко СВ. Микробиологические аспекты стафилококковой инфекции на современном этапе (обзор литературы). Анали Мечників - ського інституту. 2013; 3:13-17.

23. Coenye T., Nelis HJ. In vitro and in vivo model systems to study microbial biofilm formation. J. Microbiol Meth. 2010; 83:89-105.

24. Hall-Stoodley L., Stoodley P., Lap - pin-Scott H. Establishment of experimental biofilms using the modified robbins device and flow cells. Meth Biotechn. 1999; 12:307-318.

25. O'Tool GA., Kaplan AN., Kolter R. Biofilm formation as microbial development. An. Rev. Microbiol. 2000; 4:49-76.

26. Лямин АВ., Боткин ЕА., Жестков АВ. Методы выявления биопленок в медицине: возможности и перспективы. Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотерапия. 2012; 14 (1):17-22.

27. Харсеева ГГ., Миронов АЮ., Фролова ЯН., Лабушкина АВ. Способность к формированию биопленки возбудителем дифтерии Клин. Лабор. Диагностика. 2013; 2:36-38.

28. Чеботарь ИВ., Кончакова ЕД., Бугрова МЛ. Везикулярные структуры в системе «нейтрофил-биопленка Staphylococcus aureus» Инфекционная иммунология. 2012; 1:35-39.

29. Karimi F., Ashrafi F., Moghaddas A., Derakhshandeh A. Management of Febrile Neutropepenia: A Description of Clinical and Microbiological

30. Chebotar IV, Mayansky AN, Konchakova ED. Neutrophils and bacterial biofilms:dialectics of relationship. Zh. Microbiol. (Moscow), 2013; 6:105-112.

31. Ponomarenko SV. Microbiological aspects of staphylococcal infection at the present stage (literature review). Annals of the Mechnikov Institute. 2013; 3:13-17.

32. Coenye T., Nelis HJ. In vitro and in vivo model systems to study microbial biofilm formation. J. Microbiol Meth. 2010; 83:89-105.

33. Hall-Stoodley L., Stoodley P., Lappin-Scott H. Establishment of experimental biofilms using the modified robbins device and flow cells. Meth Biotechn. 1999; 12:307-318.

34. O'Tool GA., Kaplan AN., Kolter R. Biofilm formation as microbial development. An. Rev. Microbiol. 2000; 4:49-76.

35. Lyamin AV., Botkin EA., Zhestkov AB. Methods for identifying biofilms in medicine: opportunities and prospects. Clin. Microbiol. Antimicrobial. Chemotherapy. 2012; 14 (1):17-22.

36. Kharseeva G.G., Mironov A. Yu., Frolova Yan., Labushkina AB. Ability to form biofilms by diphtheria pathogen. Clinic. Labor. Diagnostics. 2013; 2:36-38.

37. Chebotar I.V., Konchakova ED, Bugrova ML. Vesicular structures in the system «neutrophil-biofilm Staphylococcus aureus». Infectious immunology. 2012; 1: 5-39.

38. Karimi F., Ashrafi F., Moghad - das A., Derakhshandeh A. Management of Febrile Neutropepenia: A Description of Clinical and Findings by Focusing on Risk Factors and Pitfalls. J. Res Pharm. Pract. 2018; 7 (3):147-156.

39. Крамарьов СО., Евтушенко ВВ. Карбапенеми в клінічній практиці Актуальна інфектологія.2019; 7 (2):12-16.

40. Бухарин ОВ., Перунова НБ., Иванова ЕВ., Васильченко АС., Чуркина ЛН., Авдеева ЛВ., Ярошенко ЛВ. Морфо-функциональные изменения биопленок Staphylococcus aureus под действием батумина. Журн. Микробиол. 2013; 5:3-8.

41. Рыбальченко ОВ., Бондаренко ВМ., Орлова ОГ., Гуслева ОР., Дарио - нов ИВ., Фиалкина СВ. Дезорганизация биопленок клинических штаммов стафилококков метаболитами лактобацилл Журн. Микробиол. 2010; 6:66-70.

42. Червинец ЮВ., Самоукина АМ., Червинец ВМ., Михайлова ЕС., Лебедев ДВ., Бондаренко ВМ. Способность индигенных лактобацилл рта человека к формированию биопленок Журн. Микробиол. 2010; 6:80-83.

43. Гапон МН., Терновская ЛН., Денисенко ОВ., Зарубинский ВЯ. Показатели иммунитета и локальной защиты у людей с дисбактериозом кишечника Журн. Микробиол. 2014; 6:65-68.

44. Крамарьов СО., Евтушенко ВВ., Евтушенко ОМ., Закордонець ЛВ. Пробіотики та інфекційні хвороби. Актуальнаінфектологія.2019; 7 (1):14-17.

45. Microbiological Findings by Focusing on Risk Factors and Pitfalls. J. Res Pharm. Pract. 2018; 7 (3):147-156.

46. Kramarov SO, Evtushenko VV. Carbapenems in clinical practice. Actual infectology. 2019; 7 (2):12-16.

47. Bukharin OV, Perunova NV, Ivanova EV, Vasilchenko AS, Churkina LN, Avdeeva LV, Yaroshenko LV. Morpho-functio - nal changes of staphylococcus aureus biofilms under the effect of batumin. Zh. Microbiol. (Moscow), 2013; 5:3-8.

48. Rybalchenko OV, Bondarenko VM, Orlova OG, Gusleva OR, Larionov IV, Fialkina SV. Disorganization of biofilms of clinical strains of staphylococci by metabolites of lactobacilli. Zh. Microbiol. (Moscow), 2010; 6:66 - 70.

49. Chervinets YV, Samoukina AM, Chervinets VM, Mikhailova ES, Lebedev DV, Bondarenko VM. Ability of human oral cavity indigenous lactobacilli to form biofilms. Zh. Microbiol. (Moscow), 2010; 6:80-83.

50. Gapon MN, Ternovskaya LN, Denisenko OV, ZarubinskyVY. Indexes of immunity and local protection in human with intestine dysbacteriosis. Zh. Microbiol. (Moscow), 2014; 6:65-68.

51. Kramarov SO, Evtushenko VV, Evtushenko OM, Zakordonets LV. Probiotics and infectious diseases. Actual infectology. 2019; 7 (1):14-17.

52. Мокрозуб ВВ. Ефективність застосування штамів лакто - та біфідобактерій з препаратами цитокінів при експериментальній стафілококовій інфекції [автореферат]. Київ: Інститут мікробіології і вірусології ім. ДК Заболотного НАНУ; 2014. 22с

53. Уманець ТР. Імуномодулюючі ефекти пробіотиків [Імуномодулюючі ефекти пробіотиків]. Український медичний часопис. 2017; 2 (118):77-81.

54. Шляхтиченко ТЮ. Особливості цитокінового профілю в прогнозі перебігу та ефективності терапії інгібіторами тирозинкіназ у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію [автореферат]. Київ: ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»; 2017. 23 с.

Размещено на Allbest.ru