Функціональні особливості метаболізму деяких вітамінів в організмі за патологічних станів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Функціональні особливості метаболізму деяких вітамінів в організмі за патологічних станів

Совтисік Дмитро Дмитрович кандидат біологічних наук, доцент кафедри фізичної реабілітації та медико-біологічних основ фізичного виховання, Кам'янець-Подільський національний університет імені Івана Огієнка, м. Кам'янець-Подільський

Жигульова Евеліна Олександрівна кандидат біологічних наук, доцент, завідувач кафедри фізичної реабілітації та медико-біологічних основ фізичного виховання, Кам'янець-Подільський національний університет імені Івана Огієнка, м. Кам'янець-Подільський

Чаплінський Ростислав Борисович кандидат медичних наук, доцент кафедри фізичної реабілітації та медико-біологічних основ фізичного виховання, Кам'янець-Подільський національний університет імені Івана Огієнка, м. Кам'янець-Подільський



Анотація

Пошук різноманітних способів впливу на обмін вітаміну А пов'язані перш за все з проблемою його всмоктування з тонкого кишечника в кров, де здійснюється наступне перетворення ретинолу і його ефірів, які відіграють суттєву роль в організмі людини. Мета роботи полягає у вивченні вмісту і обміну ретинолу і його ефірів в слизовій оболонці тонкого кишечника і мембранах мікроворсинок її епітеліальних клітин щурів в нормі, при експериментальних гіпо- та гіпервітамінозах А, і також під впливом іонізуючого опромінення і карциноми Герена. Дослідження проводили на білих безпородних щурах. В процесі дослідження вивчали вміст ретинолу і його ефірів в клітинах слизової оболонки тонкого кишечника і їх мембранах, в крові і печінці щурів в нормі, при недостатності та надлишку вітаміну А. Досліджували також активність ферментів, які беруть участь в перетворенні ретинілефірів - ретинілпальмітатгідролази, ретинілпальмітатсинтетази і ретинілацететгідролази. Вивчали вплив роздільного та поєднаного впливу рентгенівських променів та дисбалансу вітаміну А на вміст ретинолу та його ефірів в клітинах і мембранах слизової кишечника, а також на активність ферментів. Досліджували у тварин-пухлиноносіїв вміст вітаміну А і його ефірів в пухлині, в слизовій кишечника, активність ферментів обміну ретинілпальмітату в ентероцитах і їх мембранах. Також вияснено характер роздільного та поєднаного впливу масивних доз вітаміну А та опромінення на ріст карциноми Герена, вміст в пухлині і клітинах слизової кишечника ретинолу та ретинілпальмітату, на активність відповідних ферментів. Встановлено, що як А-авітаміноз, так і надлишок вітаміну А призводить до порушення обміну ретинолу і його ефірів в слизовій оболонці тонкого кишечника тварин. Рентгенівське опромінення різко інгібує активність ферментів, що вивчались. Поєднана взаємодія масивних доз вітаміну А і тотального опромінення призводить до більш різкого гальмування росту пухлин та більш помітній нормалізації вмісту різних форм вітаміну А і активності ферментів їх обміну в клітинах та мембранах епітеліоцитів тонкого кишечника.

Ключові слова: вітамін А, авітаміноз, гіпервітаміноз, іонізуюче опромінення, пухлинний ріст.



Sovtysik Dmytro Dmytrovych Candidate of Biological Sciences, Associate Professor at the Department of Physical Rehabilitation and Medical and Biological Fundamentals of Physical Education, Kamianets-Podilskyi Ivan Ohienko National University, Kamianets-Podilskyi

Zhygulova Evelina Oleksandrivna Candidate of Biological Sciences, Associate Professor at the Department of Physical Rehabilitation and Medical and Biological Fundamental of Physical Education, Kamianets-Podilskyi Ivan Ohienko National University, Kamianets-Podilskyi

Chaplinskyi Rostyslav Borysovych Candidate of Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Physical Rehabilitation and Medical and Biological Fundamentals of Physical Education, Kamianets-Podilskyi Ivan Ohienko National University, Kamianets-Podilskyi

Zdanyuk Vadym Volodymyrovych Candidate of Pedagogical Sciences, Associate Professor at the Department of Physical Rehabilitation and Medical and Biological Fundamental of Physical Education, Kamianets-Podilskyi Ivan Ohienko National University, Kamianets-Podilsky

Butov Ruslan Serhiyovych PhD of Physical Education and Sports Sciences, Associate Professor at the Department of Physical Rehabilitation and Medical and Biological Fundamentals of Physical Education, Kamianets-Podilskyi Ivan Ohienko National University, Kamianets-Podilskyi

FUNCTIONAL FEATURES OF THE METABOLISM OF SOME

VITAMINS IN THE BODY UNDER PATOLOGICAL CONDITIONS

Abstract. The search for various ways of influencing the metabolism of vitamin A is primarily related to the problem of its absorption from the small intestine into the blood, where the subsequent transformation of retinol and its esters is carried out, which play an essential role in the human body. The purpose of the work is to study the content and exchange of retinol and its esters in the mucous membrane of the small intestine and the membranes of microvilli of its epithelial cells in normal rats, with experimental hypo- and hypervitaminosis A, and also under the influence of ionizing radiation and Geren's carcinoma. The research was conducted on purebred white rats. In the course of the study, the content of retinol and its esters in the cells of the mucous membrane of the small intestine and their membranes, in the blood and liver of rats in normal conditions, with deficiency and excess of vitamin A was studied. The activity of enzymes involved in the transformation of retinyl esters - retinylpalmitat hydrolase, retynilpalmitate synthetase and retynilacetate hydrolase was also studied. They studied the effect of separate and combined effect of X-rays and vitamin A imbalance on the content of retinol and its esters in the cells and membranes of the intestinal mucosa, as well as on the activity of enzymes. In tumor-bearing animals, the content of vitamin A and its esters in the tumor, in the intestinal mucosa, and the activity of retinylpalmitate - metabolizing enzymes in enterocytes and their membranes were studied. The nature of separate and combined effects of massive vitamin A and radiation has also been clarified on the growth of Geren's carcinoma, the content of retinol and RP in the tumor and cells of the intestinal mucosa, on the activity of the corresponding enzymes. It has been established that both hypovitaminosis A and excess vitamin A lead to disturbances in the metabolism of retinol and its esters in the mucous membrane of the small intestine of animals. X-ray irradiation sharply suppresses the activity of the studied enzymes. The combined interaction of massive doses of vitamin A and total irradiation leads to a sharper inhibition of tumor growth and a more pronounced normalization of the content of various forms of vitamin A and the activity of enzymes of their metabolism in cells and membranes of epitheliocytes of the small intestine. гіпервітаміноз іонізуюче опромінення пухлинний ріст

Keywords: vitamin A, avitaminosis, hypervitaminosis, ionizing radiation, tumor growth



Постановка проблеми

Протягом багатьох років вітамін А знаходиться в полі зору дослідників. На сьогодні встановлена його структура, вивчені шляхи перетворення каротиноїдів у вітамін А в організмі і його біологічна роль в процесі зору. Відомо, що він необхідний для функціонування імунної системи [1], нормального репродукування та диференціювання епітеліальних тканин, для формування та росту кісток, а також для структурної організації і цілісності біологічних мембран. Проте молекулярні механізми дії вітаміну А, а також деякі сторони обміну ретинолу і його похідних, власне, питання всмоктування і перетворення вітаміну А і його ефірів в кишечнику залишаються ще до кінця невиясненими [2]. Крім того, метаболічне перетворення ретинолу і його ефірів залежать від функціонального стану шлунково-кишкового тракту, який може мінятися не тільки від забезпечення організму вітаміном А, але і від таких факторів, як іонізуюча радіація і канцерогенез, що викликають симптоми гіповітамінозу А [11].

Аналіз останніх досліджень і публікацій

Біологічною активністю вітаміну А володіють хімічно споріднені сполуки - ретиноїди, куди входять: ретинол (вітамін А-спирт), ретиналь (вітамін А-альдегід), ретиноєва кислота (вітамін А-кислота) та його ефіри, які проявляють різносторонній вплив на організм. Вказані похідні вітаміну А забезпечують строге продовження тієї чи іншої специфічної дії вітаміну А. Так, в процесах фоторецепції бере участь ретиналь у вигляді 11-цис-ізомеру [3]. Крім цієї функції вітамін А бере участь в процесах диференціації клітин і також впливає на функцію мембран і ряд метаболічних систем клітини [4].

Ретинол є фактором підтримання структурної цілісності клітинних мембран головним чином мембран лізосом через те, що останні страждають і через недостатність і через надлишок вітаміну А. Це спричиняє вихід ферментів в позаклітинне середовище [5, 6, 7]. Все це дозволило припустити, що ця частина вітаміну А, можливо, асоційована з білком мембран з допомогою шифових з'єднань як у родопсині. Тришарова хроматографія хлороформ-метанолового екстракту показала, що переважними формами вітаміну А в мембранах є ретинол і ретиноєва кислота (РК) [8,9]. РК відіграє важливу роль під час ембріонального розвитку та клітинної диференціації. Вона механічно зв'язується зі своїми певними ядерними рецепторами, таким чином запускаючи транскрипцію гена та подальше регулювання генів [18].

При розгляді мембранної функції ретинолу не слід забувати і про ретинолзв'язуючі білки (РЗБ), завдяки яким він переноситься з печінки в різні тканини і органи [10].

Пошуки різних способів впливу на обмін вітаміну А зв'язані перш за все з проблемою його всмоктування із тонкого кишечника в кров, де здійснюється подальше перетворення ретинолу і його ефірів, які відіграють суттєву роль в організмі людини і тварин [11].

Відомо, що мембрани щіткової облямівки мікроворсинок беруть участь в ряді активних транспортних процесів і відіграють важливу роль у визначенні їх швидкості та специфічності. Ці мембрани здатні поглинати вітамін А, який потім переноситься у цитоплазму.

В клініці променевої хвороби симптоми ураження шлунку та кишечника з'являються першими і залишаються найбільш вираженими протягом всієї хвороби. Епітелій кишечника - високо чутлива до радіації тканина, і ступінь його ураження у щурів та мишей залежить від дози опромінення. Цей факт пов'язаний з неоднаковою радіочутливістю клітин кишкового епітелію, і також з різним за часом генераціями клітин [12].

Особливий інтерес представляє вивчення взаємозв'язку мітотичної активності і синтезу білка в тканинах з високим ступенем оновлення своїх структур (слизова оболонка тонкого кишечнику) [13], оскільки ефект радіаційного ураження в таких тканинах найбільш виражений. Разом з тим відомо, що використання радіопротекторів значно знижує ефект радіаційного ураження [14].

Стан ферментоутворення в слизовій оболонці тонкого кишечника та активність ферментів на її поверхні виявились добрим показником процесів променевого ураження і відновних процесів у кишечнику.

Інтерес до питань профілактики променевої хвороби з допомогою вітамінів посилився, коли було виявлено, що введення подібних сполук може послабити протікання променевої хвороби в людини і тварин [15, 16, 17, 18].

В цей же час дослідження цих питань набувають особливий інтерес через те, що є свідчення про позитивний вплив додаткового введення вітаміну А при лікуванні променевої хвороби та пухлин. Також відомі матеріали, які свідчать про те, що вітаміни, в тому числі і вітамін А, попереджають виникненню, сповільнюють, інактивують ріст і навіть сприяють регресії злоякісних пухлин, індукованих хімічними канцерогенами, наприклад бензапіреном (БП). Навпаки А-авітаміноз сприяє виникненню і супроводжує розвиток новоутворень кишечника, легень, тіла матки, сечового міхура [19, 20, 21, 22].

Деяким авторами експериментально доведено, що А-гіповітаміноз може сприяти розвитку індукованих новоутворень, а насичення організму вітаміном А може знижувати, а інколи навіть виключати канцерогенну дію БП та деяких інших вуглеводнів. Більш того, достатньо переконливо показаний протипухлинний ефект їжі, збагаченої в-каротином - попередником вітаміну А [23,24,25,26].

Сучасне лікування хворих з онкологічними захворюваннями передбачає інтенсивне застосування великих доз іонізуючого опромінення (IO) і хіміопрепаратів. Ефективність ІО частково залежить від прямих цитотоксичних ефектів пошкодження ДНК на пухлину та строму і частково від вроджених та адаптивних імунних реакцій [27].

Потреба у вітамінах підвищується за дії на організм несприятливих факторів. В ряді робіт показано, що в організмі пухлиноносія, а також за дії іонізуючої радіації порушується вміст багатьох вітамінів [28].

Променева терапія раку стимулює імуногенну загибель пухлинних клітин, тим самим посилюючи протипухлинний Т-клітинний імунітет. Однак променева терапія раку одночасно викликає місцеве вироблення та залучення імуносупресивних молекул і клітин. Поєднання ІО з РК синергічно пригнічувало ріст пухлини порівняно з необробленими контрольними групами. Комбіноване лікування призвело до повної регресії пухлини у 17 із 19 мишей, тоді як тварини, які не отримували лікування або отримували лише ІО чи РК, не виживали більше 50 днів [29].

Дефіцит вітамінів у хворих з онкологічними захворюваннями посилюється дією променевого лікування. Пухлинна хвороба, дія на організм радіації та також інтенсивна хіміотерапія супроводжується функціональними та біохімічними змінами в шлунково-кишковому тракті, зокрема, тонкому кишечнику. Крім цього, дані з процесів гідролізу і синтезу ретинілефірів у самих клітинах епітелію тонкого кишечника практично відсутні.

Мета статті полягає у вивченні вмісту і обміну ретинолу і ретинілефірів в слизовій оболонці тонкого кишечника в мембранах мікроворсинок її епітеліальних клітин тварин в нормі, при експериментальному гіпо- і гіпервітамінозах А, а також під впливом іонізуючого опромінення і карциноми Герена.

Матеріали та методи

Дослідження проводили на білих безпородних щурах. Всі тварини були поділені на чотири групи, кожна з яких розділена на підгрупи. Початкова маса тварин першої і другої груп складала 45-50 г, третьої - 200-205 г.

Перша група: 1) контрольні, 2) А-гіповітамінозні і 3) А-гіпервітамінозні тварини. До другої групи увійшли: 1) контрольні тварини, 2) контрольні опромінені, 3) гіповітамінозні, опромінені і 4) А-гіпервітамінозні опромінені. Третю групу складали тварини: 1) опромінені дозою 600 рентген (р), 2) щурі, опромінені в дозі 600 р, з попереднім введенням вітаміну А (200 000 МО), 3) щурі з перевитою карциномою Герена, 4) тварини з пухлиною Герена, які отримували масивні дози вітаміну А, 5) щурі-пухлиноносії, опромінені (600 р), 6) щурі-пухлиноносії, опромінені тотально і які отримували попередньо масивні дози вітаміну А. Четверту групу складали тварини із серії контрольних, А-гіпо- і А-гіпервітамінозних твари, котрим трансплантували карциному Герена.

Тварини першої і другої груп отримували харчову суміш, збалансовану за всіма нутрієнтами, але позбавлену вітаміну А. Контрольні тварини отримували щоденно перорально по 250 МО олійного розчину вітаміну А-ацетату в 0,1 мл олійного розчину. Всіх тварин, що були під дослідом періодично зважували.

Гіповітаміноз А досягався позбавленням щурів протягом 30 днів вітаміну А. Це призводило до затримки їх росту та вираженому зниженню вмісту вітаміну А в печінці у порівнянні з контролем, що вказувало на розвиток у тварин явищ гіповітамінозу А, але не досягнутого ступеню повного виснаження резервів вітаміну А в організмі. До кінця дослідження маса їх складала 100-110 г, контрольні важили - 200 г.

Гіпервітаміноз викликали введенням щурам сумарної дози 200 000 МО вітаміну А протягом шести днів досліду. Це призводило до розвитку у них типової картини гіпервітамінозу: різка затримка росту (90-95 г проти 200 г у контролю), порушення стану шерстяного покриву, поява м'язової слабкості, адинамії, геморагії навколо очей і носа.

При проведенні досліджень з поєднаного впливу недостатності або надлишку вітаміну А і опромінення на обмін ретинолу в слизовій кишечника щурів другої групи поділили на три підгрупи і тварин після перших ознак А-гіпо- та А-гіпервітамінозу опромінювали на установці УРС-70К мінімальною летальною (200 р) і тотальною (600 р) дозами. Через 3 год проводили евтаназію тварин під легким ефірним наркозом та згідно з міжнародними принципами Європейської конвенції «Про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментів та інших науковах цілей» (Страсбург, 1998) та норм біомедичної етики, відповідно до Закону України «Про захист тварин від жорстокого поводження» (Київ, 2006).

Для вивчення впливу вітаміну А на обмін ретинолу та його ефірів в слизовій кишечника тварин-пухлиноносіїв щурам третьої групи (3, 4 ,5, 6 підгрупи) перещеплювали карциному Г ерена шляхом підшкірного введення в ділянку правого стегна 1 мл 20%-ої суспензії подрібненої тканини пухлини у фізіологічному розчині (штам пухлини наданий Інститутом експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України). Після семи днів після трансплантації пухлини тваринам 4 і 6 підгруп третьої групи внутрічеревно протягом шести діб рівномірно вводили сумарно 200 000 МО вітаміну А-ацетату, також як і тваринам із другої підгрупи. Крім цього, 1, 2, 5 і 6 підгрупам тварин із цієї ж групи тварин піддавали тотальному рентгенівському опроміненню (600 р).

Препарати плазматичних мембран кишечника отримували за допомогою ультрацентрифугування при 30 000 g. Чистоту ізольованих мембран контролювали за допомогою електронної мікроскопії.

В основу методу визначення активності ретинілпальмітатгідролази (РПГ), ретинілацетатгідролази (РАГ), ретинілпальмітатсинтетази (РПС) були покладені методи Machadevan і Nir [14, 30] в модифікації. Розподіл ретинолу, ретинілпальмітату (РП) і ретинілацетату (РА) проводився з допомогою тонкошарової хроматографії [31, 32].

Кількісне визначення форм вітаміну А проводили двома методами - колориметричним і спектрофотометрично.

Білок визначали за методом Lowry і ін. Отримані результати були опрацьовані за допомогою програми “STATISTICA” з використанням 5% вірогідності за P<0,05.



Виклад основного матеріалу

Приймаючи до уваги той факт, що при недостатності вітаміну А виникають зміни в першу чергу в епітеліальній тканині і оскільки відомо, що кишечнику належить провідна роль в метаболізмі вітаміну А [33], нами досліджено кількісний вміст ретинолу і РП в слизовій оболонці тонкого кишечника і її клітинних мембранах. З табл. 1 видно, що вміст ретинолу в слизовій кишечника А-гіповітамінозних тварин складає 20% від контролю, а в гіпервітамінозних підвищується на 77%.

Таблиця 1.

Вплив дисбалансу вітаміну А на вміст ретинолу і ретинілпальмітату в тонкому кишечнику білих щурів (n=6)

Статистичні показники	Слизова оболонка (в мкг/г тканини)	Мембрани клітин (в мкг/г мембран)
	Контроль	А-гіпо- вітам-з	А-гіпер вітам-з	Контроль	А-гіпо- вітам-з	А-гіпер вітам-з
Р е т и н о л
М	9,032	1,823	16,41	2,063	0,806	12,61
±m	1,1	0,2	1,6	0,2	0,2	2,1
Р е т и н і л п а л ь м і т а т
М	1,308	5,308	8,100	0,509	1,263	2,925
±m	0,1	0,4	1,2	0,08	0,2	0,1

(Примітка: Всі дані статистично вірогідні P<0,02-0,01)

У світлі уявлень про роль вітаміну А в регуляції функціонального стану клітинної і субклітинних мембран (в якості його структурного компоненту) [34] певного значення набувають дослідження, спрямовані на вивчення вмісту вітаміну А і його похідних в цих компонентах клітини.

В мембранах досліджуваних тканин також відбувається зменшення кількості ретинолу у А-гіповітамінозних тварин. Проте воно менш суттєве, ніж у клітинах слизової, і складає 44% у порівнянні з вихідним рівнем. У випадку гіпервітамінозу в тварин відбувається зворотне явище - кількість ретинолу збільшується у мембранах слизової порівняно з контролем. Кількість ефіру РП зростає у А-гіповітамінозних щурів проти контролю в 3,8 рази, а у гіпервітамінозних - в 6,2 рази. Таку ж закономірність ми спостерігали і в мембранах клітин слизової цих же ж тварин.

Відомо, що вітамін А із тонкого кишечника транспортується в органи- мішені і в печінку, в якій він депонується у вигляді ефіру - РП. В ході дослідження ми виявили, що в печінці А-гіповітамінозних тварин кількість ретинолу різко знижується і складає приблизно 20%, а в гіпервітамінозних підвищується в 10 разів проти контролю (табл. 2).

Таблиця 2.

Вміст різних форм вітаміну А в печінці і крові тварин при дисбалансі вітаміну А (n=6)

Статистичні показники	Ретинол	Ретинілпальмітат
	Конт роль	А-гіпо- вітам-з	А-гіпер вітам-з	Конт роль	А-гіпо- вітам-з	А-гіпер вітам-з
П	е ч і н к а (в мкг/г тканини)
М	32,82	6,78	64,25	46,25	15,36	785,42
±m	2,1	0,9	8,1	7,5	0,9	40,2
К р о в (в мкг%)
M	12,24	2,25	40,63	3,63	1,85	70,62
±m	1,6	0,08	4,2	0,2	0,02	8,5

(Примітка: Всі відмінності між кількістю ретинолу і ефіру в контролі і досліді статистично вірогідні P<0,001)

З таблиці також видно, що в крові вітамін А-дефіцитних тварин відбувається зменшення кількості ретинолу на 82% і РП майже на 50%. При введенні тваринам масивних доз вітаміну А різко збільшується ефірна форма ретинолу майже в 20 разів, а спиртової - в 3,3 рази. В цих умовах в крові спостерігається переважання ефірної форми вітаміну, тоді, як в нормальних тварин вітамін знаходиться тут переважно в спиртовій формі. Можливо, що ці зміни у вмісті ретинолу і його ефірів в тканинах і органах тварин відіграють певну роль в розвитку метаболічних порушень при А-гіпо- та А-гіпервіта- мінозі і в свою чергу є результатом змін активності ферментних систем обміну вітаміну А. Оскільки попереднім етапом всмоктування вітаміну А є гідролітичне розщеплення ефіру вітаміну А- РП, яке здійснюється за участі ферментів слизової оболонки тонкого кишечника, то можна припустити, що однією із головних причин порушень цього процесу, що веде до перерозподілу ретинолу і РП в епітеліоцитах тонкого кишечника і їх мембранах, може виникнути порушення гідролітичного розщеплення і синтезу РП в тонкому кишечнику. Для перевірки цього припущення ми вивчили РПГ і РПС активність в слизовій оболонці тонкого кишечника щурів і її клітинних мембранах в умовах різного забезпечення тварин вітаміном А. Через те, шо в дослідах на тваринах використовувався фармакологічний препарат вітаміну А - ретинілацетат (РА), тому одночасно вивчали активність РАГ.

Із всіх вивчених тканин і органів - кров, печінка, тонкий кишечник - виражену активність РПГ вдалось виявити лише в слизовій оболонці тонкого кишечника, причому у А-гіповітамінозних тварин вона була нижчою в 3,8 рази, ніж у контрольних. При введенні тваринам масивних доз вітаміну А активність РПГ різко зросла (див. рис. 1).

Рис. 1. Розподіл ретинілпальмітатгідролазної активності (РПГ) в клітинах слизової тонкого кишечника і їх мембранах за А-гіпо та А- гіпервітамінозу тварин. 1 - клітини; мембрани: 2 - контрольні тварини, 3 - гіповітамінозні, 4 - гіпервітамінозні.

Зниження активності РПГ відбувається і в мембранах клітин слизової в умовах дефіциту вітаміну А складає майже 70% від контролю. Надлишок вітаміну А в організмі тварин викликає підвищення гідролітичної активності в 1,6 рази порівняно з контролем.

В печінці та крові окремих щурів незалежно від ступеня забезпечення їх вітаміном вдалось виявити незначну активність РПГ. Таким чином, виявлена ця залежність між кількістю ретинолу в слизовій оболонці і її клітинних мембранах і активністю РПГ полягає в тому, що зниження активності цього ферменту веде до зменшення кількості ретинолу в слизовій і її мембранах.

Навантаження тварин призводить до підвищення активності РПГ, що в свою чергу викликає інтенсивний гідроліз РП. Звідси, безумовно, випливає що існує пряма залежність між активністю ферменту гідролізу ефіру ретинолу - РПГ і кількістю спиртової форми вітаміну А в слизовій тонкого кишечника.

Наші дослідження показали, що 22% ретинолу епітеліоцитів локалізовано в мембранах мікроворсинок клітинного епітелію тонкого кишечника контрольних щурів. Мембрани А-гіповітамінозних тварин містять 44%, гіпервітамінозних - 70% ретинолу від усієї кількості в цільному гомогенаті, що значно більше, ніж у контрольних тварин.

Ці дані про відносно високий рівень ретинолу в мембранах А-гіповіта- мінозних щурів свідчить, мабуть, проте, що при А-гіповітамінозі ретинол зберігається на близькому до норми рівні в тих компонентах клітини, для функції яких він абсолютно необхідний. Такими компонентами є мембрани. Навпаки, високий абсолютний вміст ретинолу в мембранах А-гіпервітамі-нозних тварин є згубним для нормального функціонування мембрани. Така залежність проявлялась і в розподілі РПГ активності в мембранах клітин слизової.

Визначення активності РАГ в слизовій кишечника і її мембранах показали, що вона в слизовій тонкого кишечника А-авітамінозних тварин в 3,5 рази менша від активності ферменту у контролю (рис. 2).

Рис. 2. Розподіл ретинілацетатгідролазної активності (РАГ) в клітинах слизової тонкого кишечника і їх мембранах за А-гіпо та А-гіпервітамінозу тварин. 1 - клітини; мембрани: 2 - контрольні тварини, 3 - гіповітамінозні, 4 - гіпервітамінозні.

В мембранах не спостерігається статистично вірогідних змін активності РАГ. Це говорить про те, що РАГ, мабуть, належить до групи неспецифічних естераз.

При дослідженні активності РПС виявлено, що вона змінюється в залежності від умов досліду (рис. 3).



Рис. 3. Розподіл ретинілпальмітатсинтетазної активності (РПС) в клітинах слизової тонкого кишечника і їх мембранах за А-гіпо та А-гіпервітамінозу тварин. 1 - клітини; мембрани: 2 - контрольні тварини, 3 - гіповітамінозні, 4 - гіпервітамінозні.

В умовах А-гіповітамінозу відбувається різке підвищення активності цього ферменту, що викликає, як слід було чекати, збільшення ефірної форми вітаміну А в слизовій оболонці кишечника і її плазматичних мембран. Порівняно з контролем у вітамін А-недостатніх тварин підвищується активність РПС в слизовій в 3,9 разів, а в мембранах - в 1,5 рази. Таким чином, недостатність вітаміну А різко зсуває активність РПС в сторону її збільшення як у слизовій, так і у мембранах.

Таким чином, можна припустити, що перерозподіл ретинолу і РП в клітинних мембранах і слизовій оболонці тонкого кишечника при дисбалансі вітаміну А викликані зміною активності відповідних ферментів, що беруть участь в гідролізі і синтезі РП. Що стосується печінки, то мобілізація резервів вітаміну А в ній, що пов'язана з гідролізом РП і звільненням ретинолу, є однією з вузлових ланок обміну вітаміну А в організмі, що потребує пояснення. Тому відсутність переконливих фактів про наявність в печінці РПГ дає основу припускати, що гідроліз РП здійснюється поза печінкою, так званим «екстрагепатичним шляхом». Не виключено, що інтенсивність гідролітичного розщеплення РП визначається в кожний даний момент метаболічними потребами організму і ретинол, який звільняється при цьому, не завжди може бути виявлений через швидку утилізацію його в організмі.

Можливо, поява при гіпервітамінозі А в крові великих кількостей РП, неактивної форми вітаміну А, є адаптацією організму до надлишку вітаміну А і послаблення його токсичних властивостей. В нормальних умовах вміст вітаміну А в крові підтримується на доволі постійному рівні без значних коливань. Зниження концентрації ретинолу в крові при цьому може спостерігатись лише в результаті А-гіповітамінозу. Одним з головних механізмів впливу вітамін А-недостатності на обмін вітаміну А, очевидно, є порушенням метаболізму білків, що беруть участь в транспорті ретинолу.

Дослідження перетворення ретинолу і його ефірів при опроміненні і пухлинному рості має і самостійний інтерес, оскільки в теперішній час є дані про протипроменевий і протипухлинний ефект введеного вітаміну А. В опроміненому організмі розвиваються ознаки недостатності вітаміну А, які викликають зміни в процесах обміну і біосинтезу білків, а також у ферментних системах. З підвищенням дози опромінення посилюється явище А- гіповітамінозу, що проявляється на зміні вмісту ретинолу і його ефіру в слизовій тонкого кишечника і його плазматичних мембранах. Опромінення тварин, що містяться на вітамін А-недостатній дієті, викликає зниження кількості ретинолу в слизовій в 6,6 рази (при дозі 200 р) і майже у 8 разів (при дозі 600 р). Така ж картина спостерігається і в мембранах ентероцитів. Сумісна дія недостатності вітаміну А та іонізуючої радіації викликає різке підвищення РП в клітинах слизової оболонки і їх мембранах.

Наші дослідження показали, що введення тваринам перед опроміненням масивної дози вітаміну А (200 000 МО) веде до нормалізації вмісту ретинолу і РП, кількість яких як в епітеліальних клітинах слизової так і в їх мембранах досягає при цих умовах контрольних величин.

Можна також констатувати, що недостатність вітаміну А в організмі посилюється дією іонізуючої радіації, що свідчить перерозподіл форм вітаміну А в слизовій і мембранах. Масивні дози вітаміну А в деякій мірі пом'якшують дію іонізуючої радіації на організм. Тим не менш, нами встановлено, що клітинні мембрани слизової оболонки тонкого кишечника порівняно з цільним гомогенатом слизової містить в основному спиртову форму вітаміну А - ретинол. Можливо, що йому в основному і належить провідна роль в регуляції стабільності клітинних мембран в умовах променевого ураження клітини.

Вважаючи на той факт, що в гідролізі ефірів вітаміну А беруть участь ферменти РПГ і РАГ, а в синтезі РПС, нами досліджувалась активність цих ферментів в умовах дії іонізуючої радіації на тваринах, які утримувались на вітамін А-дефіцитній дієті і отримували масивні дози вітаміну А. Було встановлено, що активність РПГ під дією іонізуючої радіації в А-гіповітамі- нозних тварин майже в 7,5 рази зменшується порівняно з контролем неопроміненим. В даному випадку доза опромінення складала 200 р. При підвищенні дози опромінення посилюється дія недостатності вітаміну А, що проявляється на активності гідролази. Відбувається зменшення активності ферменту в 10 разів проти вихідного рівня. В мембранах спостерігали аналогічну картину.

Враховуючи специфічність дії РАГ, було досліджено активність ферменту за різних доз опромінення. В результаті було виявлено зменшення активності цього ферменту при сумісній дії радіації і вітамін А-недостатності. Максимальне зменшення активності в слизовій оболонці тонкого кишечника А-гіповітамінозних щурів спостерігали у випадку опромінення тварин дозою 600 р. При введенні масивних доз тваринам, опромінення викликає незначні зміни в активності РАГ в слизовій тонкого кишечника.

Ці дані ще раз говорять про специфічну роль РАГ в гідролізі ретинілацетату (РА). Вочевидь, активність РАГ не залежить від забезпеченості організму вітаміном А. Як видно з вищенаведених даних, посилення А- гіповітамінозу з допомогою опромінення веде до збільшення в слизовій оболонці тонкого кишечника і її плазматичних мембран менш активної форми вітаміну А - РП. Це явище, напевно, пов'язане з підвищенням активності РПС.

У випадку введення масивних доз вітаміну А відбувається зменшення синтезу РЕ, яке проявляється у зниженні активності РПС в слизовій і її мембранах. Оскільки іонізуюче опромінення веде до втрати організмом вітамінів, в тому числі і вітаміну А, то, можливо, при введенні масивних доз його, відбувається деяка компенсація у вмісті цього вітаміну в організмі, що сприятливо впливає на функції тонкого кишечника опромінених тварин і інших систем організму.

За нашими дослідженнями масивні дози вітаміну А викликають гальмування розвитку пухлин, що проявляється в зменшенні їх об'єму з

29,5±2,0 до 5,7±1,2 см і ваги з 13,7±1,1 до 4,8±0,0 г. Опромінення тварин з карциномою Герена викликає також зменшення ваги і об'єму пухлин. При поєднанні опромінення і введенні масивних доз вітаміну А відбувається різке зменшення ваги (майже в 6 разів) і об'єму пухлини - в 11 разів.

В результаті досліджень виявлено, що злоякісний ріст впливає на розподіл форм вітаміну А в тонкому кишечнику. За нашими спостереженнями, вітамін А сприяє нормалізації обміну ретинолу і його ефіру в тонкому кишечнику тварин-пухлиноносіїїв, опромінених дозою 600 р. Відбувається значна зміна в розподілі РЕ і ретинолу в самих пухлинах тварин (табл. 3).

приводу протипухлинної дії відомо те, що введений вітамін в організм пухлиноносія вітамін А переважно локалізується в цій тканині, що швидко проліферується і тут проявляє свій мембранолітичний ефект [34].

При пригніченні росту пухлини, ліквідації потужного джерела проліферації масивними дозами вітаміну А та опроміненням рентгенівськими променями відбувається нормалізація обмінних процесів в органах і тканинах пухлиноносія, в тому числі і слизовій оболонці тонкого кишечника, що супроводжується посиленням процесу гідролізу та зниженням синтезу РЕ, що схоже для нормальних тварин [35, 36].



Висновки

Таким чином, в приведених дослідженнях нам вдалось показати, що недостатність вітаміну А, іонізуюче опромінення і злоякісний ріст проявляють однаковий ефект на процеси гідролізу та синтезу РЕ.

Однією із причин перерозподілу різних форм вітаміну А при крайніх формах порушення забезпеченості організму цим вітаміном - зміна ферментативної активності в процесі метаболізму цих форм. Крім цього, накопичення РП в слизовій кишечника при недостатності вітаміну А в організмі представляє собою цілком ймовірно не поодинокий випадок в його метаболізмі, а відображає загальну закономірність, характерну для обміну вітамінів при їх недостатності.

Можливою причиною накопичення неактивної форми вітаміну А може бути зменшення кількості білків-переносників, а саме РЗБ. Не слід виключати і іншу можливість, пов'язану з явищем рециркуляції вітамінів, яке зводиться до виходу їх у просвіт кишечника і створення у вмісті кишечника оптимальних співвідношень для всмоктування і транспорту компонентів їжі.

Таблиця 3.

Вплив вітаміну А (200 000 МО) та іонізуючого опромінення (600 р) на вміст різних форм вітаміну А в пухлинах щурів (в мкг/г тканини; M±m; . n=6)

Умови досліду	Ретинол	Ретиніл- пальмітат
Контроль (пухлиноносії)	2,677±0,5	2,358±0,8
Пухлиноносії+вітамін А	8,160±1,8	1,270±0,9
Пухлиноносії+опромінення	1,241±0,2	3,110±0,9
Пухлиноносії+вітамін А+опромінен.	5,150±1,0	4,910±0,8

Примітка: Дані статистично вірогідні (Р<0,01-0,001)

Не виключення також, що накопичення вітаміну А в слизовій, при його нестачі в організмі, можливо, пов'язане з ростом епітеліоцитів, оскільки він необхідний для регенерації і диференціації цих клітин, що швидко ростуть. Накопичення вітаміну А при його дефіциті, напевно, носить адаптивний характер.

При різному забезпеченні організму вітаміном А, що викликано дієтичними факторами, опроміненням і пухлинним ростом, відбуваються суттєві порушення в співвідношенні спиртової і ефірної форм вітаміну А в слизовій тонкого кишечника, що супроводжується різкою зміною в активності ферментів, які здійснюють їх перетворення.



Література:

1. Chua W.-J., Hansen T.H. Immunology: Vitamins prime immunity. Nature. 2012. Vol.491(7426). P.680-690. - Режим доступу doi:10.1038/49168004

2. Chen W., Chen G. The Roles of Vitamin A in the Regulation of Carbohydrate, Lipid and Protein Metabolism. J. Clin. Med. 2014. No3(2). P.453-479. - Режим доступу https://doi.org./ 10.3390/jcm.3020453

3. Widjaja-Adhi A.K., Golczak M. The molecular aspects of absorption and metabolism of carotenoids and retinoids in vertebrates. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Biol. Lipid. 2020. 1865(11). P. 158571. - Режим доступу doi:10.1016/j.bbalip.2019.158571

4. Union E. Opinion on Vitamin A (Retinol, Retinyl Acetate, Retinyl Palmitate). Scientific Committee on Consumer Safety. Luxembourg. 2016. P.1-85. - Режим доступу http://ec.europa.eu/ health/scientific

5. Chen G., Weiskirchen S., Weiskirchen R. Witamin A: too good to be bad. Sec. Gastrointestinal and Hepatic. Pharmacology. 2023. Vol.14. P.12-16. - Режим доступу https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1186336

6. Linting J., Moon J., Ratkumar S. Carotenoid metabolism at the intestinal barrier. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2020.1865(11): 158580. - Режим доступу doi: 10:1016/j.bbalip.2019.158580

7.Остапченко Л.І., Компанець І.В., Синельник Т.Б. Біологічні мембрани і внутрішньоклітинна сигналізація. Методи дослідження. Навч. посіб. К.: ВПЦ «Київський університет», 2017. С.112-115. - Режим доступу https://biology.univ.kiev.ua/Ostapchenko_ Kompanets_Biol.membrany

8. Mayo-Wilson E. Vitamin A supplements for preventing mortality, illness, and blindness in children aged under 5: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011. P.343.

9. Dwyer J., Saldanha L., Haggans C., Poticschman N., Ganche J., Thomas P. Conversions of P-carotene as vitamin A in IU to vitamin A in RAE. J. Nutr. 2020. Vol.150(5). P.1337. - Режим доступу https://doi.orgV10.1093/jn/nxz334

10.Steinhoff J.S., Lass A., Schupp M. Biological Function of RBP4 and Its Relevance for Human Diseases Front. Physiol. 2021. Vol.11(12). P.659977. - Режим доступу https://doi.org/ 10.3389/fphys.2021.659977

ІІ.Совтисік Д.Д. Біохімічні основи канцерогенезу в умовах різної забезпеченості вітамінами: на основі літературних джерел. Наукові праці КПНУ ім. Івана Огієнка. 2023. Вип. 22. С.635-638. - Режим доступу URL: https://elar.kpnu.edu.ua/xmlui/handle/123456789/732

12. Гудков І.М. Радіобіологія: Навч. посіб. Для вищих навчальних закладів. К.: НУБіП України, 2016. 485 с.

13. Doldo E., Costanza G., Agostinelli S., Tarquini C., Ferlosio A., Arcuri G., Passeri D., Scioli M.G., Orlandi A. Vitamin A, Cancer Treatment and Prevention: The New Role of Cellular Retinol-Binding Proteins. BioMed Research International. 2015. Vol.14. P.644627. - Режим доступу https://dx.doi.org/10.1155/2015/624627

14. Lewicka M., Henrykowska G., Zawadzka M., Rutkowski M., Pacholski K., Buczynski A. Impact of electromagnetic radiation emitted by monitors on changes in the cellular membrane structure and protective antioxidant effect of vitamin A - in vitro study. IJOMEH. 2017. Vol.30(5). P. 695-703. - Режим доступу https://doi.org/10.13075/ijomah.1896.00851 [in Poland].

15. Alimohammadi M., Ghaffari-Nazari H., Alimohammadi R., Bakhshandeh M., Jalali S.A., Rezaei N. Radiotherapy Combination: Insight From Tumor Immune Microenvironment (TIME). Avicenna J. Med. Biotechnol. 2023. Vol.15(4). P. 209-215. - Режим доступу doi:10.18502/ajmb. v15i4.13490

16. Совтисік Д.Д. Вплив дефіциту вітамінів та зловживання алкоголем на когнітивні розлади організму. Вісник КПНУ ім. Івана Огієнка. Фізичне виховання, спорт і здоров'я людини. Кам'янець-Подільський: КПНУ ім. Івана Огієнка, 2017, Вип.10. С.477-485. - Режим доступу https://visnyk-sport.kpnu.edu.ua/article/view/111801

17. Marie A., Darricou M., Touyarot K., Parr-Brownlie L., Bosch-Bouju C. Role and Mechanism of Vitamin A Metabolism in the Pathophysiology of Parkinson's Disease. J. of Parkinson's Disease. 2021. Vol.11(3). P. 949-970. - Режим доступу DOI:10.3233/JPD-212671 [in France].

18. Lavudi K., Naguri S.M., Olverson Z., Dhanabalan A.K., Patnaik S., Kokkanti R.R. Targeting the retinoic acid signaling pathway as a modern precision therapy against cancer. Front Cell Dev. Biol. 2023. Vol.11. P.1254612. - Режим дступу DOI:10.3389/fcell.2023.1254612

19. Darwish W.S., Ikenaka Y., Nakayama S., Mizukawa H., Thompson L.A., Ishizuka M. P-carotene and retinol reduce benzo[a]pyrene - induced mutagenicity and oxidative stress via transcriptional modulation of xenobiotic metabolizing enzymes in human HepG2 cell line. Environ. Sci. Pollut. Res. 2018. Vol.25. P.6320-6328. - Режим доступу https://doi.org/10.1007/ s11356-017-0977-z

20. Khattab M.G., Sayed Z.S., Altaf R.A., Yasen N.S., Aiashy A.A., Altef S., Ezzat D., Nafady M.H. The prophylactic roles of dietary antioxidants for medical radiology workers: A mini-review. NRFHH. 2022. 2(4). 391-407. - Режим доступу DOI: https://doi.org/10.53365/ nrfhh/146248 [in Egypt].

21. Deng L., Liang H., Xu M., Yang X., Burnette B., Arina A.,Li X.-D., Mauceri H., Beckett M., Darga T., et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunogenic tumors. Immunity. 2014. Vol.41. P.843-852.

22. Hendry J.H. Diurnal variation in radiosensitivity of mouse in testina. Brit. J. Radiol. 2005. Vol.48. No268. P.321-314.

23. Klor H.U., Weizel A., Augustin M., Diepgen T.H., Elsner P., Homey B., Kapp A., Ruzicka T., Luger T. The impact of oral vitamin A derivatives on lipid metabolism - what recomendations can be derived for dealing with this issue in the daily dermatological practice? J. Ger. Soc. Dermatology. 2011. Vol.9. P.600-606. - Режим доступу https://doi.org./10.1111/j. 1610-0387.2011.07637.x

24. Tratnek L., Jeruc J., Romih R., Zupancic D. Vitamin A and Retinoids in Bladder Cancer Chemoprevention and Treatment: A Narrative Review of Current Evidence, Challenges and Future Prospects. Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol.22. P.3510. - Режим доступу https://doi.org./10.3390/ ijms22073510

25. Chen S., Hu Q., Tao X., Xia J., Wu T., Cheng B., Nang J. Retinoids in cancer chemoprevention and therapy: Meta-analysis of randomized controlled trials. Front. Genet. 2022. Vol.13. P.1065320. - Режим доступу https://doi.org./10.3389/fgene.2022.1065320 [in China].

26. Meyskens F.L. Vitamins and Cancer: Human Cancer Prevention by Vitamins and Micronutrients. Humana press. 2012. No6. 485 p.

27. Herrera F.G., Bourhis J., Coukos G. Radiotherapy combination opportunities leveraging ummunity for the next oncology practice. CA Cancer J. Clin. 2017. Vol.67. P.65-85.

28.Orfanos C.E., Braun-Falco O., Farber E.M., Grupper Ch., Polano M.K., Schuppli R. Retinoids: Advances in Basic Research and Therapy. Springer Verlag Berlin Heidelberg New York. 2012. 530 p.

29. Rao E., Hou Y., Huang X., Wang L., Wang J., Zheng W., Yang H., Yu X., Yang K. et al. All-trans retinoic acid overcomes solid tumor radioresistance by inducing inflammatory macrophages. Sci. Immunol. 2021. Vol.6. No60. P.1-13. - Режим доступу DOI: 10.1126 /sciimmunol aba8426

30. Machadevan S., Murthy S.K., Krishnamurthi S., Ganguly J. Studies on vitamin A ester by rat intestinal mucosa. Biochem. J. 2001. No88. P.531-533.

31. Poole C.F.., Schuette S.A. Contemporary practice of chromatography. New York- Amsterdam-Oxford-Tokyo. 1999. 708 p.

32. Jin Y., The S.S., Lau L.N., Xiao J., Mah S.H. Retinoids as anti-cancer agents and their mechanisms of action. Am. J. Cancer Res. 2022. Vol.12(3). P.938-960. - Режим доступу https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC8984900/

33. Демченко О.П. Сучасні уявлення про структуру і динаміку біологічних мембран. Biopolymers and Cell. 2012. Vol.28. No1. P.24-38.

34.Su M., Alonso S., Jones J. W., Yu J., Kane M.A., Jones R.J., Ghiaur G. All-trans retinoic acid activity in acute myeloid leukemia: Role of cytochrome P450 enzyme expression by the microenvironment. PLoS One. 2015. No10. P.1-14. - Режим доступу https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0127790

35. Li Y., Wongsiriroj N., Blaner W.S. The multifaceted nature of retinoid transport and metabolism. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2014. Vol.3. P.126-139. - Режим доступу https://doi.org/ 10.3978/.j.issn2034-3881.2014.05.04

36. Cui J., Gong M., Fang S., Hu C., Wang Y., Zhang J., Tang N., He Y. All-trans retinoic acid reverses malignant biological behavior of hepatocarcinoma cells by regulating miR-200 family members. Genes Dis. 2020. No8. P.509-520. - Режим доступу DOI:10.1016/j.gendis. 2019.12.012

References:

1. Chua W.-J., & Hansen T.N. (2012). Immunology: Vitamins prime immunity. Nature. 491(7426). 680-690. doi: 10.1038/49168004 [in USA].

2. Chen W., & Chen G. (2014). The Roles of Vitamin A in the Regulation of Carbohydrate, Lipid and Protein Metabolism. J. Clin. Med. 3. 453-479. https://doi.org./10.3390/jcm.3020453 [in USA].

3. Widjaja-A.K. & Golczak M. (2019). The molecular aspects of aborption and metabolism of carotenoids and retinoids in vertebrates. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Biol. Lipid. 1865(11): 158571. doi: 10.1016/j.bbalip.2019.158571.

4. Union E. (2016). Opinion on Vitamin A (Retinol, Retinil Acetate, Retinil Palmitate). Scientific Committee on Consumer Safety. Luxemourg. 1-85. http://ec.europa.eu/health/scientific

5. Chen G., Weiskirchen S. & Weiskirchen R. (2023) Vitamin A: too good tob e bad. Sec. Gastrointestinal and Hepatic. Pharmacology. 14. 114. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1186336

6. Linting J., Moon J. & Partkumar S. (2020). Carotenoid metabolism at the intestinal barrier. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 1865(11):158580. doi:10.1016/j.bblip.2019.158580

7.Ostapchenko L.I., Kompanets I.V. & Synelnyk T.B. (2017). Biolohichni membrany i vnutrishnoklitynna syhnalizatsiya. Metody doslidzhennya. [Biological membranes and intracellular signaling. Reserch methods]. K.:VPTS “Kyyivskyy universytet” - K.:“Kyiv University” VOC. 112-115. https://biology.univ.kiev.ua/Ostapchenko_Kompanets_Biol.membrany [in Ukrainian].

8. Mayo-Wilson E. (2011). Vitamin A supplements for preventing mortality, illness, and blindness in children aged under 5: systematic review and meta-analysis. BMJ. 343 p..

9. Dwyer J., Saldanha L., Haggans C., Poticschman N., Ganche J. & Thomas P. (2020). Conversions of P-carotene as vitamin A in RAE. J. Nutr. 150(5). 1337. https://doi.org./10.1093/ jn/nxz334 [in USA].

10.Steinhoff J.S., Lass A. & Schupp M. (2021). Biological Function of RBP4 and its Relevance for Human Diseases Front. Physiol. 11.12:659977. https://doi.org/10.3389/fphys.2021. 659977 [in USA].

11.Sovtysik D. (2023). Biokhimichni osnovy kantserohenezu v umovakh riznoyi zabezpechenosti vitaminamy: na osnovi literaturnykh dzherel [Biochemical bases of carcinogenesis in conditions of different vitamins supply: based on literary sources]. NaukovipratsiKPNUim. Ivana Ohienka: zbirnyk za pidsumkamy zvitnoyi naukvoyi konferentsiyi vykladachiv, doktorantiv, aspirantiv - Scientific works of the Ivan Ohienko KPNU: collection based on the results of the reported scientific conference of teachers, doctoral students, postgraduate students. 22. 635-638. URL:https://elar.kpnu.edu.ua/xmlui/handle/123456789/7325 [in Ukrainian].

12. Hudkov I.M. (2016). Radiobiologia: navchalnyy posibnyk dla vyshchykh navchalnykh zakladiv [Radiobiology: a study guide for higher educational institutions]. K.: NUBiP Ukrayiny. 485 [in Ukrainian].

13. Doldo E., Costanza G., Agostinelli S., Tarquini C., Ferlosio A., Arcuri G., Passeri D., Scioli M.G, & Orlandi A. (2015). Vitamin A, Cancer Treatment and Prevention: The New Role of Cellular Retinol-Binding Proteins. BioMedResearch International. 4.644627. https://dx.doi.org/ 10.1155/2015/624627 [in Italy].

14. Lewicka M., Henrykowska G., Zawadzka M., Rutkowski M., Pacholski K., & Buczynski A. (2017). Impact of electromagnetic radiation emited by monitors on changes in the cellular membrane structure and protective antioxidant effect of vitamin A - in vitro study. IJOMEH. 30(5): 695-703. https://doi.org/10.13075/ijomah.1896.00851 [in Poland].

15. Alimohammadi M., Ghaffari-Nazari H., Alimohammadi R., Bakhshandeh M., Jalali S.A. & Rezaei N. (2023). Radiotherapy Combination: Insight From Tumor Immune Microenvironment (TIME). Avicenna J. Med. Biotechnol. 15(4). 209-215. doi:10.18502/ajmb.v15i4.13490

16.Sovtysik D.D. (2017). Vplyv defitsytu vitaminiv ta zlovzhyvannya alkogolem na kognityvni rozlady organizmu. [The influence of vitamin deficiency and alcohol abuse on cognitive disorders of the body]. Visnyk KPNU im. Ivana Ohiyenka. Fizychne vykhovannya, sport і zdorovya lyudyny - Bulletin of Ivan Ohienko KPNU. Physical education, sports and human health. 10. 477-485. https://visnyk-sport.kpnu.edu.ua/article/view/11181 [in Ukrainian].

17. Marie A., Darricou M., Touyarot K., Parr-Briownlie L. & Bosh-Bouju C. (2021). Role and Mechanism of Vitamin A Metabolism in the Pathophysiology of Parkinson's Disease. J. of Parkinson's Disease. 11(3). 949-970. https://doi.org/10.3233/JPD-212671 [in France].

18. Lavudi K. Naguri S.M., Olverson Z., Dhanabalan A.K., Patnaik S. & Kokkanti R.R. (2023). Targeting the retinoic acid signaling pathway as a modern precision therapy against cancer. Front Cell Dev. Biol. 11:1254612. DOI:10.3389/fcell.2023.1254612

19. Darwish W.S., Ikenaka Y., Nakayama S., Mizukawa H., Thompson L.A. & Ishizuka M. (2018). P-carotene and retinol reduce benzo[a]pyrene - induced mutagenicity and oxidative stress via transcriptional modulation of xenobiotic metabolizing enzymes in human HepG2 cell line. Environ. Sci. Pollut. Res. 25. 6320-6328. https://doi.org/10.10007/s11356-017-0977-z.

20. Khattab M.G., Sayed Z.S., Altaf R.A., Yasen N.S., Aiashy A.A., Altef S., Ezzat D. & Nafady M.H. (2022). The prophylactic roles of dietary antioxidants for medical radiology workers: A mini-review. HRFHH. 2(4). 391-407. https://doi.org/10.53365/nrfhh/146248 [in Egypt].

21. Deng L., Liang H., Xu M., Yang X., Burnette B., Arina A., Li X.-D., Mauceri H., Beckett M. & Darga T. (2014). STING-dependent cytosolic DANN sensing promotes radiation- induced type I interferon-dependent antitumor immunogenic tumors. Immunity. 141. 843-852.

22. Hendry J.H. (2005). Diurnal variation in radiosensitivity of mouse in testina. Brit. J. Radiol. 48. 268. 321-314.

23. Klor H.U., Weizel A., Augustin M., Diepgen T.H., Elsner P., Homey P., Kapp A., Ruzicka T. & Luger T. (2011). The impact of oral vitamin A derivatives on lipid metabolism - what recomendations can be derived for dealing with this issue in the daily dermatological practice? J. Ger. Soc. Dermatology. 9. 600-606. https://doi.org./10.1111/j.1610-0387.2011.07637.x

24. Tratnek l., Jeruc J., Romih R. & Zupanic D. (2021). Vitamin A and Retinoids in Bladder Cancer Chemoprevention and Treatment: A Narrative Review of Current Evidence, Challenges and Future Prospects. Int. J. Mol. Sci. 22.3510. https://doi.org./10.3390/ijms22073510

25. Chen S., Hu Q., Tao X., Xia J., Wu T., Cheng B. & Nang J. (2022). Retinoids in Cancer Chemoprevention and therapy: Meta-analysis of randomized controlled trials. Front. Genet. 13:1065320. https://doi.orgV10.3389/fgene.2022.1065320 [in China].

...